小兒熱速清不同劑型治療流行性感冒療效系統評價及Meta 分析

★ 張華 曾展, 駱賓妃 管詠梅 李雯婷, 周子豪 陳曉凡（.江西中醫藥大學藥學院 南昌 330004；.江西中醫藥大學循證醫學中心 南昌 330004）

流行性感冒是由呼吸道感染流感病毒（甲型和乙型流感病毒）引起的急性病毒性呼吸道疾病，其癥狀主要有發熱、咳嗽、咽喉腫痛、頭痛等［1］。兒童因其自身免疫功能弱更易感染流感病毒，嚴重者會引發肺損傷、多器官衰竭甚至死亡［2］。各類指南推薦使用奧司他韋等抗病毒藥物治療流感，然而隨著病毒變異，其耐藥性也隨之增加［3］。目前在兒童流感的門診治療中，昂貴的治療成本、嚴重的并發癥、較高的死亡率均引起衛生系統對兒童流感的重視［4-5］。小兒熱速清作為一種治療小兒流感的中成藥，可以發揮抗病毒、抑菌、解熱、抗炎等作用，治療流行性感冒不僅能獲得較好療效且安全性高，目前應用的有顆粒、口服液及糖漿3 種劑型［6-8］。

但是，指南中均未涉及到選用不同劑型的小兒熱速清對療效的影響。因此，基于當前指南中未涉及到的不同劑型的療效問題，筆者進行了系統評價和Meta 分析，對小兒熱速清不同劑型治療流行性感冒的有效性及安全性進行總結。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略

檢索PubMed、Embase 和4 個中文數據庫（中國知網、萬方醫學數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫），檢索時間為各自的建庫至2023 年3 月26 日。檢索主題詞、關鍵詞、摘要或標題為“流行性感冒”“小兒熱速清”“熱速清”“熱速清顆?！薄盁崴偾蹇诜骸奔啊盁崴偾逄菨{”的文章，檢索未設置語言或發表狀態限制。筆者還檢索了納入文章的參考文獻列表，確定所有可能匹配的RCT。

1.2 納入標準

1.2.1 患者納入標準 （1）已確診為流行性感冒的患者；（2）年齡＜18 周歲。

1.2.2 干預類型 研究人群分為對照組及試驗組，對照組接受常規治療，試驗組單用小兒熱速清或聯合常規治療。2 組干預措施的用藥劑型、劑量或隨訪時間均無限制。

1.2.3 結局指標 因目前治療流行性感冒的首要目標為及時降低患兒體溫，故將退熱時間作為主要結局指標。次要結局指標包括有效人數、咽痛消失時間、咳嗽消失時間、病毒轉陰時間、鼻塞消失時間、CRP、IFN-γ、TNF-α、IL-6 及不良反應。

1.2.4 研究類型 納入了具有完整信息的RCT。

1.3 排除標準

（1）研究類型為非隨機試驗、隊列研究或病例對照研究；（2）文獻研究人數存疑；（3）只有摘要且不能全文提供的文章；（4）復雜干預：小兒熱速清顆粒（或口服液或糖漿）聯合中藥外洗或外用其他藥物。

1.4 數據提取及質量評價

2 位研究者在 Excel 中創建的數據提取表單中獨立執行數據提取。提取數據包括以下幾類：（1）研究特征：作者、年份、研究設計、樣本量；（2）患者特征：年齡、性別、病程等；（3）干預：試驗組干預、對照組干預、藥物干預時間和劑量；（4）研究結果：如退熱時間、有效人數、血清炎癥因子等。提取后對所有數據進行交叉核對，分歧由第3 位評價員解決。

2 名研究人員根據Cochrane 干預系統評價手冊，使用Rob 偏倚評估工具獨立評估納入研究的偏倚風險，主要包括6 個方面：（1）隨機序列生成；（2）分配隱瞞；（3）盲法設置；（4）結局數據不完整；（5）選擇性報告；（6）其他偏見來源（如基線失衡、疑似欺詐等）。2 位研究人員的回答“是”表示偏倚風險較低，“否”表示偏倚風險較高，“不清楚”表示偏倚風險不確定。若存在分歧則與第3位評價員討論決定。

1.5 統計學方法

Review Manager 5.4 軟件和Stata v 17.0 軟件用于對受試者進行Meta 分析。二分類數據表示為相對風險（RR）和95%置信區間（CI），連續性變量若單位統一表示為具有95%置信區的均數差（MD），若單位不統一表示為具有95%置信區的標準化均數差（SMD）。使用卡方檢驗分析異質性。如果結果顯示統計同質性（P＞0.05，I2≤50%），固定效應模型用于Meta 分析；如果結果顯示統計異質性（P＜0.05，I2＞50%），則采用隨機效應模型。根據小兒熱速清不同劑型（顆粒劑/糖漿劑/口服液）、年齡（＜5 歲/≥5 歲）、病程（＜2 d/≥2 d）、用藥時長進行亞組分析，將小兒熱速清的不同劑型作為首選Meta 分析高異質性的原因。

2 結果

本次Meta分析的方案已在PROSPERO上登記，研究編號：CRD42023437793。

2.1 檢索結果

圖1 所示的檢索流程圖描述了文獻篩選過程，共篩選出232 篇文獻，剔除84 篇重復文獻后，共篩選出148篇文獻。根據PICOS 原則，筆者排除了62 篇無關文章（綜述、藥物不符等）、6 篇動物實驗文章、63 篇不涉及流行性感冒文章、1 篇不是RCT 文章、1 篇無全文文章、1 篇聯合其他治療文章、1 篇研究人數存疑文章。最終13 篇文獻（共1 927 例受試者）被納入研究。見圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

13項研究涉及1 927例患者，其中試驗組964例，對照組963 例?；颊吣挲g1～12 歲，2 組患者年齡、性別、基礎疾病等基線資料比較差異無統計學意義。其中8 項使用小兒熱速清顆粒、3 項使用小兒熱速清糖漿、2 項使用小兒熱速清口服液。見表1。

表1 所有納入研究的流行性感冒患者詳細特征

2.3 偏倚風險

9 項研究采用了隨機數字表法［8-16］，1 項研究根據治療用藥不同分組，被評定為高偏倚風險［17］，其他研究只表明“隨機分組”。所有研究都有一致的基線、完整的隨訪和檢查指標，但未報告分配隱藏過程、盲法或結果評估，且不確定是否存在其他偏差。見圖2。

圖2 偏倚風險

2.4 結局指標和亞組分析

2.4.1 退熱時間 10 項研究報告了退熱時間［8,10-13,15-19］，包括7 項小兒熱速清顆粒和3 項小兒熱速清糖漿干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的退熱時間有顯著改善［SMD=-1.22，95%CI（-1.61，-0.83），P＜0.001］，但存在顯著異質性。因此，筆者建立隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，亞組分析后顆粒組的異質性顯著下降（I2=42%，P=0.11），但糖漿組仍存在顯著異質性（I2=95%，P＜0.001），說明異質性的來源主要是糖漿劑。同時，糖漿干預相較顆粒干預更為有效（組間異質性：P＜0.05）。見圖3。

圖3 退熱時間

2.4.2 有效人數 有10 項研究報告了有效人數［8,10-17,20］，包括6 項小兒熱速清顆粒、3 項小兒熱速清糖漿和1 項小兒熱速清口服液干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的有效人數有顯著提高［RR=1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.001］，且不存在顯著異質性。筆者采用固定效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，雖然各亞組間無異質性，但口服液干預相較顆粒與糖漿干預更為有效［RR=1.32，95%CI（1.13，-0.88），P＜0.001］，糖漿劑次之，顆粒劑最差。見圖4。

圖4 有效人數

2.4.3 咽痛消失時間 有5 項研究報告了咽痛消失時間［8-9,16-17,20］，包括2 項小兒熱速清顆粒、1 項小兒熱速清糖漿和2 項小兒熱速清口服液干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的咽痛消失時間有顯著改善［SMD=-1.64，95%CI（-2.68，-0.60），P＜0.01］，但存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，結果顯示各亞組間存在差異，糖漿干預相較顆粒與口服液干預更為有效［SMD=-2.50，95%CI（-3.02，-1.97），P＜0.001］，且顆粒組和口服液組對咽痛改善效果相較對照組無顯著差異（P＞0.05）。見圖5。

圖5 咽痛消失時間

2.4.4 咳嗽消失時間 有8 項研究報告了咳嗽消失時間［9,11-13,15-17,20］，包括3 項小兒熱速清顆粒、3項小兒熱速清糖漿和2 項小兒熱速清口服液干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的咳嗽消失時間有顯著減少［SMD=-1.15，95%CI（-1.47，-0.83），P＜0.001］，但存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，雖然結果顯示各亞組間不存在差異，但糖漿干預相較顆粒與口服液干預改善咳嗽效果更佳［SMD=-1.39，95%CI（-1.87，-0.91），P＜0.001］。見圖6。

圖6 咳嗽消失時間

2.4.5 病毒轉陰時間 有3 項研究報告了病毒轉陰時間［9,11,20］，包括1 項小兒熱速清糖漿和2 項小兒熱速清口服液干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的病毒轉陰時間有明顯改善［SMD=-0.44，95%CI（-0.82，-0.06），P＜0.05］，因存在異質性，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，與對照組相比，小兒熱速清糖漿治療后的病毒轉陰時間有顯著改善［SMD=-0.74，95%CI（-1.16，-0.32），P＜0.001］，但口服液干預相較于常規治療病毒轉陰時間差異無統計學意義（P=0.16）。見圖7。

圖7 病毒轉陰時間

2.4.6 鼻塞消失時間 有2 項研究報告了鼻塞消失時間［8,20］，包括1 項小兒熱速清顆粒和1 項小兒熱速清口服液干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的鼻塞消失時間無顯著差異［SMD=-2.74，95%CI（-6.61，1.12），P＞0.05］，且存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，結果顯示各亞組間存在差異，且顆粒干預相較口服液干預更為有效［SMD=-4.72，95%CI（-5.53，-4.10），P＜0.001］。見圖8。

圖8 鼻塞消失時間

2.4.7 CRP水平 有5項研究報告了CRP水平［8,11,13,15,17］，包括4 項小兒熱速清顆粒和1 項小兒熱速清糖漿干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的CRP水平有顯著改善［MD=-4.45，95%CI（-6.10，-2.79），P＜0.001］，且存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，結果顯示各亞組間存在差異，且糖漿干預相較顆粒干預更為有效［MD=-6.42，95%CI（-7.30，-5.54），P＜0.001］。見圖9。

圖9 CRP水平

2.4.8 IFN-γ 水平 有4 項研究報告了IFN-γ 水平［8,15-17］，包括3 項小兒熱速清顆粒和1 項小兒熱速清糖漿干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的IFN-γ 水平有顯著改善［SMD=-1.45，95%CI（-1.88，-1.02），P＜0.001］，且存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，結果顯示各亞組間存在差異，且糖漿干預相較顆粒干預更為有效［SMD= -2.16，95%CI（-2.65，-1.66），P＜0.001］。見圖10。

圖10 IFN-γ水平

2.4.9 TNF-α 水平 有4 項研究報告了TNF-α水平［11,13,16-17］，包括2 項小兒熱速清顆粒和2 項小兒熱速清糖漿干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的TNF-α 水平有顯著改善［SMD=-6.23，95%CI（-9.43，-3.04），P＜0.01］，且存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，結果顯示各亞組間無顯著性差異，且糖漿干預相較于常規治療差異無統計學意義（P=0.17）。見圖11。

圖11 TNF-α水平

2.4.10 IL-6 水平 有2 項研究報告了IL-6 水平［16-17］，包括1 項小兒熱速清顆粒和1 項小兒熱速清糖漿干預研究。與對照組相比，小兒熱速清治療后的IL-6 水平有顯著改善［SMD=-1.27，95%CI（-2.31，-0.24），P＜0.05］，且存在顯著異質性。因此，筆者采用隨機效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，結果顯示各亞組間存在顯著性差異，且糖漿干預相較顆粒干預更為有效［SMD=-1.80，95%CI（-2.27，-1.33），P＜0.001］。見圖12。

圖12 IL-6水平

2.4.11 不良反應 有6 項研究報告了不良反應［8-9,12-14,17］，包括4 項小兒熱速清顆粒、1 項小兒熱速清糖漿和1 項小兒熱速清口服液干預研究，主要的不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉等。與對照組相比，小兒熱速清治療后不良反應發生率無顯著性差異［RR=0.65，95%CI（0.41，1.02），P＞0.05］，且不存在顯著異質性。因此，筆者采用固定效應模型，并根據藥物劑型進行亞組分析，雖然各亞組間無異質性，但結果顯示糖漿干預不良反應發生率更低［RR=0.27，95%CI（0.08，0.92），P＜0.05］。而顆粒與口服液干預出現的不良反應與對照組比較無顯著性差異（P＞0.05）。見圖13。

圖13 不良反應

2.4.12 其他亞組分析 小兒熱速清治療流行性感冒患兒的年齡從1.0～8.5 歲不等，病程從12 h～7 d不等，療程跨度為5～14 d。在不同年齡之間，退熱時間、咽痛消失時間、咳嗽消失時間、病毒轉陰時間、鼻塞消失時間、CRP、IFN-γ、TNF-α 及IL-6 均無差異。對于退熱而言，病程≥2 d 使用小兒熱速清效果更優（組間異質性：P＜0.001），且除退熱時間外無指標在病程上存在差異。對于咽痛消失時間，使用10 d 的小兒熱速清效果更優（組間異質性：P＜0.001）；對于IFN-γ，使用10 d 的小兒熱速清療效更佳（組間異質性：P=0.004）；對于IL-6，使用10 d 的小兒熱速清可以達到最佳效果（組間異質性：P=0.002）；對于咳嗽消失時間，使用8 d 的小兒熱速清效果更佳 （組間異質性：P=0.001）；對于CRP 及TNF-α，使用8 d的小兒熱速清可以達到最佳效果（組間異質性：P＜0.001）。見表2。

表2 其他亞組分析

3 討論

3.1 總結

筆者納入了13 項研究，對11 項指標結果進行了系統評價和Meta 分析。筆者的研究結果表明，小兒熱速清能有效改善兒童流行性感冒的癥狀，如縮短退熱時間和咽痛消失、咳嗽消失、病毒轉陰以及鼻塞消失時間，降低促炎因子（CRP、IFN-γ、TNF-α、IL-6）的產生。然而，所有結果的質量均“非常低”。

目前關于小兒熱速清糖漿和口服液干預的研究較少，主要是以顆粒劑作為常用劑型。亞組分析結果顯示，就不同劑型而言，小兒熱速清治療兒童流行性感冒均有效，且組間存在差異。就退熱、咽痛消失、咳嗽消失、病毒轉陰時間而言，小兒熱速清糖漿劑比顆粒劑及口服液改善效果更好。就鼻塞消失時間而言，小兒熱速清口服液比顆粒劑的改善效果更好。就降低促炎因子（CRP、IFN-γ、IL-6）產生而言，小兒熱速清糖漿劑比顆粒劑改善效果更好。但在TNF-α 上，小兒熱速清糖漿劑干預相較于對照組而言差異無統計學意義。就不良反應的發生而言，小兒熱速清糖漿劑干預相較顆粒劑與口服液干預不良反應發生率更低。小兒熱速清3 種劑型總體上比較，口服液體制劑在各類指標中比顆粒劑改善效果更好，其中糖漿劑效果最佳。由于存在異質性，其結果的可靠性有待驗證。

3.2 小兒熱速清不同劑型對治療流行性感冒的影響

病毒侵襲機體后，刺激機體產生內源性致熱源（炎癥性滲出物），并作用于體溫調節中樞使產熱增加、散熱減少而引起發熱，故而發熱是流感病毒感染機體后的主要癥狀［21］。研究發現，兒童感染流感病毒后，血清IL–6、IFN-γ 等水平顯著升高［22］。這些炎性介質作用于血管內皮細胞，增加其滲透性，大量的炎性介質滲出作用于體溫調節中樞，導致機體發熱，使患者癥狀加重或死亡［23］。

在中國醫藥信息平臺中，小兒熱速清被歸類為解表劑，其作用是“清熱解毒、瀉火利咽”。從現代醫學的角度來看，小兒熱速清更有可能是一種抗炎藥和抗病毒藥。小兒熱速清中的柴胡皂苷、葛根素、黃芩苷等成分具有降低IL-6、TNF-α 水平的作用［24-26］，金銀花多糖可以降低CRP 水平［27］，金銀花綠原酸對甲型流感病毒H1N1 和H3N2 的神經氨酸酶具有抑制作用，可有效預防H1N1 和H3N2等流感病毒的傳播［28］，大黃能降低體內IFN-γ 水平［29］。因此，推測小兒熱速清可能是通過抗病毒與降低炎癥因子的產生從而達到降溫的效果，這也許可以解釋小兒熱速清的“清熱解毒”作用。

從小兒熱速清不同劑型作用效果不同的角度分析，顆粒劑中的藥物首先要在胃腸道內溶出，溶出后的藥物分子經生物膜滲透入血，進而運輸到局部或全身進行治療。其有效成分的體內溶出通常受到制備工藝、胃腸道內pH 等因素的影響，故藥物吸收可能較差。中藥口服液體制劑是從傳統的中藥湯劑轉變而來，藥物有效成分分散于溶劑中，具有顯效迅速、生物利用度高的特點［30］。流行性感冒患兒易出現高熱，所使用的藥物需快速起效，液體制劑相對于顆粒劑而言能更快達到抗炎退熱的效果。此外，小兒熱速清所含中藥復雜的化學成分導致其存在難掩的苦味［31］。對于兒童和老年人，藥物的苦味是患者對中醫處方依從性降低的常見原因，患者依從性差也會導致藥物療效降低［32］。糖漿劑是在藥物制備過程中添加大量蔗糖從而掩蓋其本身的不良氣味，從而提高患兒對藥物的依從性，達到更好的療效。此外，糖漿劑的黏稠度大，易留于黏膜表面，藥物可以停留在上呼吸道，達到靶向治療的效果［33］。綜上所述，小兒熱速清糖漿劑可能是因其藥物成分靶向吸收快、口感較好，故而達到較好的療效。

3.3 研究的局限性及對后續研究的啟示

本研究存在一定的局限性。首先，由于原始研究的數量有限，特別是在糖漿劑及口服液干預研究方面，因為文章的數量過少，筆者只能大概得出糖漿劑在大部分指標中的療效最好。其次，所納入的隨機對照試驗存在一定的偏倚風險。第三，納入研究僅限于中國，研究樣本量小。第四，各研究的診斷和療效標準不一致，有的研究采用中醫診斷標準，有的研究采用西醫診斷標準，這可能會限制筆者研究得出的推論。第五，Meta 分析的部分結果存在較大的異質性。一些研究未報告患者的基線情況，如病程、流感類型和發熱程度，這些因素可能影響最終結果和異質性。筆者希望進行更多的大型、設計良好、多中心、隨機、安慰劑對照的雙盲試驗，以驗證和探索小兒熱速清治療兒童流行性感冒的最佳劑型。

4 結論

根據筆者的研究結果，小兒熱速清對于治療兒童流行性感冒具有較好療效。相對而言，3 種劑型中糖漿劑的作用效果最佳。對于病程≥2 d 仍然發熱的患兒來說，使用小兒熱速清可以達到更好效果。對于咽痛明顯、IFN-γ 及IL-6 水平較高的患兒推薦使用10 d 的療程；若咳嗽嚴重、CRP 與TNF-α 水平異常的患兒推薦使用8 d 的療程。然而，此次納入的研究樣本量較小且質量不高。因此，需要大型、多中心的隨機對照試驗來驗證筆者的研究結果。