自擬降火滋陰方配合醋酸亮丙瑞林治療女童中樞性性早熟臨床研究

王亞君 李貝貝 琚 瑋

1鄭州市第三人民醫院兒科,鄭州 450053 2河南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂,鄭州 450003

中樞性性早熟是由基因、環境等因素共同影響所致的發育異常,可引起女童第二性征提前出現,不利于患兒成長,并會對其心理健康造成危害。近年來該病發生率呈現增長態勢,并日益受到重視。目前臨床治療中樞性性早熟以藥物為主,其中醋酸亮丙瑞林作為促性腺激素釋放激素激動劑,可抑制性發育進程,延長骨骺閉合時間,對該病有治療作用。中醫講究辨證論治及整體調理,有報道證實,采用中西醫聯合治療性早熟,可進一步增強療效[1-2]。中醫認為,陰虛火旺是中樞性性早熟的重要病機;基于此,本研究自擬降火滋陰方,并將其與醋酸亮丙瑞林聯合應用于女童中樞性性早熟,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本院醫學倫理委員會審批后,將2021年10月—2023年1月鄭州市第三人民醫院診治的86例中樞性性早熟女童納入研究。采用隨機數字表法將其分為對照組和試驗組,每組43例。對照組年齡6～11.5歲,平均(9.41±1.72)歲;病程3～26個月,平均(11.86±3.25)個月;乳房發育分期:B2期11例,B3期23例,B4期9例;身體質量指數21～29 kg/m2,平均(24.07±1.69)kg/m2。試驗組年齡7～12歲,平均(9.14±1.69)歲;病程4～29個月,平均(12.17±3.46)個月;乳房發育分期:B2期10例,B3期25例,B4期8例;身體質量指數20～28 kg/m2,平均(23.84±1.75)kg/m2。2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①6～12歲女童;②符合中樞性性早熟診斷標準[3]:提前出現第二性征,線性生長加速,伴有骨齡提前,超聲檢查顯示卵巢、子宮容積增大,可見多個直徑≥4 mm的卵泡,血清促性腺激素及性激素水平達到青春期標準;③符合中醫陰虛火旺證型標準[4]:陰道分泌物增多,月經來潮,乳房、陰唇提前發育,伴有五心煩熱,顴紅,潮熱,易怒,盜汗,口咽干燥,大便干結,小便短黃,舌紅苔少,脈細數;④具備隨訪條件;⑤入組前未接受相關治療;⑥家長簽署知情同意書。

排除標準:①伴有腎、肝、心功能障礙;②其他原因所致性早熟;③入組前有激素類藥物使用史;④對本研究藥物存在過敏史;⑤智力、精神狀態異常;⑥存在其他影響生長發育的因素;⑦伴有其他嚴重基礎疾病。

1.3 治療方法

對照組予以注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司,國藥準字H20093852),首劑量3.75 mg,皮下注射,4周注射1次,后續根據患兒具體情況,每次按80～100 μg/kg劑量給藥。試驗組醋酸亮丙瑞林用法、劑量與對照組一致,同時加用自擬降火滋陰方,方藥包括:知母10 g,生地黃10 g,黃柏6 g,牡丹皮6 g,澤瀉10 g,女貞子9 g,天冬9 g,蓮子心6 g,仙鶴草9 g,梔子6 g,山茱萸10 g。由中藥房制備為免煎顆粒,每日1劑,以200 mL溫水沖勻,早晚飯后各溫服100 mL。2組均治療6個月后評價療效。

1.4 觀察指標與評價方法

臨床總體療效評價參考《小兒內分泌學》[5]中相關標準,①顯效:經治療后,患兒乳房發育分期降至B1期,硬結消散,無陰道分泌物,性激素水平及子宮、卵巢復常,骨齡與生理年齡一致;②有效:經治療后,患兒乳房較治療前縮小,陰道分泌物較治療前減少,性激素水平及子宮、卵巢容積較治療前有所下降,骨量增長稍快;③無效:經治療后,未達到上述任一標準?？傆行?[(顯效+有效)例數/總例數]×100%。

超聲檢查指標:于治療前后對2組患兒進行超聲檢查,儀器為西門子Sequoia512型彩色多普勒超聲診斷系統,對子宮容積、最大卵泡直徑、卵巢容積予以測定,子宮、卵巢容積計算公式為:(長×高×寬×π)/6,卵巢容積取雙側均值。

性激素水平:采集2組患兒治療前后空腹條件下外周肘靜脈血3 mL,以3000 r/min離心8 min后分離出血清樣本冰凍保存,采用羅氏Cobas e411型全自動電化學發光分析儀測定黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 2組總有效率比較

治療后,試驗組總有效率為90.70%,與對照組的72.09%比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床總有效率比較(n=43,例,%)

2.2 2組超聲檢查指標比較

與治療前比較,治療后2組子宮容積、最大卵泡直徑、卵巢容積均明顯下降(P均<0.05);與對照組比較,治療后試驗組子宮容積、最大卵泡直徑、卵巢容積明顯降低(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后子宮容積、最大卵泡直徑、卵巢容積比較

2.3 2組性激素水平比較

與治療前比較,治療后2組血清LH、E2、FSH水平均明顯下降(P均<0.05);與對照組比較,治療后試驗組血清LH、E2、FSH水平明顯降低(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清LH、E2、FSH水平比較

3 討論

中樞性性早熟是一種發育異常疾病,女性患兒主要表現為乳房發育、月經來潮、骨骺閉合等,對患兒身心健康造成影響。中樞性性早熟病理機制為提前激活的下丘腦-垂體-性腺軸功能異常導致促性腺激素釋放激素及性激素分泌異常,促使性腺及內外生殖器發育,并出現第二性征[6]。有研究[7-8]指出,基因、環境、營養、生活方式、內分泌干擾物等與中樞性性早熟的發生有密切關聯。目前臨床治療中樞性性早熟一線方案是使用促性腺激素釋放激素類似物,其中以醋酸亮丙瑞林較為常用,其作用于垂體前葉,抑制垂體生成、釋放促性腺激素,同時能減少性激素分泌,改善病情,延緩骨骺閉合[9]。

中醫學中并無“性早熟”之病名,其癥狀類似“月經先期”“女童稚乳癘”等,《素問》中有“女子七歲,腎氣盛,齒更發長;二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子”的記載,其闡述了女性正常的生長發育進程,同時指出天癸是生長發育的根本。陰虛火旺是性早熟常見證型,其病位在肝腎。小兒為稚陰稚陽之體,因飲食不節,情志不遂,而致陰陽失衡,腎陰不足,無以制陽,則相火偏亢;又因腎為肝之母,肝陰全賴腎水以滋養,故腎陰不足常為肝陰虛損之由,若腎陰不足,水不涵木,可致肝陰虛損,肝氣郁滯,日久而化火,虛火內擾,累及沖任,而致天癸早發。因此治療當以滋陰降火、補益肝腎為重點。本研究根據此病機特點,在《醫宗金鑒》知柏地黃丸的基礎上加減化裁,自擬降火滋陰方。方中所用知母滋陰潤燥、降火除煩,生地黃滋陰清熱、涼血補血,黃柏清熱瀉火,牡丹皮清熱、和血涼血,澤瀉利水滲濕、引火下行,女貞子補益肝腎、養陰清火,天冬滋陰降火、潤燥清肺,蓮子清熱去火、安神除煩,仙鶴草收斂止血,梔子瀉火清熱、涼血除煩,山茱萸補肝益腎。諸藥相合,共奏滋陰瀉火、補益肝腎之效?，F代藥理學研究發現,知母總皂苷成分對性激素水平有調節作用,能抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能[10]。黃柏、生地黃等滋陰瀉火中藥可對神經-內分泌產生影響,減少促性腺激素釋放激素、促黃體生成素的分泌,并能一定程度抑制成骨細胞活動,延緩骨骼閉合[11]。牡丹皮中含有山奈素成分,該物質對激素水平具有雙向調控作用,可改善性激素水平的異常[12-13]。

本研究將自擬降火滋陰方與醋酸亮丙瑞林聯合應用于女童中樞性性早熟,結果顯示,試驗組治療總有效率明顯高于對照組,表明中西醫結合治療可達到增效目的。超聲檢查可對卵巢、子宮形態及卵泡生成、發育情況予以觀察,在女童性早熟的鑒別診斷及預后評估中具有重要作用。本研究結果顯示,試驗組治療后子宮容積、最大卵泡直徑、卵巢容積均明顯小于對照組,進一步表明自擬降火滋陰方配合醋酸亮丙瑞林有助于改善病情。有研究發現,性激素水平與女童中樞性性早熟發病關系密切[14-15]。LH作為一種糖蛋白激素,能促進女性排卵及黃體生成,并能刺激黃體分泌雌、孕激素;E2為甾體雌激素,可促使子宮內膜增殖,導致第二性征出現;FSH由垂體前葉嗜堿性細胞分泌,能促進卵泡顆粒層細胞分化,促進卵泡的產生與成熟。本研究結果顯示,試驗組治療后血清LH、E2、FSH水平明顯低于對照組,表明自擬降火滋陰方配合醋酸亮丙瑞林能有效改善患兒性激素水平,考慮與降火滋陰方中部分中藥(如知母、牡丹皮)所含化學物質具有性激素調節作用有關。

綜上所述,自擬降火滋陰方配合醋酸亮丙瑞林治療女童中樞性性早熟可取得確切效果,可改善超聲檢查指標并下調異常的性激素水平。