基于文獻計量學的國內外同種異體骨軟骨移植研究現狀分析

馬永勝,林啟泰,李澤昊,李美明,張城銘,李鵬翠,段王平,衛小春

(山西醫科大學第二醫院骨科,骨與軟組織損傷修復山西省重點實驗室,山西 太原 030001)

同種異體骨軟骨移植(osteochondral allograft transplantation,OCA)具有多種優點,可用于大型或多部位的骨軟骨缺損[1-4],能同時修復軟骨和軟骨下骨,并支持早期負重[5]。迄今為止,OCA已經進行了40多年,患者術后滿意度高達80%,10年存活率為75%～85%,并有很高的運動重返率[3,6-7]。盡管如此,OCA仍會存在失敗的可能,主要的原因可能是免疫排斥反應、微生物感染或移植物-宿主軟骨曲率不匹配等[8-10]。此外,OCA技術受到國家法規政策和供體數量的影響,在一些國家仍未開展或者開展較少。隨著運動事業的快速發展,臨床上局限性關節軟骨損傷患者逐漸增多,尤其以青壯年患者為主,OCA技術為年輕或活躍的患者提供了重返運動的可能[7,11-13]。本研究旨在對近百年來該領域內中、英文研究論文進行文獻計量學分析,了解OCA的國家分布、發展趨勢等研究現狀,以及中國和國際研究界感興趣的研究主題及其變化趨勢,更重要的是,為未來研究提供潛在的研究方向。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中文文獻選擇中國知網數據庫即中國知識基礎設施(China national knowledge infrastructure,CNKI)進行檢索,選擇高級檢索,設置“異體”and(“骨”or“軟骨”)and“移植”為檢索式進行主題檢索,文獻類別選擇“學術期刊”,語言類別為中文。

英文文獻選擇Web of Science(WOS)數據庫核心合集進行檢索,設置(“cartilage” or “cartilages” or “osteochondral”) and (“allograft” or “allografts” or “allogeneic transplants” or “allogeneic transplant” or “transplant,allogeneic” or “transplants,allogeneic” or “allogeneic grafts” or “allogeneic graft” or “graft,allogeneic” or “grafts,allogeneic” or “homografts” or “homograft” or “homologous transplants” or “homologous transplant” or “transplant,homologous” or “transplants,homologous”)為檢索式進行主題檢索,文獻類別選擇“article”和“review”,語言類別為“English”。

中英文文獻檢索起始不限時間,截止時間為2023年11月1日。

1.2 方法 為保證文獻質量以及數據的科學性和有效性,對所有文獻進行人工篩選,首選排除會議摘要、專利、報紙文章等,再進一步刪除重復文獻,最后通過文獻標題和摘要刪除與主題明顯不相關和信息不全的文獻,最終納入有效文獻988篇,其中中文文獻93篇,英文文獻895篇。從檢索到的文獻中提取完整記錄和引用參考文獻進行文獻計量學分析,如標題、出版年份、作者、國籍、作者機構、出版期刊、摘要和關鍵詞等。從CNKI和WOS下載基于文獻計量學特征的信息,并導入Microsoft Excel 2019和VOSviewer(v.1.6.20)進行分析。

2 結 果

2.1 文獻特點分析 為了解OCA研究現狀,通過閱讀中英文文獻題目和摘要,將所有納入的論文歸類為基礎研究、臨床研究、綜述和其他?；A研究是指OCA的細胞實驗、動物實驗或體外實驗等;臨床研究是指OCA臨床效果;綜述是指全部或部分涉及OCA的文獻綜述;其他是指術式介紹、計算機分析、術后康復、經濟成本、法律法規、微生物學等少量文獻。此外,基礎研究根據研究方向進行細分：保存(移植物的體外保存方法)、力學(移植物的生物力學研究)、免疫(移植物與宿主的免疫學研究)、機制(OCA機制及轉歸)、方法(OCA技術的方法學)、藥物(OCA和藥物聯合治療)。通過文獻計量學分析不同分類的中英文文獻對比情況。

英文文獻中,綜述文獻占比最多,為33.52%(300篇),臨床研究29.94%(268篇),基礎研究28.49%(255篇),其他為8.04%(72篇)(見圖1)?；A研究中,軟骨保存研究占比最多,占全部英文文獻的13.85%(124篇),其次是力學4.13%(37篇),免疫4.02%(36篇)和機制3.80%(34篇)(見圖2)。其他類型中,術式介紹30篇,計算機分析26篇,經濟學6篇,微生物學5篇,術后康復2篇,數據庫分析2篇,法律法規1篇。

圖1 總文獻分類對比圖

中文文獻中,綜述文獻占比最多,為62.37%(58篇),臨床研究8.60%(8篇),基礎研究29.03%(27篇)(見圖1)?；A研究中,機制研究占比最多,占全部中文文獻的17%(16篇),其次是保存4%(4篇)和方法3%(3篇)(見圖2)。

2.2 年度發文量分析 年度發文量分析可以在一定程度上揭示國內外對OCA領域的研究熱度。分別對WOS和CNKI納入的文獻進行年度發文量分析,年度發表文獻趨勢如圖3所示。每年的發文量隨著時間推移而增加,總體呈上升趨勢。在OCA領域中,國外比國內研究起步更早。2000年之前,國內外研究緩慢增長;2000年之后,國外研究呈迅速上升趨勢,WOS數據庫顯示2000年發文量為4篇,2022年發文量為59篇,增長了13.75倍。2021年發文量最高,年發文量為95篇。相比于英文文獻發表數量,中文文獻增長速率緩慢,2011年年發文量最高,年發文量為8篇。

2.3 國家分析 通過VOSviewer軟件對納入的988篇文獻進行國家分析,全球有42個國家參與了OCA相關研究,圖4顯示了OCA研究文獻在世界各地的分布情況。其中,美國遙遙領先于其他國家,發文量最多(625篇,63.26%),接下來是中國(132篇,13.36%,含93篇中文文獻)、加拿大(72篇,7.29%)、意大利(41篇,4.15%)、英國(37篇,3.74%)(見圖4～5)。國際合作網絡顯示了國家之間的密切合作(見圖5)。圖中的圓圈大小代表該國家發表的論文數量,圓圈之間的線條表示國家之間的合作程度,線條越寬,合作越強。合作強度最多的是美國,其次是意大利、巴西、加拿大、德國。中國為第10名,與加拿大合作最多。

圖4 參與OCA研究的國家可視化地圖

2.4 機構分析 通過VOSviewer軟件對納入的895篇英文文獻進行機構分析。共有825家機構參與了OCA領域的相關研究,表1列出了對該領域做出最大貢獻的10家機構,排名前10的機構總共發表了404篇論文,占英文文獻的45.14%。發表論文數量最多的是Rush University(82篇),其次是Hospital for Special Surgery(71篇)和Scripps Clinic(53篇)。值得注意的是,全球十大機構中,除了University of Alberta和University of Toronto位于加拿大外,其他8家機構均坐落在美國。

表1 發文量排名前10位的機構

納入93篇中文文獻,排名前10的機構共發表了40篇論文,占中文文獻的43.01%。發表論文數量最多的是泰山醫學院(10篇),其次是解放軍總醫院(8篇),第二軍醫大學附屬長海醫院(4篇)和華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院(4篇)(見表1)。

2.5 作者分析 通過VOSviewer軟件對納入的895篇英文文獻進行作者分析,共有2 817位作者在OCA領域做出了貢獻。排名前10的作者共發表了319篇論文,占英文文獻的35.64%。Brian J Cole發表的OCA相關論文最多(61篇),隨后是William D Bugbee(53篇)和James LCook(38篇)(見表2)。值得注意的是,前10名作者全部來自于美國,Brian J Cole和Adam B Yanke見于Rush University;William D Bugbee,Julie C Mc Cauley和Pamela A Pulido見于Scripps Clinic;James L Cook和James P Stannard見于University of Missouri;Andreas H Gomoll和Riley J Williams 3rd見于Hospital for Special Surgery。

表2 發文量排名前10位的作者

納入93篇中文文獻,排名前10的作者共發表了34篇論文,占中文文獻的36.56%。發表論文數量最多的學者是亓建洪(7篇),其次是劉玉杰(4篇)和王洪(4篇)。需要說明的是,國內發表論文前10的學者有5位來自于泰山醫學院(見表2)。2012年亓建洪等完成冷凍保存的同種異體骨軟骨移植物治療3例膝關節全層骨軟骨缺損[14],是為數不多的中文臨床文獻貢獻者之一。此外,亓建洪多次發表中英文文獻,主要在軟骨的體外保存方面[15-19]。

2.6 關鍵詞分析 論文中經常使用關鍵詞來概括研究主題,對關鍵詞的分析可以明確特定領域的研究熱點和方向。對英文文獻和中文文獻分別進行關鍵詞分析,并使用VOSviewer軟件進行選擇和分析[20]。圖6和圖7中的圓圈大小代表該關鍵詞出現的頻次,圓圈大小和出現頻次成正比,圓圈之間的線條表示關鍵詞之間的共現強度,線條數目和共現強度成正比。英文文獻總共有1 101個關鍵詞,出現頻次前10的關鍵詞可見表3。對出現頻次大于10以上的29個關鍵詞進行可視化分析,主要分為4個集群。第1集群：關節軟骨的體外保存(紅色);第2集群：膝關節的治療(藍色);第3集群：踝關節的治療(黃色);第4集群：不同術式的比較(綠色)(見圖6)。

表3 出現頻次前10的關鍵詞

圖6 WOS中OCA領域關鍵詞共現網絡圖

中文文獻總共有143個關鍵詞,出現頻次前10的關鍵詞可見表2。對出現頻次>5的10個關鍵詞進行可視化分析,主要分為3個集群。第1集群：膝關節的治療(藍色);第2集群：踝關節的治療(黃色);第3集群：不同術式的比較(綠色)(見圖7)。這些結果展示了迄今為止OCA領域最突出的研究主題。

2.7 期刊分析 WOS收錄了172種學術期刊,表4顯示了活躍在OCA領域的前10種期刊,合計約占該領域出版總量的51.17%。這些期刊的平均影響因子為3.03,最高影響因子為5.3?！禔merican Journal of Sports Medicine》(AJSM),《Arthroscopy-the Journal of Arthroscopic and Related Surgery》(Arthroscopy),《Clinical Orthopaedics and Related Research》(CORR)和《Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume》(JBJS-AM)均為TOP期刊。發表論文最多的是《AJSM》(97篇,10.84%),其次是《Cartilage》(70篇,7.82%)和《Arthroscopy》(50篇,5.59%)。此外,排名前10的期刊全部位于美國,這凸顯了美國出版物的主導影響力。

表4 發文量排名前10位的期刊

CNKI收錄了43種學術期刊,其中發表論文最多的是《中國組織工程研究》(18篇,19.35%),其次是《中國矯形外科雜志》(10篇,10.75%)和《中國骨傷》(6篇,6.45%)(見表4)。中華級期刊收錄文獻共7篇,發文量前10的期刊中僅有2種中華級期刊,收錄文獻4篇。

2.8 文章被引次數分析 在WOS數據庫核心合集中查詢英文文獻的被引次數,從而進行分析?！禔utologous chondrocyte implantation and osteochondral cylinder transplantation in cartilage repair of the knee joint——A prospective,comparative trial》是所納入的英文文獻中被引用次數最多的文獻,共記被引600次。其次是《Observations on massive retrieved human allografts》被引用393次和《Articular cartilage injuries》被引用381次。被引用次數排名前10的英文論文中有4篇是出版于《JBJS-AM》,2篇出版于《AJSM》。此外,有2篇論文的通訊作者是William D Bugbee(見表5)。

表5 WOS核心數據庫中被引用排名前10的論文

表6 CNKI數據庫中被引用排名前10的論文

在CNKI數據庫中查詢中文文獻的被引次數,從而進行分析?！断リP節軟骨損傷的外科治療進展》是所納入的中文文獻中被引用次數最多的文獻,共記55次。其次是《關節軟骨損傷治療的最新進展》被引用43次和《關節軟骨的缺損與修復》被引用31次。被引用次數排名前10的中文論文中《中國骨傷》、《中國矯形外科雜志》、《中國組織工程研究》和《中華骨科雜志》各出版2篇。

3 討 論

本研究作為其領域內開創性的文獻計量學分析,分析了OCA的全球研究熱點和趨勢,直觀、系統地為研究人員和臨床醫生闡明該領域發展趨勢和發展方向。本研究結果表明,OCA領域的研究越來越多,基礎研究和臨床研究同步發展。軟骨保存、生物力學、免疫學和機制探索等基礎研究越來越深入,并且和臨床緊密相連。OCA相關手術技術的開發和創新,是臨床領域的研究熱點和前沿。OCA的法律法規、經濟學、微生物檢查等研究越來越全面。在關節軟骨修復中,OCA技術重要性和實用性正被越來越多的臨床醫生和科研工作者發掘。

在過去的20多年里,與OCA修復關節軟骨損傷相關的研究迅速增加。WOS數據庫顯示2000年發文量為4篇,2022年發文量為59篇,增長了13.75倍,在2021年發文量高達95篇,這反映了研究人員對OCA的研究興趣日益增長。從全球發文量來看,美國在OCA研究中占據主導地位,占全球的63.26%。OCA技術在美國充分發展可能是由于同種異體骨軟骨移植物的商業可獲得性和大量已報道的臨床成功病例[10,21-23]。相比之下,OCA技術在其他國家的可用性較低,這很可能是由于人口之間的文化和教育差異導致的捐贈率低,使得OCA移植物稀缺和昂貴[24-25]。中國在2002—2015年有過發展上升期,隨后又進入緩慢發展期。目前,中國在OCA領域研究較少,主要以綜述為主,基礎研究較少,臨床研究則有待進一步開展?？傮w來說,相比于英文文獻,中文文獻發文量較少,尤其是臨床和其他類文獻,中國的OCA臨床研究還處于初步開展階段,其他類型研究中法律法規、經濟學、微生物檢測等更是需要加強研究。中英文文獻中綜述類文獻占比很高,由此可見,OCA在軟骨修復中占據重要地位(見圖1)。在基礎研究中,英文文獻著重于研究軟骨保存,這可能是因為體外保存時如何維持軟骨細胞活性是OCA臨床應用急需解決的問題。而中文文獻更專注于OCA機制研究,這可能是由于國內的OCA臨床應用起步較晚,需要更多的機制研究,從而進行臨床轉化(見圖2)。

OCA是一種恢復性軟骨技術,可以恢復膝關節、髖關節、踝關節和肩關節的關節功能[10,22-23,26]。有研究表明,2000—2020年,膝關節研究的病例數占所有OCA病例的88.88%[3]。目前,OCA主要用于修復膝關節和踝關節軟骨損傷,髖部和肘部軟骨修復的OCA數據較少。因此,需要進一步的臨床研究和長期隨訪,以評估該技術在肩部、髖部和肘部軟骨損傷中的適應證和臨床療效。關鍵詞分析結果顯示,WOS中“knee”出現109次,“talus”出現35次,CNKI中“膝”出現6次,“距骨”出現6次,他們都屬于高頻出現的關鍵詞(見表3)。同時關鍵詞共現網絡圖中,WOS中“knee”和“talus”,CNKI中“膝”和“距骨”均占據重要地位(見圖6～7)。這些都表明OCA常用于修復膝關節和踝關節軟骨損傷。

OCA非常適合年輕、健壯的男性患者,因為他們想恢復高活動水平[12,27-28]。年輕患者在OCA手術后,有較高的運動恢復率和滿意度,以及顯著減少的疼痛。一項研究顯示,75%～88%的患者在手術后8～10個月恢復運動,38%～80%的患者恢復到以前的比賽水平,總體移植失敗率低于9.40%[29]。在關節軟骨修復中,OCA被與其他修復術式進行比較,例如微骨折、自體細胞移植和自體骨軟骨移植等。WOS中關鍵詞“microfracture”出現45次,“autologous chondrocyte implantation”出現43次(見表3),這也代表著臨床醫生對軟骨修復的手術治療方式難以抉擇。此外,OCA也是其他術式治療骨軟骨缺損失敗后的一種選擇,同時也是治療大型或多部位的骨軟骨缺損的最佳手術之一[1-4]。

許多研究描述了移植物的保存方法,英文文獻中保存占基礎研究的48.63%,中文文獻中保存占基礎研究的14.81%,但對于同種異體骨軟骨移植物的最佳保存條件仍缺乏共識。骨軟骨移植物保存方法有深低溫、冷凍和新鮮保存等,不同的保存方法對免疫原性、軟骨細胞活力和軟骨生物力學等有不同的影響。深低溫和冷凍保存法可以長期維持移植物的生物力學和降低免疫原性,但軟骨細胞存活率較低[30-31]。新鮮保存法可以維持軟骨細胞活力、細胞外基礎和生物力學,但不能長期保存。目前,臨床上首選使用新鮮保存的骨軟骨移植物[3,21-32]。然而,保存期短可能會造成移植物處理不充分,如供體組織的獲取、運輸、加工和檢測等時間不足[33-35]。因此,體外延長骨軟骨移植物軟骨細胞活力的保存研究在基礎研究中占據很大比重。國內的OCA臨床主要使用冷凍保存的骨軟骨移植物[36-37],起步較晚,需要進一步開發骨軟骨移植物體外保存方法。

新鮮OCA的成功依賴于提供可行的軟骨和穩定的軟骨下骨,但是仍可能會失敗。OCA失敗的主要原因往往不在軟骨方面,而在于軟骨下骨,通常表現為移植物塌陷,軟骨下骨囊腫,移植物界面不愈合和異常疼痛等[2,7,38-39]。生物力學和移植物宿主免疫排斥可能是OCA失敗的潛在原因[9,39-42]。因此,國內科學家們需要重點關注OCA的生物力學和免疫學研究。

本研究是相對全面和客觀的,但也有一些不可避免的局限性。這項研究中的所有出版物都是從CNKI和WOS數據庫核心合集中提取的,沒有使用萬方數據庫,PubMed、Scopus和Cochrane等其他數據庫進行文獻搜索。有可能一些相關研究沒有被納入,導致選擇偏差。此外,本研究的文獻是手動篩選,篩選過程可能會出現遺漏。

4 結 論

同種異體骨軟骨移植的文獻計量學研究闡明了該領域的發展趨勢和研究熱點。通過深入的文獻回顧和綜合研究發現,中英文文獻在OCA領域的相關研究發文量總體呈上升趨勢,但國內OCA相關研究起步較晚,相比于國外OCA的發展還有一定距離。尤其是法律法規、微生物檢測、經濟學等方面需要重點關注和發展。目前,應借鑒國外OCA發展先進經驗,根據中國國情,在OCA領域進行多方面的發展,開展多學科研究,最終形成全面、專業的OCA技術,從而提高OCA技術在國內的可用性,最終為患者帶來更好的治療效果。