國際食品法典委員會抗微生物藥耐藥性管理研究

肖玉花 黎 暢 陳云霞 李 剛 郝海紅，4

（1. 華中農業大學， 農業農村部畜禽產品質量安全風險評估實驗室， 武漢 430070； 2. 農業農村部農產品質量安全中心， 北京 100020； 3. 內蒙古自治區農畜產品質量安全中心， 呼和浩特 010013； 4.石河子大學動物科技學院， 新疆石河子 832000）

抗微生物藥耐藥性 （Antimicrobial resistance,AMR） 指細菌、 真菌、 病毒等微生物對抗微生物藥物的耐受性增強， 從而導致治療失敗的能力。AMR 的產生是耐藥基因自然選擇的結果， 然而農業生產系統中抗微生物藥物的誤用、 長期低劑量使用甚至是濫用對微生物造成的“選擇壓力” 則嚴重加劇了AMR 的產生和蔓延。 據2016 年發布的全球應對耐藥感染報告顯示[1]， 若AMR 問題不能得到解決， 耐藥性感染將在未來35 年給全球造成100 億美元的損失。 由AMR 所引發的食源性疾病是AMR 造成的嚴重公共衛生問題之一， 耐藥微生物可通過農業生產、 食品加工等環節直接或間接暴露于食物鏈中， 將耐藥微生物（抗性基因） 傳遞給人類， 嚴重危害食品安全和公共衛生安全[2]。 控制整個食物鏈環節中的AMR 需要食品行業、 農業和相關工業部門聯合采取復雜的綜合戰略， 如何在食用動物、 作物中正確使用抗微生物藥物以及如何遏制和減少食品生產加工過程中出現的耐藥微生物已成為各國政府和國際廣泛關注與磋商的主題。

國際食品法典委員會 （Codex Alimentarius Commission， CAC） 是聯合國糧食及農業組織（Food and Agriculture Organization of the United Nations， FAO） 和世界衛生組織 （World Health Organization， WHO） 于1963 年共同建立的一個制定國際食品標準、 指南和操作規范的政府間組織， 其宗旨是保護消費者健康和確保食品貿易公平[3]。 CAC強調， 需從整個食物鏈（初級生產到最終消費） 來考慮耐藥性問題， 并采取措施預防和控制AMR 引發的食源性疾病。 本文對CAC 食源性AMR 管理機構和策略進行了詳細闡述， 重點討論了CAC 制修訂的3 個最新AMR 相關核心法典文本， 旨在追蹤國際標準動態， 提升各界對AMR 的認識， 并為我國食源性AMR 管理政策的制定提供參考。

一、 CAC 管控AMR 的機構概況

CAC 現有188 個成員國、 1 個成員組織 （歐盟） 以及235 個法典觀察員 （60 個政府間組織、159 個非政府組織、 16 個國際聯合組織）。 CAC 下設執行委員會， 由主席、 副主席和另外7 名來自不同區域的委員組成。 附屬機構包括綜合主題委員會和商品委員會等2 類專業分委會， 6 個FAO/WHO協調委員會以及政府間特設工作組等20 余個標準委員會或工作組， 負責編寫標準草案提交至CAC。其中， 食品衛生法典委員會 （Codex Committee on Food Hygiene， CCFH） 與獸藥殘留食品法典委員會 （Codex Committee on Residues of Veterinary Drugs in Food， CCRVDF） 等考慮了在食用動物（作物） 中使用抗微生物藥物以及食品加工環節中存在的耐藥微生物對公共衛生的影響， 并從其專業角度出發制定標準， 以規范抗微生物藥物的使用和實施良好食品衛生操作規范。 CAC 還設立了政府間抗微生物藥耐藥性特設工作組 （Ad hoc Codex Intergovernmental Task Force on Antimicrobial Resistance， TFAMR） 以專門應對食源性AMR 問題。此外， 農藥殘留法典委員會 （Codex Committee on Pesticide Residues， CCPR）、 魚類及漁業產品食品法典委員會 （Codex Committee on Fish and Fishery Products， CCFFP） 等委員會的工作在一定程度上也有涉及AMR 問題。

（一） CCFH： 設立衛生標準以限制耐藥微生物傳播CCFH 建立于1864 年， 負責：（1） 起草適用于所有食品的食品衛生基本規定；（2） 審議、 修改（必要時） 并認可由商品委員會擬定且包含在法典商品標準中的衛生規定；（3） 審議、 修改 （必要時） 并認可商品委員會擬定且包含在法典操作規范中的衛生規定；（4） 起草適用于特定的食品或食品組的衛生規定；（5） 審議由CAC 指定的特別衛生問題；（6） 建議在國際層面需要進行微生物危險性評估的優先領域， 并提出需要危險性評估者解決的問題；（7） 審議與食品衛生相關的微生物危險性管理和與FAO、 WHO 危險性評估的相關事項[4]。 針對食物中存在的耐藥微生物， CCFH 在FAO/WHO 微生物風險評估聯合專家會議 （FAO/WHO Joint Expert Meeting on Microbiological Risk Assessment，JEMRA） 的協助下評估食品中耐藥微生物存在的風險， 通過CXC 21－1997 《食品微生物標準制定與實施原則和準則》 指導成員國設定食品中微生物限量標準等指標， 并制定肉類、 乳制品、 新鮮蔬菜水果等食品的衛生操作規范 （見表1）， 以盡量減少食品在生產、 加工、 流通及銷售環節中的微生物污染， 遏制耐藥性的產生和蔓延。

表1 與抗微生物藥耐藥性相關的部分法典文本

（二） CCRVDF： 限制殘留以降低耐藥選擇壓力1985 年， CAC 第16 屆大會同意設立CCRVDF以應對國際貿易中日益嚴重的動物源食品中獸藥殘留問題， 其職責包括[5]：（1） 確定食品中獸藥殘留審議重點；（2） 推薦獸藥的最大殘留限量 （Maximum Residue Limit， MRL）；（3） 根據需要制定操作規范；（4） 審議測定獸藥殘留的采樣和分析方法。從歷屆CCRVDF 會議討論的殘留限量標準所涉及的獸藥種類來看， CCRVDF 主要關注抗寄生蟲藥、抗微生物藥物等獸藥的殘留限量問題[6]。 CCRVDF從獸用抗微生物藥物在食用動物中殘留所造成的耐藥性出發， 由FAO/WHO 食品添加劑聯合專家委員會 （Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives， JECFA） 為其提供風險評估資料， 通過風險評估與風險管理限定獸用抗微生物藥物的MRL 以減少耐藥性發展的選擇壓力。 CCRVDF 與世界動物衛生組織 （World Organization for Animal Health， WOAH） 密切協作， 制定了CXC 61－2005 《最大限度減少和遏制食源性抗微生物藥耐藥性操作規范》（以下簡稱 “COP 標準”）， 以規范食用動物用抗微生物藥物的審批、 生產、 銷售和流通、 處方開具和使用。

（三） TFAMR： 全鏈條監測和管控食源性AMR 問題為確保動物源食品的質量與安全，CAC 于1999 年設立了家畜飼養規范政府間特設工作組 （Ad hoc Codex intergovernmental task forces，TFAF）， 其制修訂的CXC 54－2004 《良好動物飼養操作規范》[7]定義了含藥飼料， 并指出在沒有公共衛生安全評估的情況下， 不應將抗微生物藥物用于促進生長的飼料中。 2006 年， CAC 設立TFAMR，旨在評估食品和飼料 （包括水產品及水產飼料在內） 中含有的耐藥微生物以及耐藥基因通過食品和飼料的傳播對人類健康造成的風險， 并在此基礎上制定適當的風險管理建議， 以減少此類風險[8]。2007 年至2011 年間， TFAMR 完成了CXG 77－2011 《食源性抗微生物藥耐藥性風險分析指南》（以下簡稱“《指南》”）的制定。 2016 年， 為響應WHO發布的 《抗微生物藥耐藥性全球行動計劃》[9]，CAC 重新啟動了TFAMR 的工作， 并賦予其更廣泛的職權范圍以便能夠實現在整個食物鏈上對AMR 問題的協調一致管理。 其職權范圍包括[10]：（1） 根據CAC 授權， 審查并酌情修訂COP 標準以涵蓋整個食物鏈；（2） 考慮制定AMR 綜合監測準則， 同時考慮WHO 抗微生物藥耐藥性綜合監測咨詢小組（Advisory Group on Integrated Surveillance of Antimicrobial Resistance， AGISAR） 編制的指南及WOAH 的相關文件。

二、 CAC 制定的AMR 法典文本

法典文本是指按照CAC 制修訂流程形成的國際食品標準、 操作規范和準則等， 適用于各類領域、 食品類型和流程， 涉及食品衛生操作、 標簽、添加劑、 檢驗和認證、 營養及獸藥和農藥殘留等方面。 截至2023 年9 月， CAC 共發布235 個標準、85 個準則、 56 個操作規范和1 個食品中獸藥MRL風險管理建議[11]。 2007 年至2021 年間， TFAMR制定并修訂了法典關于AMR 的3 個核心文本， 即COP 標準、《指南》 和CXG 94－2021 《食源性抗微生物藥耐藥性綜合監測和監督指南》（以下簡稱“CLIS 標準”）。 這3 個核心文本與WOAH 等其他國際標準制定組織發布的標準共同為全球解決AMR 問題提供重要參考。 其他關于獸醫藥品及其殘留物、 食品衛生、 動物飼料等的法典文本中也有涉及AMR 問題 （見表1）， 例如CXC 54－2004《良好動物飼養操作規范》、 CXC 15－1976 《蛋和蛋制品衛生操作規范》 和CXC 52－2003 《魚和漁業產品操作規范》 等。

（一） COP 標準COP 標準充分參考了WOAH《抗微生物藥耐藥性和審慎使用指南》 及其他相關文件， 于2005 年被CAC 采納。 2021 年， 在 “同一健康” 方針指導下由TFAMR 完成了對COP 標準的修訂， 使得該標準涉及整個食物鏈環節（包括食品初級生產、 加工、 貯藏、 運輸以及批發和零售流通環節） 中的抗微生物藥物使用問題。 COP 標準旨在為制定食源性AMR 風險管理措施提供框架， 以便最大限度預防、 降低和遏制食源性AMR對人類健康造成的風險[12]。 COP 標準的主要內容包括： 簡介， 適用范圍， 定義， 減少和遏制AMR 的一般原則， 負責任和謹慎使用抗微生物藥物， 食品生產、 加工、 貯藏、 運輸以及批發和零售流通環節規范， 消費者行為和消費者宣傳等7 部分。

COP 標準主要側重于農場層面初級生產環節中抗微生物藥物的使用， 明確了在食用動物中批準上市、 生產、 批發和零售、 開具處方以及使用抗微生物藥物的相關部門和人員的具體責任。 （1） 主管部門： 應從立法層面確保批準上市的抗微生物藥物的質量、 藥效、 標簽信息完整和回收處理途徑， 并對其進行耐藥性風險評估， 嚴厲打擊藥物流通、 授權使用和廣告監管環節的非法行為； 應貫徹“同一健康” 方針， 實施國家戰略行動計劃， 積極與動物、 植物和公共衛生領域專業人員合作， 鼓勵研發和空白領域研究并進行專題培訓和宣傳， 以促進抗微生物藥物的負責任和謹慎使用； 應建立食源性AMR 和抗微生物藥物使用監測和監控制度， 以及獸用抗微生物藥物的疑似不良反應警戒計劃， 為綜合戰略的制定提供數據來源。 （2） 生產商和上市許可持有人： 應向國家主管部門提供確定抗微生物藥物質量、 安全性和有效性所需的所有信息， 且保障信息的質量； 應僅通過官方經銷系統上市和出口官方授權的抗微生物藥物， 并有責任提供上市數量、用途、 目標動物以及注冊所需數據等信息供主管部門研究使用； 應按照謹慎使用原則和國家規定發布廣告， 并為主管部門耐藥性主題培訓提供支持。（3）經銷商： 應僅憑處方或授權人員指示經銷抗微生物藥物， 適當標準說明經銷產品； 應留存所供應的所有抗微生物藥物的記錄， 并應酌情為食源性AMR和負責任使用抗微生物藥物的培訓提供支持。 （4）獸醫和植物（作物） 健康專業人員： 應與主管部門合作， 發現新發和復發性疾病并制定預防、 控制和治療傳染病的對策； 應確保僅在必要時以適當的方式開具處方， 超出適應癥范圍用藥應遵循國家法律規定； 應酌情協助主管部門開展監測、 監控計劃和培訓。 （5） 食用動物和植物（作物） 生產者： 應在專業人員協助下實施健康計劃， 完善飼養衛生管理和廢棄物管理， 以預防、 應對疾病暴發和耐藥性的傳播， 并僅在必要時按照批準用途負責任和謹慎使用抗微生物藥物； 應適當留存抗微生物藥物的使用記錄和微生物診斷、 藥敏試驗記錄， 必要時提供給專業人員以優化用藥； 應酌情協助相關部門開展監測、 監控計劃以及參與培訓。

COP 標準指出食物鏈后續環節應參照 《微生物風險管理（MRM）行為原則和準則》《食品衛生總則》 和WHO 《食品安全五大要點》 等原則和良好衛生規范， 以減少微生物的引入、 攜帶、 生長及食源性AMR 的傳播。 此外， COP 標準還從消費者層面入手， 鼓勵食物鏈各環節利益相關方對消費者進行宣傳教育， 以提高消費者對食源性AMR 的認識。

（二） 《指南》風險分析是當前國際社會普遍應用的食品安全宏觀管理模式， 也是進行食品安全宏觀管理的有效工具[13]。 2011 年， CAC 首次發布《指南》， 2021 年修訂版本融合了COP 標準和CLIS標準， 從“同一健康” 的角度出發解決全球耐藥性威脅， 這標志著CAC 對食源性AMR 的風險分析邁出了重要一步[14]?！吨改稀?旨在評估耐藥微生物與耐藥性決定簇在食品和飼料（包括水產品及水產飼料） 中的存在水平， 并評估通過食品和飼料傳播對人類健康造成的風險， 從而提出適當的風險管理措施以降低此類風險[15]。

《指南》 界定了食源性AMR 風險分析的一般原則和基本框架， 并按照食源性AMR 風險分析程序的時間順序， 描述了食源性AMR 初步風險管理措施、 食源性AMR 風險評估、 食源性AMR 風險管理等3 方面內容。 此外，《指南》 還提出建立“監測抗微生物藥物的使用及AMR 微生物和決定簇計劃” 以及“食源性AMR 風險交流機制” 作為貫穿風險分析全過程的重要工具。

食源性AMR 風險分析框架[16]（見圖1） 旨在幫助風險管理人員識別關鍵決策點， 并將各風險分析環節相互關聯?！吨改稀?中描述的風險分析環節包括：（1） 風險管理前期活動的步驟及順序；（2） 風險評估的步驟；（3） 識別、 評價、 選擇、 實施、 監測和審核風險管理備選方案的程序；（4） 貫穿整個風險分析程序的工作， 包括風險交流、 抗微生物藥物使用和AMR 監測。

圖1 食源性AMR 風險分析框架

食源性AMR 前期風險管理活動是風險管理者啟動風險管理程序的初始步驟， 通過識別AMR 食品安全問題、 編制食源性AMR 風險概況、 基于風險評估/ 風險管理重點對食品安全問題進行排序等程序， 來評價食品安全問題的范疇和嚴重性。 之后， 風險管理者在前期工作的基礎上確定初步風險管理目標和制定風險評估政策。 最后， 由風險管理人員委托進行食源性AMR 風險評估。

Codex Risk Analysis System （Codex 系統） 提供的風險評估方法用于識別和評估人類通過食物鏈接觸到的AMR 微生物一系列問題 （頻率、 數量等問題）， 并用于描述人類接觸微生物而導致不良健康影響的大小和嚴重程度?！吨改稀?指出， 風險評估者首先應在評估開始前考慮風險概況、 風險評估過程中的有關信息和風險評估政策， 要進行初步調查以確定和部署需要在AMR 風險評估框架內進行的工作。 《指南》 介紹了食源性AMR 風險評估過程的4 個構成部分， 并說明了風險評估過程中可能依靠的各種數據信息來源。 構成部分具體包括 （1） 危害識別： 目的是描述相關食源性AMR 的危害。 （2）暴露評估： 用于估計食源性AMR 危害的暴露水平。 （3） 危害特性確定： 考慮危害、 組成食品的原料和成分以及宿主的特征， 以確定危害暴露后人類患病的可能性。 （4） 風險特性確定： 考慮危害識別、暴露評估和危害特性確定的結果以估計實際風險。

《指南》 風險管理部分就如何管理與非人類使用抗微生物藥物相關的食源性AMR 微生物風險向風險管理人員提出建議， 要求在食品從農場到餐桌的全過程全面實施相關食品法典操作規范。 同時，《指南》 鼓勵使用國際標準化檢測方法和統一解釋標準建立抗微生物藥物使用與抗微生物藥物耐藥微生物及決定簇的監測計劃， 以便收集數據信息用于科學研究、 風險分析、 風險評估， 以及衡量干預措施的效果并確定耐藥性趨勢?！吨改稀?還強調了風險交流的重要性， 建議盡早建立機制促進各利益相關方的溝通， 并整合到風險分析的全過程中。

（三） CLIS 標準CLIS 標準于2021 年正式通過， 提供了食物鏈各環節和食品生產環境中的食源性AMR 和抗微生物藥物使用的綜合監測和監督計劃的基本框架， 以耐藥性風險分析為基礎的同時為耐藥性風險評估提供了數據來源。 其目的在于協助各國政府設計和實施食源性AMR 綜合監測和監督計劃， 同時考慮到各國國情的差異， 為綜合監測和監督計劃的設計、 實施和拓展提供了靈活選擇。CLIS 標準介紹了設計、 實施及持續改進綜合監測和監督計劃的初步規劃， 包括依據各國國情開展試點研究和測試、 確立監測和監督目標、 確定監測和監督的優先次序以及考慮實現目標所需的基礎設施、 技術能力和資源等。

根據CLIS 標準， 食源性AMR 綜合監測和監督計劃應在初步規劃的基礎上確定最初范圍和設計， 計劃框架應包含采樣設計、 采樣計劃、 樣本來源、 目標微生物和耐藥性決定簇、 待測試的抗微生物藥物、 實驗室測試方法和質量保證體系、 耐藥性數據的收集和報告。 隨著計劃的發展可依據監測和監督結果、 現有耐藥微生物流行病學情況、 風險分析和風險評估結果以及對計劃的評估等一個或多個因素調整計劃的設計和范圍。 用于食品動物或植物（作物） 的抗微生物藥物使用綜合監測和監督計劃應包括： 數據來源、 食用動物抗微生物藥物使用數據的收集和報告。 同時， CLIS 標準詳細闡述了以上兩個計劃各組成部分的具體內容、 考慮因素、 注意事項和參考標準等， 各國可根據實際情況制定符合本國國情的綜合監測和監督計劃。

對于食源性AMR 和抗微生物藥物使用綜合監測和監督結果的綜合分析和報告， CLIS 標準建議各國制定數據管理政策對綜合數據進行集中或協調管理， 如建立數據庫、 保密制度和驗證機制等。 結果的分析可按照《指南》 所述的方法進行， 鼓勵定期報告結果并公開發布， 以實現不同區域數據的溝通。 CLIS 標準指出， 對綜合監測和監督計劃的評估可確保報告數據和信息的可靠性， 此外還可以指導以最優的方式收集可靠數據。 此外， CLIS 標準提及了培訓和能力建設的重要性， 主管部門應當予以支持。

三、 CAC 支持AMR 法典文本實施的舉措

2021 年7 月， FAO 啟動了 “支持實施抗微生物藥耐藥性相關法典文本的行動”（Action to support implementation of Codex AMR Texts， ACT）， 對CAC 來說這是第一個直接支持各國執行法典文本的項目。 該項目計劃于2021 年至2026 年間在全球和地方層面開展工作， 以支持食源性AMR 相關法典文本的實施， 有效遏制和減少食源性AMR[16]。在全球層面， ACT 項目支持開發使用法典文本的工具和技術， 并為數據收集、 分析和使用提供支持， 為食源性AMR 的風險管理提供數據信息。 在地方層面， ACT 項目與各國合作， 從亞洲和南美洲的6 個重點國家 （玻利維亞、 柬埔寨、 哥倫比亞、 蒙古國、 尼泊爾和巴基斯坦） 開始， 評估其遏制食源性AMR 的優先事項和需求， 支持各國實施食源性AMR 和抗微生物藥物使用的綜合監測和監督計劃及AMR 風險管理措施。 預計通過該項目實現3 個目標：（1） 提高各國對食源性AMR 和AMR相關法典文本的認識；（2） 為數據收集和分析提供支持， 協助各國實施食源性AMR 及抗微生物藥物使用綜合監測和監督計劃；（3） 協助各國評估食源性AMR 管理優先事項， 建立監管框架， 加強各國控制食源性AMR 產生和蔓延的能力。

2023 年9 月召開的第三屆全球食源性AMR 會議[17]報告了ACT項目進度： FAO 已完成InFARM（ The International FAO Antimicrobial Resistance Monitoring） 信息技術平臺的開發， 計劃與重點國家合作試點測試InFARM 系統， 此后將進行全球推廣和拓展， 以支持各國建立或加強其國家糧食和農業AMR 監測系統； 同時， CAC 積極參與世界糧食安全日和世界抗微生物藥耐藥性宣傳周的宣傳活動， 出版了ACT 項目宣傳小冊子[18]和食源性AMR法典文本概要[19]； 參與該項目的6 個重點國家已完成了政策及優先事項評估， 正積極建立食源性AMR 監管框架。

四、 總結與展望

綜上所述， 針對食源性AMR 問題， CAC 早期主要就食品衛生及微生物污染和獸藥的使用兩方面開展工作， 相關法典文本的制定主要是通過CCFH、 CCRVDF 和TFAF 的活動。 隨著耐藥性問題日益突出， CAC 成立專門應對食源性AMR 問題的TFAMR， 并在 “同一健康” 理念指導下先后完成了3 個AMR 相關核心法典文本的制修訂， 即《指南》、 COP 標準和CLIS 標準。 ACT 項目則是CAC 第一個直接為各國提供援助以執行法典文本的項目。 在法典文本制定過程中， FAO、 WHO 與WOAH 組成的三方聯盟就動物源食品安全問題加強交流， 以減少標準制定工作中的差距和重復， 確保了食源性AMR 相關法典文本的普適性與科學性。 2022 年， 聯合國環境規劃署 （United Nations Environment Programme， UNEP） 加入三方聯盟，形成了人類、 動植物和生態系統健康協調四方聯盟， 發布 “同一健康聯合行動計劃 （2022－2026年）”， 確?？刮⑸锼幬锏膶徤魇褂?， 促進AMR的全球治理。 上述提到的AMR 相關核心法典文本也存在不足， TAYLOR 等[20]指出， 不同區域抗微生物藥物使用政策產生的AMR 風險差異可能影響國際貿易， 這種區域風險差異必須通過風險評估來衡量， 但《指南》 中提供的風險分析框架缺乏評估和比較不同區域抗微生物藥物使用政策差異所造成的AMR 風險的靈活性。

CAC 制修訂的食源性AMR 相關法典文本在一定程度上為努力遏制AMR 風險的國家提供了指導， 但鑒于AMR 問題的重要性及對食品安全的嚴重危害性， 建議CAC 聯合各部門和組織提升CLIS標準和《指南》 的靈活性與適用性， 并對已有數據進行分析總結， 納入更多的經驗性評估方法進行風險評估， 以便實現各區域因政策不同所造成的AMR 風險差異的比較； 依據風險分析經驗對食物鏈環節中AMR 問題突出的 “抗微生物藥物或耐藥微生物或商品組合” 進行耐藥性風險評估， 必要時可制定國際標準以應對這些風險。

目前， 我國已初步建立食源性AMR 監測和管理體系， 但基于“同一健康” 方法建立貫穿整個食物鏈生產環節的AMR 綜合監測和監督體系、 風險評估系統、 數據共享平臺等還需進一步努力。 CAC處理AMR 問題的國際經驗對我國食源性AMR 管理具有重要參考價值， 應將法典文本與我國國情結合研究， 在對我國耐藥性管理優先事項評估的基礎上， 積極探索建立跨部門、 多學科共同參與的食源性AMR 風險分析、 綜合監測和監督合作平臺和工作機制。