組蛋白去乙?；冈谠惺笤衅诿庖呒せ钏伦哟啻浩诟杏X門控損傷中的作用

王冠玉，劉森淇，楊勇鋒，李文強，呂路線，蘇 璽

(1.新鄉醫學院第二附屬醫院重點實驗室,河南 新鄉 453002;2.河南省生物精神病學重點實驗室,河南 新鄉 453002)

精神分裂癥(schizophrenia,SZ)是一種常見且復雜的重性神經發育障礙類疾病,其臨床癥狀多樣,主要表現為陽性癥狀(幻覺、妄想、思維形式障礙、行為紊亂等)、陰性癥狀(言語減少、情感淡漠等)以及認知障礙。雖然一代和二代抗精神病藥物可以有效緩解陽性癥狀,但對于陰性癥狀和認知障礙作用微弱[1]。目前SZ發病機制不明。研究報道,感覺門控異?？赡苁且餝Z產生精神病理癥狀的重要機制之一[2-3]。感覺門控指大腦對感覺刺激的調節和適應能力,屬于大腦的一項正常功能,其缺損可以導致無關感覺刺激超載,引起SZ、癲癇和阿爾茨海默病等神經系統疾病[4]。在大鼠模型中可以通過前脈沖抑制(prepulse inhibition,PPI)實驗檢測感覺門控功能。PPI是動物對威脅性刺激的一種保護機制,該功能減弱說明動物的感覺門控受損[5]。

組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)在進化上高度保守,可催化組蛋白N端乙?；馁嚢彼崦撊ヒ阴；?使組蛋白與DNA結合更加緊密、染色質更加致密卷曲、啟動子區DNA序列不易與轉錄復合物結合,從而導致基因轉錄受到抑制。到目前為止,人類基因中已確定18種HDAC,根據序列和結構的同源性共分為4型[6]。神經元損傷是SZ陰性癥狀和認知障礙的主要病理基礎。研究顯示,HDAC蛋白的表達及功能異常與神經元損傷、神經退行性疾病的發生具有相關性,且廣譜HDAC抑制劑具有改善認知以及緩解神經退行性疾病病理狀態的作用[7-8],但由于HDAC家族酶系眾多且功能各異,廣譜類抑制劑不可避免地會導致大量不良反應,而HDAC特異性抑制劑可能會達到更好的治療效果。

母孕期免疫激活(maternal immune activation,MIA)子代SZ大鼠模型是在流行病學研究的基礎上發展起來的神經發育缺陷動物模型。研究表明,母孕期病毒等感染或免疫激活與子代發生SZ等神經發育障礙的風險增加有關[9]。在MIA模型中,母鼠在孕期接受病毒模擬物聚肌胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid,Poly I:C)、細胞因子或其他免疫刺激劑等免疫激活處理后可以激活母體免疫系統反應,進而影響胎兒的神經發育[10]。母孕期注射Poly I:C的子代在腦形態學、電生理學、神經化學以及行為學等方面能很好地模擬SZ的許多病理特征[11],適用于疾病的病理機制研究。青春期是神經發育的關鍵時期,有研究顯示, SZ患者的臨床癥狀多起病于青春期[12]。本研究擬分析MIA子代青春期大鼠HDAC基因表達水平,以期為SZ的病理機制研究提供新的線索,為評估HDAC是否可以作為潛在的改善SZ癥狀的藥物靶點提供實驗依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

20只無特定病原級8周齡Sprague-Dawley(SD)大鼠購自北京維通利華實驗動物技術有限公司[許可證號:SCXK(京)2016-0006],雌、雄各半,體質量約250 g。大鼠飼養條件:光/暗周期為12 h12 h,相對濕度為(57±2)%,溫度為(22±2)℃,保證隨機飲水和充足的食物供應。

1.2 主要試劑與儀器

Poly I:C購自美國Sigma-Aldrich公司,白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)酶聯免疫反應檢測試劑盒購自北京四正柏生物科技有限公司,TRIzol試劑購自美國Invitrogen公司,實時熒光定量聚合酶鏈式反應(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,qPCR)試劑盒購自美國賽默飛公司;qPCR儀購自美國Applied Biosystems公司,SM-1000-Ⅱ型PPI檢測設備購自美國Lafayette公司。

1.3 MIA大鼠模型制備

本研究通過河南省生物精神病學重點實驗室倫理委員會批準。參考MUELLER等[13]的研究方法,在大鼠適應性飼養2周后開始育種,將雌鼠出現陰道栓作為妊娠期第1天的標志,將受孕成功的10只雌鼠隨機分為模型組(n=5)和對照組(n=5)。在妊娠期第9天(G9),模型組孕鼠經尾靜脈注射10 mg·kg-1Poly I:C,對照組孕鼠給予等體積無菌生理鹽水。3 h后,尾靜脈取血,采用酶聯免疫吸附法檢測2組孕鼠血漿中IL-1β、IL-6和TNF-α水平,評估孕鼠免疫激活狀態。

1.4 2組子代大鼠PPI檢測

將2組孕鼠飼養至自然生產。子鼠在出生后第21天斷乳,選取雄性后代繼續飼養。在子鼠青春期(即出生后第40天)時進行PPI測試。首先將實驗大鼠置于限制器內,適應5 min后開始實驗。背景噪音為70 dB,驚嚇反射刺激強度為40 ms 120 dB白噪音,前脈沖刺激強度分別為20 ms 75、80、85 dB白噪聲;在驚嚇刺激前100 ms給予前脈沖刺激,形成5種驚嚇反應模式(即70 dB,120 dB,75 dB+120 dB,80 dB+120 dB,85 dB+120 dB),每種驚嚇反應有10個。這50個驚嚇反應隨機排布,每個反應之間平均間隔15 s(7～23 s隨機間隔),記錄每個驚嚇反應的最大反應數值。具體操作參考文獻[14]。PPI檢測結果通過前脈沖抑制效率(PPI%)表示。PPI%=[1-(預脈沖試驗的起始振幅/單獨脈沖的起始振幅)]×100%[15]。

1.5 qPCR檢測子代雄性大鼠海馬、額葉及肝臟組織中HDAC家族的基因表達

2組子代大鼠的PPI檢測完畢后,繼續正常飼養2 d,然后用20 g·L-1的戊巴比妥鈉(60 mg·kg-1)腹腔注射麻醉大鼠,斷頭取腦并用生理鹽水沖洗,剝離海馬及額葉,同時取新鮮肝臟即刻置于-80 ℃的冰箱保存備用。

分別取50 mg子代大鼠額葉、海馬和肝臟組織,加入1 mL TRIzol后迅速研磨成勻漿,提取總RNA,使用 Thermo Fisher Scientific Power UpTMSYBRTMGreen Master Mix(A25742)對HDAC基因進行qPCR。采用2-ΔΔCt法計算目的基因的相對表達量。引物由南京諾爾曼生物技術有限公司合成。HDAC1基因上游引物序列為5′-ATAATGTCGCTCGGTGCT-3′,下游引物序列為5′-ATTGGAAGGGCTGATGTGAA-3′;HDAC2基因上游引物序列為5′-ATCCGCCAGACCATCTTTG-3′,下游引物序列為5′-TCAATCCTGGCTTTTTTGGC-3′;HDAC3基因上游引物序列為5′-ATCCGCCAGACCATCTTTG-3′,下游引物序列為5′-TCTCCACATCGCTTTCCTTG-3′;HDAC4基因上游引物序列為5′-TCGGTGTTTGTCAGGCTTCC-3′,下游引物序列為5′-TCCACTACACAGCCTACAGCCA-3′;HDAC5基因上游引物序列為5′-GTCGAAAGGATGGCACTGTT-3′,下游引物序列為5′-AGCCAGTAAAGCCGTTCTCA-3′;HDAC6基因上游引物序列為5′-CAGCGCAGTCTTATGGATGG-3′,下游引物序列為5′-AGCGGTGGATGGAGAAATAG-3′;HDAC7基因上游引物序列為5′-TAGCCAGCAGTGTGGTCAAG-3′;下游引物序列為5′-CAGGGATTTCTTGGGTTTGTAG-3′;HDAC8基因上游引物序列為5′-CTCAGGCTGAGTCTGAAA-3′,下游引物序列為5′-CTTCACAAGGGAATCGCA-3′;HDAC9基因上游引物序列為5′-GCAGAGGCAAGAACAGGAAG-3′,下游引物序列為5′-TGATCCAGTGATGTGTGGTG-3′;HDAC10基因上游引物序列為5′-GTGCCCTGGAGTCTATC-3′,下游引物序列為5′-CCAAGGCAACAGCTATG-3′;HDAC11基因上游引物序列為5′-TCACACTGGCTATCAAGTT-3′,下游引物序列為5′-GTAGATGTGGCGGTTGTAAA-3′; 沉默信息調節因子(Sirtuin,Sirt)基因上游引物序列為5′-CCAGATCCTCAAGCCATGTT-3′,下游引物序列為5′-CCAAAATTGCTTTCCTTCCA-3′; 內參基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)上游引物序列為5′-GGAGC-GAGATCCCGTCAAGA-3′,下游引物序列為5′-CACAAACATGGGGGCATCAG-3′。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 2組孕鼠血漿中IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較

模型組孕鼠血漿中IL-6、IL-1β、TNF-α水平分別為(55.49±11.86)、(128.90±3.29)、(299 496±9 851) ng·L-1,對照組孕鼠血漿中IL-6、IL-1β、TNF-α水平分別為(23.42±9.02)、(35.92±6.37)、(106 301±22 137) ng·L-1;模型組孕鼠血漿中IL-6、IL-1β、TNF-α水平顯著高于對照組,差異有統計學意義(t=3.730、22.481、13.814,P<0.05)。提示孕鼠孕期免疫激活成功。

2.2 2組子代大鼠PPI檢測結果比較

模型組子代青春期大鼠在前脈沖刺激為75、80、85 dB時PPI%分別為(47.96±9.90)%、(57.11±10.43)%、(61.16±8.87)%;對照組子代青春期大鼠在前脈沖刺激為75、80、85 dB時PPI%分別為(63.57±12.46)%、(64.60±20.16)%、(69.56±14.67)%。在前脈沖刺激為75 dB時,模型組子代青春期大鼠的PPI%顯著低于對照組,差異有統計學意義(t=3.102,P<0.05);前脈沖刺激為80、85 dB時,模型組與對照組子代青春期大鼠的PPI%比較差異無統計學意義(t=1.044、1.550,P>0.05)。

2.3 2組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中HDAC家族mRNA表達水平比較

2.3.1 2組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中Ⅰ類HDAC mRNA表達水平比較

模型組子代大鼠額葉組織中HDAC3、HDAC8 mRNA表達水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠額葉組織中HDAC1、HDAC2 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組子代大鼠海馬組織中HDAC1、HDAC8 mRNA表達水平顯著低于對照組,HDAC2 mRNA表達水平顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠海馬組織中HDAC3 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組與對照組子代大鼠肝臟組織中HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8 mRNA表達水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表1。

表1 模型組與對照組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中Ⅰ類HDAC mRNA表達水平比較Tab.1 Comparison of the expression levels of class Ⅰ HDAC mRNA in the frontal lobe,hippocampus,and liver tissues of the offspring rats between the model group and the control group

2.3.2 2組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中ⅡA類HDAC mRNA表達水平比較

模型組子代大鼠額葉組織中HDAC4、HDAC9 mRNA表達水平顯著低于對照組,HDAC5 mRNA表達水平顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠額葉組織中HDAC7 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組子代大鼠海馬組織中HDAC5 mRNA表達水平顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠海馬組織中HDAC4、HDAC7、HDAC9 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組與對照組子代大鼠肝臟組織中HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9 mRNA表達水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 模型組與對照組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中ⅡA類HDAC的mRNA表達水平比較Tab.2 Comparison of the expression levels of class ⅡA HDAC mRNA in the frontal lobe,hippocampus,and liver tissues of the offspring rats between the model group and the control group

2.3.3 2組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中ⅡB類HDAC mRNA表達水平比較

模型組子代大鼠額葉組織中HDAC10 mRNA表達水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠額葉組織中HDAC6 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組子代大鼠海馬組織中HDAC10 mRNA表達水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠海馬組織中HDAC6 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組子代大鼠肝臟組織中HDAC6、HDAC10 mRNA表達水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表3 模型組與對照組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中ⅡB類HDAC mRNA表達水平比較Tab.3 Comparison of the expression levels of class ⅡB HDAC mRNA in the frontal lobe,hippocampus,and liver tissues of the offspring rats between the model group and the control group

2.3.4 2組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中Ⅲ類和Ⅳ類HDAC mRNA表達水平比較

模型組子代大鼠額葉組織中Sirt mRNA表達水平顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);模型組與對照組子代大鼠額葉組組織中HDAC11 mRNA表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。模型組與對照組子代大鼠海馬和肝臟組織中Sirt、HDAC11 mRNA表達水平子比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表4。

表4 模型組與對照組子代大鼠額葉、海馬及肝臟組織中Ⅲ類和Ⅳ類HDAC mRNA表達水平比較 Tab.4 Comparison of the expression levels of class Ⅲand Ⅳ HDAC mRNA in the frontal lobe,hippocampus,and liver tissues of the offspring rats between the model group and the control group

2.4 2組子代大鼠HDAC2、HDAC10、Sirt mRNA表達水平與PPI%(75 dB)的相關性

2組子代大鼠海馬組織中HDAC2 mRNA表達水平與75 dB時的PPI%呈負相關(r=-0.965,P<0.05);額葉組織中HDAC10、Sirt mRNA表達水平與75 dB時的PPI%呈正相關(r=0.946、0.925,P<0.05)。結果見圖1。

圖1 2組子代大鼠HDAC2、HDAC10、Sirt mRNA表達水平與PPI%(75 dB)的相關性 Fig.1 Correlation between the expressions of HDAC2,HDAC10,Sirt mRNA and PPI% (75 dB) of the offspring rats in the two groups

3 討論

產前階段對子代大腦發育至關重要,在這個過程中大腦將完成神經元形成、神經發生和神經元遷移;此外,突觸發生、神經膠質發生和髓鞘形成等過程也始于母孕期[16]。母孕期病毒感染可導致子代神經發育障礙,出現SZ、自閉癥等精神疾病[17]。動物模型研究表明,甲型流感病毒可能通過嗅覺途徑進入中樞神經系統,導致子代海馬神經元形態的改變以及海馬組織中參與抗原處理和呈遞的基因顯著上調,從而導致子代認知功能障礙[18]。BURMEISTER等[19]研究發現,小鼠母體感染皰疹病毒后可能通過影響成年子代多巴胺能神經元相關基因和蛋白的表達,導致子代神經發育障礙。此外,母孕期病毒感染可通過異常激活母體免疫系統,直接損害后代神經元,從而導致后代神經發育障礙[20]。AMODEO等[21]在動物研究中發現,母鼠妊娠期感染Poly I:C會損害子代的學習能力和社會交往能力,同時發現MIA會對子代谷氨酸能神經傳遞、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路和鉀離子通道活性等產生持續性影響。本團隊前期研究發現,MIA子代的行為異常是進行性的,即只有成年期子代大鼠表現出自主運動增加、焦慮樣行為和PPI缺陷,而青春期子代大鼠僅表現出PPI缺陷[22]。因此,本研究在MIA大鼠子代青春期時進行PPI檢測,結果與既往研究類似,青春期子代大鼠存在感覺門控受損。SZ患者的感覺門控缺陷與認知功能損傷存在關聯,在一項用PPI試驗評估SZ患者感覺運動門控缺陷的薈萃分析中發現,SZ患者普遍存在感覺門控受損[23]。DING等[3]在一項納入了54例未服藥的首發SZ患者和53例健康對照者的研究中,通過PPI評估感覺門控缺陷,并使用中文版的改善精神分裂癥認知的評估和治療研究(Measurement and Treatment Research to Improve Cognition In Schizophrenia,MATRICS)共識認知成套測驗(MATRICS Consensus Cognitive Battery,MCCB)評估所有受試者的認知功能,結果發現,SZ患者存在嚴重的感覺門控缺陷和認知障礙,且PPI%與認知損害程度呈顯著正相關,這表明PPI可反映SZ患者的認知功能缺陷。

HDAC 作為表觀遺傳學中一種重要的翻譯后修飾酶,正電子發射斷層技術能測得其在患者腦內表達失調。GILBERT等[24]研究發現,與健康對照組相比,SZ患者的前額葉背外側皮層中HDAC2的表達水平相對較低,且HDAC2表達水平與患者認知能力評分呈正相關。HDAC在染色體的結構修飾和基因表達調控中發揮重要作用,其不同亞型的異常表達水平與SZ、阿爾茲海默癥等神經退行性疾病密切相關[25-26]。大部分HDAC抑制劑都是非特異性的,這主要是由于目前對于不同亞型HDAC在SZ發生發展中作用機制不明。因此,鑒別HDAC亞型與SZ病理學變化的相關性,尤其是與SZ患者感覺門控受損的相關性,對于特異性HDAC抑制劑的研發以及SZ的治療意義重大。

ⅡA類HDAC主要包括HDAC4、5、9等多種亞型。其中,HDAC4穿梭于細胞核和細胞質之間,控制著突觸可塑性和記憶形成所必需的轉錄過程[32]。KIM等[33]對278例SZ患者和234名正常對照人群的HDAC基因多態性進行評估,結果發現,HDAC4的rs1063639單核苷酸多態性位點與SZ具有明顯的相關性。本研究結果顯示,與對照組子代大鼠相比,MIA子代大鼠額葉組織中HDAC4的表達水平顯著下降,提示HDAC4可能參與SZ的病理發生過程。HDAC9在大腦組織內廣泛表達,對神經系統的發育及其正常功能的維持發揮重要作用,該基因表達水平下降可促進神經元凋亡[34-35]。TAM等[36]通過檢測91例SZ患者和92名正常對照人群的全基因組DNA拷貝數并結合國際精神分裂癥聯盟數據庫分析發現,SZ患者存在HDAC9基因特異性缺失。本研究結果顯示,與對照組子代大鼠相比,MIA子代大鼠額葉組織中HDAC9表達水平顯著下降,提示MIA子代大鼠HDAC9表達水平減少可能與HDAC9基因特異性缺失直接相關,可促進SZ的發生發展。HDAC5參與炎癥調節,PAN等[37]通過建立小鼠癲癇模型發現,與正常對照組相比,模型鼠存在促炎細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6水平升高以及HDAC5表達水平升高;而當抑制HDAC5表達后這些炎癥因子生成減少。此外,KOSEKI等[38]通過苯環利定建立SZ小鼠模型發現,減少HDAC5的表達可改善SZ小鼠精神分裂癥樣癥狀。本研究發現,與對照組子代大鼠相比,MIA模型子代大鼠血漿中IL-6、IL-1β和TNF-α水平及額葉和海馬組織中HDAC5顯著升高;提示,HDAC5可能通過促進MIA子代大鼠體內炎癥因子表達從而參與SZ發生。

ⅡB類HDAC包括HDAC6和HDAC10。HDAC6涉及去乙?；附Y構域和泛素結合鋅指結構域,參與調控自噬和NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3炎癥小體的激活等生理過程,并可能在自噬和炎癥之間發揮關聯作用[39]。HDAC10位于細胞質和細胞核中,同樣與自噬和炎癥有關[40]。有研究發現,巨噬細胞感染病毒后細胞中HDAC10蛋白水平下降;而加入自噬抑制劑后HDAC10蛋白降解速度減慢。此外,還有研究發現,HDAC10敲除小鼠病毒感染后血清中干擾素β和IL-6水平高于野生型小鼠[41-42]。自噬和炎癥在SZ病理生理過程中起著關鍵作用[43-44]。本研究結果顯示,MIA子代大鼠額葉、海馬組織中HDAC10呈顯著低表達,且額葉組織中HDAC10的表達水平與感覺門控受損程度呈顯著正相關;這提示,MIA誘導的HDAC10低表達可能參與了SZ的發生和發展,且HDAC10表達程度越低,MIA子代大鼠感覺門控功能受損可能越嚴重。ⅡB類HDAC可調節細胞內代謝,?AKIR等[45]研究發現,在飲食誘導的肥胖小鼠中,HDAC6抑制劑可作為瘦素增敏劑和抗肥胖劑。而SZ患者并發代謝綜合征的概率高于健康人群[46]。本研究通過檢測肝臟組織中HDAC的表達水平發現,MIA可導致青春期子代大鼠ⅡB類HDAC水平的降低;提示,MIA子代大鼠中ⅡB類HDAC的表達水平紊亂可能參與了SZ患者并發代謝綜合征的病理生理過程。

Ⅲ類HDAC即Sirt是NAD+依賴性脫乙酰酶,參與DNA修復,Sirt缺失會導致神經元凋亡,使個體出現學習記憶能力下降等一系列類精神病癥狀[47]。本研究發現,MIA子代大鼠的額葉組織中Sirt表達水平顯著下降,且其表達量與MIA子代大鼠的感覺門控受損程度呈顯著負相關;提示,Sirt缺失不僅參與了SZ認知受損等癥狀的病理過程,且其表達水平降低提示MIA子代大鼠感覺門控受損嚴重,可能伴隨著更差的認知功能。

Ⅳ類HDAC即HDAC11在腦內表達豐富,其在多種生物學過程中起重要調控作用,包括神經系統發育、炎癥反應等[48]。VILLAGRA等[49]研究發現,在脂多糖刺激下,小鼠巨噬細胞中IL-10的表達水平升高,這是因為脂多糖作為一種細菌成分,能夠觸發炎癥反應,促使巨噬細胞分泌IL-10等炎癥因子。然而當小鼠巨噬細胞感染了編碼HDAC11的腺病毒后,再經脂多糖刺激時小鼠巨噬細胞中的IL-10的表達水平并未顯著增加。這可能是因為HDAC11發揮了抗炎作用,對IL-10的表達產生了抑制作用。本研究結果顯示,與對照組子代大鼠相比,MIA子代大鼠額葉、海馬和肝臟組織中的HDAC11表達水平均無明顯變化;提示,母孕期病毒感染激活免疫炎癥反應所產生的IL-6、IL-1β、TNF-α等免疫炎癥因子不會引起MIA子代大鼠HDAC11的保護性升高,從而不能有效發揮抗炎作用,這可能是造成MIA子代大鼠神經發育障礙的原因之一。

選擇性HDAC亞型抑制劑可能為治療SZ的許多癥狀(特別是認知缺陷)提供替代療法[50]。PULYA等[51]給予記憶功能受損的小鼠HDAC抑制劑PT3進行干預后發現,PT3具有良好的血腦屏障滲透性,能夠增強小鼠的長期記憶功能。DE LA FUENTE REVENGA等[52]研究發現,Ⅰ類和Ⅱ類HDAC抑制劑伏立諾他可以有效改善HDAC2敲除小鼠的突觸可塑性和認知功能。

4 結論

母孕期感染Poly I:C可導致子代大鼠在青春期時出現感覺門控受損,且這種損害伴隨著HDAC基因轉錄的異常改變,這不僅為青春期作為SZ的高發年齡節點提供進一步的證據支持,還為SZ的分子病理學機制研究提供了新的線索。HDAC異常表達多與神經發育障礙相關,而不同亞型HDAC的表達可能參與了不同的病理生理機制;因此,未來可以將HDAC作為SZ的潛在藥物治療靶點,針對不同類型的HDAC來研制特異性抑制劑,避免廣譜類抑制劑帶來的諸多毒副作用,從而為SZ的治療帶來更加理想的效果。