FAPI PET/CT在消化道腫瘤診斷中的研究進展

金景國，王志強，孫衛軍，徐慧，章萬樂

溫州醫科大學附屬第一醫院 核醫學科，浙江 溫州 325015

癌癥是全球主要的公共衛生問題，現已成為繼心血管疾病之后的第二大死亡原因。2022年，美國新發癌癥1 918 030例，死亡609 360例。其中消化道腫瘤新發343 040例，死亡171 920[1]。消化道腫瘤患者病死率高達50%，已嚴重威脅人們的健康。傳統的診斷和治療方法都集中在腫瘤細胞水平上，然而腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）正受到越來越多的關注。TME與癌癥的起源和發展高度相關。TME由腫瘤組織和附近非致癌部分組成，包括癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）、細胞外基質（extracellular Matrix, ECM）和各種免疫細胞[2]。通常，TME可以產生免疫抑制，使腫瘤細胞不受免疫監視和藥物治療的影響，從而使腫瘤抵抗治療不受控制地增殖[3]。

18F-FDG（18F-fluorodeoxyglucose）是一種葡萄糖類似物，是目前臨床上使用最廣泛的放射性藥物。腫瘤細胞代謝活躍，攝取大量18F-FDG后經磷酸化生成FDG-6-PO4，不再參與進一步的糖代謝過程，被滯留在細胞中作為示蹤劑進行顯像。但18F-FDG PET/CT在臨床應用中也存在局限性。首先，18F-FDG在大腦、肝膽、胃腸道等正常組織中存在生理攝取，又經泌尿系統排泄[4]，會影響這些部位腫瘤的診斷；其次，對于小病灶（＜1 cm），由于體積效應和腫瘤代謝活性低，導致腫瘤可視化差[5]；再次，在檢查前至少要禁食6 h，降低了患者依從性[6]。

FAPI是一種成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）抑制劑。FAP是一種II型膜結合糖蛋白，具有二肽基肽酶和內肽酶活性，在腫瘤周圍成纖維細胞中高度表達，與惡性腫瘤的分化、浸潤深度、淋巴結轉移及預后不良密切相關，而在正常組織中表達較低[7]。FAPI特異性高、親和力強以及具有良好的藥代動力學，使其在腫瘤診斷和治療中具有潛在的應用前景。筆者將介紹FAPI的特點及其在消化道腫瘤診斷中的應用，并比較其和18F-FDG PET/CT在消化道腫瘤診斷中的優劣。

1 FAPI PET/CT在胃癌診斷中的應用

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其診斷率位居第五，病死率位居第四[8]，早期發現和治療對提高患者的生存率至關重要。目前臨床最常用的放射性藥物18F-FDG由于在胃腸道等正常組織中存在生理攝取，會干擾胃癌和腹部轉移性病變的診斷。在印戒細胞癌和早期胃癌中經常觀察到18F-FDG的巨大變異和低攝取。FAPI在多種癌癥類型中高表達，在胃腸道等組織中生理攝取低。在之前的研究中，68Ga-FAPI PET/CT在胃癌中顯示出比18F-FDG PET/CT成像更高的腫瘤背景比（target background ratio, TBR）和病灶檢出率[9]。

CHEN等[10]的研究表明，在原發腫瘤（SUVmax= 5.2vs.2.2，P=0.001；TBR=7.6vs.1.3，P＜0.001）、受累淋巴結（SUVmax=6.8vs.2.5，P＜0.001；TBR= 5.8vs.1.3，P＜0.001）、骨和內臟轉移中（SUVmax= 6.5vs.2.4，P＜0.001；TBR=6.3vs.1.3，P＜0.001），68Ga-FAPI PET/CT比18F DG PET/CT顯示出更高的SUVmax和TBR值，見表1。JIANG等[11]的研究表明，對于原發性胃癌的檢測，68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT的靈敏度分別為100%和82%（P=0.016）。

表1 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在胃癌中的診斷性能比較

以往的研究表明，18F-FDG PET/CT在診斷胃癌原發灶方面存在局限性。MUKAI等[15]的研究顯示，18F-FDG PET/CT在腫瘤＜30 mm的胃癌患者中檢出率為16.8%。68Ga-FAPI-04 PET/CT在檢測胃癌原發灶方面優于18F-FDG PET/CT，JIANG等[11]的研究顯示68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT在檢測＜40 mm 腫瘤的靈敏度分別為100%和71%。18F-FDG PET/CT在預測淋巴結轉移（lymph node metastasis, LNM）方面相對較差，原因可能是：①一些胃周淋巴結被原發腫瘤的高18F-FDG攝取所掩蓋；②部分LNMs由于腫瘤異質性和組織病理學類型（如印戒細胞癌和混合性腺癌）而沒有18F-FDG攝取。研究[16]發現68Ga-FAPI-04 PET/CT對淋巴結轉移的靈敏度明顯高于18F-FDG PET/CT（81.97%vs.67.21%）。這是因為腫瘤細胞轉移到淋巴結會刺激纖維組織增生，比正常淋巴組織更容易被FAPI檢測到。

2 FAPI PET/CT在結直腸癌診斷中的應用

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大因 素[17]。歐洲腫瘤內科學會指南不推薦使用18F-FDG PET/CT診斷局部CRC[18]。限制因素包括正常腸道組織的生理攝取，正常肝臟攝取可能掩蓋腹膜、大網膜和腸系膜小病變，尿潴留影響圖像質量等。

早在1990年CHESA等[19]就觀察到了FAP在結直腸腫瘤中高表達。PRASHANTH等[20]的研究表明FAPI檢測CRC的總體靈敏度為98%，準確度為95%，而FDG的靈敏度和準確度分別為78%和77%，在腹膜轉移的檢測上也有顯著差異（96%vs.66%，P＜0.001）。K?MEK等[21]的研究結果顯示，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT檢測CRC的靈敏度為90%，特異度為100%，而18F-FDG PET/CT的靈敏度為80%，特異度為81.8%。不同病變部位的診斷效能見表2。68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT在淋巴結轉移上的SUVmax和TBR顯著高于18F-FDG PET/CT（P＜0.001）。

表2 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在CRC中的診斷性能比較（%）

在CRC早期，CAFs被激活、積累并產生強烈的反應，促進結締組織增殖。FAPI能夠檢測到CAFs在CRC中的表達，從而判斷CRC的腫瘤大小和轉移情況，為確定CRC臨床早期分期、再分期、復發提供有力的證據。肝臟是CRC轉移的主要靶器官，正常肝臟組織FAPI生理攝取低，從而具有較好的TBR，有助于肝轉移的檢測。CHENG等[22]的研究顯示，肝臟中FAPI的攝取隨時間而降低（SUVmax 10 minvs.SUVmax 3.3 h為7.4vs.5.0），而腫瘤組織中FAPI的攝取非?？?，且滯留量高于肝臟（SUVmax 10 minvs.SUVmax 3 h為15.5vs.13.4）。隨著時間的推移，腫瘤在肝臟中的TBR逐漸增高，有利于肝轉移的檢測。相關研究顯示，68Ga-FAPI-04的SUVmax、SUVmean和FAP免疫組化評分在CRC組織中高于癌旁正常組 織[23]。這種差異化攝取可以反映FAP在腫瘤病灶中的表達量，為CRC的無創成像和靶向治療提供了新的手段和方法。

3 FAPI PET/CT在肝癌診斷中的應用

肝癌是全世界癌癥相關死亡的第三大常見原因。原發性肝癌包括兩種主要的組織學亞型：肝細胞癌 （hepatocellular carcinoma, HCC）和膽管細胞癌 （cholangiocarcinoma, CCA），其中HCC占原發性肝癌的80%[8]。由于肝臟生理攝取，以及不同組織學級別HCC中葡萄糖-6-磷酸酶活性的增加，在HCC患者中，18F-FDG PET/CT的靈敏度為50%～70%，和增強CT、MRI相當[24-25]。68Ga-FAPI-PET/CT在檢測HCC病變方面比18F-FDG PET/CT更靈敏。WANG 等[26]的研究中表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT在檢測肝內HCC病灶方面顯示出比18F-FDG PET/CT更高的靈敏度（85.7%vs.57.1%，P=0.002），包括小病灶（直徑≤2 cm，68.8%vs.18.8%，P=0.008）和分化良好的腫瘤（83.3%vs.33.3%，P=0.031）。SIRIPONGSATIAN等[27]的研究表明，所有的肝內病灶顯示68Ga-FAPI-04 PET/CT比18F-FDG PET/CT具有更高的活性（SUVmax中位數為15.61vs.5.17，P＜0.001）和TBR（TBR中位數為15.90vs.1.69，P＜0.001），68Ga-FAPI-04 PET/CT的區域淋巴結轉移攝取陽性率為100%，而18F-FDG PET/CT只有58%。肝癌診斷效能的比較見表3。

表3 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在肝癌中的診斷性能比較

超過40%的HCC表現出低水平的18F-FDG攝取，在CCA和轉移性肝腫瘤中也可以觀察到18F-FDG PET/CT假陰性的結果[30]。FAPI在檢測此類肝惡性腫瘤方面優于FDG，即使在存在肝硬化、低甲胎蛋白、多發性腫瘤和非嚴重微血管侵犯的情況下。在25 例18F-FDG PET/CT檢測為假陰性的肝臟惡性腫瘤患者中，68Ga-FAPI PET/CT對HCC的檢出率為97.0%，對其他肝臟惡性腫瘤的檢出率為100%[31]。

在原發性肝癌的免疫組化分析中，研究發現HCC和CCA的CAFs表面FAP表達量明顯高于正常肝組織[32]，這為腫瘤的FAPI檢測提供了良好的靶點。

4 FAPI PET/CT在胰腺癌診斷中的應用

胰腺癌是一種病死率非常高的惡性腫瘤，5年生存率小于9%[33]。2019年，美國約有56 770人被診斷為胰腺癌，約有45 750人死于該疾病，胰腺癌已成為美國癌癥死亡第四大因素[34]。胰腺導管腺癌占胰腺腫瘤的85%以上，其他組織學亞型包括胰腺神經內分泌腫瘤和胰腺囊性腫瘤。

18F-FDG目前在胰腺癌的診斷和分期中有一定的局限性。首先，18F-FDG PET/CT在檢測小的等密度的胰腺癌病灶時，有時會產生假陰性結果。其次，18F-FDG PET/CT在評估轉移性淋巴結方面靈敏度較低，影響了腫瘤的淋巴結分期。此外，由于18F-FDG 在肝臟和腸道中的高攝取，18F-FDG PET/CT在檢測肝轉移和腹膜癌轉移方面表現不佳。

根據美國國家癌癥研究所臨床蛋白質組學腫瘤分析聯盟數據分析，FAP在原發性胰腺腫瘤組織中的表達量明顯高于正常組織[35]。它是細胞外基質形成、血管生成、癌細胞侵襲和免疫抑制的關鍵因素。因此，FAP為胰腺癌成像和治療提供了良好的靶點。在低18F-FDG攝取的胰腺腫瘤中，68Ga-FAPI PET/CT在檢測原發性腫瘤、累及淋巴結和轉移方面具有很高的靈敏度，并且在TNM分期方面具有優勢。

LIU等[36]一項納入51 例胰腺癌受試者的研究結果顯示，68Ga-DOTA-FAPI-04在檢測原發腫瘤 （100%vs.95.0%）、淋巴結轉移（96.2%vs.61.5%）和遠處轉移（100%vs.84.0%）方面的靈敏度高于18F-FDG（P＜0.001）。ZHAO等[37]的研究結果表明，68Ga-FAPI PET/CT在胰腺癌原發病灶（SUVmax= 21.4vs.4.8，P＜0.001）、受累淋巴結（SUVmax= 8.6vs.2.7，P＜0.001）、肝轉移（SUVmax=7.4vs.3.7，P＜0.001）和腹膜轉移（SUVmax=8.4vs.2.8；P＜0.001）方面顯示出比18F-FDG更高的攝取度。兩者對胰腺癌診斷性能的比較見表4。

表4 68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT在胰腺癌中的診斷性能比較

5 討論

18F-FDG PET/CT成像和腫瘤葡萄糖代謝相關。由于消化道腫瘤增殖較慢且存在生理攝取，18F-FDG PET/CT對檢測消化道腫瘤的早期或特定亞型的敏感度較低，尤其是印戒細胞癌、黏液腺癌、肝癌和胰腺癌。FAPI PET/CT在檢測消化道腫瘤方面顯示出比18F-FDG PET/CT更加良好的性能。FAP在癌癥相關成纖維細胞中過度表達，促進癌細胞侵襲、遷移、生長、代謝重編程、免疫抑制、血管生成和耐藥，是腫瘤生長的關鍵因素。FAPI在腫瘤病灶中有很高的攝取值，同時具有非常低的背景攝取，具有非常理想的TBR。由于FAPI靶向成纖維細胞活化蛋白，不受血糖水平影響，不需要禁食，注射10 min就被腫瘤組織快速攝取[40]，因此可以減少患者等待和掃描的時間，提高了患者的依從性。在一項包括71名受試者的研究中，18F-FDG的中位注射劑量為316 MBq，而68Ga-FAPI的中位注射劑量為185 MBq[41]，這很大程度上減少了患者的輻射劑量。

FAPI除了在腫瘤組織中高表達，在一些良性病變和正常生理組織中也存在一定的表達。例如活化的纖維化反應，包括IgG4相關疾病的纖維化期、動脈粥樣硬化、瘢痕增生等[42-44]；急性或慢性炎癥過程，包括關節炎、胰腺炎、骨折、肺結核、肝硬化等[45-47]；良性腫瘤包括血管瘤、血管平滑肌脂肪瘤、甲狀腺腺瘤等[48-49]；生理攝取包括子宮、乳房、下頜下腺、牙齦、食道等[50]。FAP作為參與斑塊易損性過程的炎癥誘導蛋白酶在動脈粥樣硬化中起到重要作用[51]。瘢痕是常見的良性纖維增生性網狀真皮病變，在瘢痕中觀察到FAP表達和傷口愈合的生理過程。類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種自身免疫性炎癥疾病，FAP在RA患者的滑膜組織中的成纖維細胞樣滑膜細胞中高表達[52-53]， FAPI可用于RA的診斷和治療效果監測。FAPI在胰腺纖維病變、纖維增生或纖維化活動及胰腺炎中表現出局灶性高攝取[54]。FAP在肝硬化中激活的成纖維細胞和肝星狀細胞中表達，并促進肝纖維化中巨噬細胞和肝星狀細胞的促纖維化活性，在正常人肝臟中不表達[55-56]。慢性甲狀腺炎被證實為甲狀腺變性和纖維化改變，甲狀腺彌漫性FAPI攝取增加主要與慢性淋巴細胞性（橋本氏）甲狀腺炎有關[57]。QI等[58]的研究結果顯示，男性受試者生理攝取最高的部位為牙齦，平均SUVmax為3.94±1.31。女性受試者最高生理攝取部位子宮，平均SUVmax高達7.82±5.78。雖然FAPI在上述良性病變中存在一定攝取，但DABIR等[59]研究結果表明與惡性病變相比，良性病變表現出顯著較低的FAPI攝?。ㄆ骄鵖UVmax良性vs.惡性=4.2vs.10.6，P＜0.001）。

FAPI是一種新型的且非常有前途的放射性示蹤劑，在消化道原發腫瘤和遠處轉移的平均SUVmax以及TBR都顯著高于18F-FDG，可用于各種消化道腫瘤的診斷和治療。但FAPI在非腫瘤部位攝取和正常生理組織攝取可能會產生假陽性結果，給臨床診斷帶來一定困擾。因此需要對FAPI的診斷性能和潛在缺陷進行進一步的研究。