傳承不泥古 創新不離宗
——記成都中醫藥大學藥學院教授魯軍

鄭心 肖貞林

魯軍

藥物是人類在長期的生產、生活及與疾病做斗爭的過程中逐步發現和發展起來的。在人類發現藥物的漫長歷史中，大自然提供了許多結構多樣和活性新穎的天然產物，這些天然產物多是動植物或微生物體內的內源性化學成分或其代謝產物。早期，人類為維持生存，在與傷痛疾病做斗爭的過程中，意外發現這些天然產物有減輕傷病甚至解除疾病的功效，便逐步有意識地應用它們來治療疾病，所謂“神農嘗百草”，大抵如此。

然而，隨著時代的發展與科技的進步，難以被量化的傳統藥物已經不能滿足人類越來越高的驅病需求，甚至有相當一部分天然藥物自身便有著巨大毒性。這時，如何合理設計藥物，促進發揮其功效就顯得極為重要了。作為率先一批踏入靶向抗腫瘤功能性大分子-活性天然藥物偶合物、天然產物的功能性結構修飾及不對稱催化的手性藥物研究等領域的青年學者之一，成都中醫藥大學藥學院教授魯軍傳承、發揚中醫藥學的探索之路仍在繼續，他志在闡明我國獨特中藥活性成分的選擇性偶聯、靶向性遞送機理，為減緩以腫瘤為代表的疾病給人類健康帶來的潛在威脅而努力。

守療效之正

雖然魯軍的科研之路如今已頗有成績，但與核酸藥物遞送相關方向結緣，卻并不是他踏上科研之途的本意。最初，本著“向興趣而行，為理想而戰”的心態，魯軍于2007年考到了中國科學院成都生物研究所攻讀碩士學位，開始了自己的藥物化學研究生涯。畢業后，他當即選擇進入企業參加工作，急切地想要憑自己所學為行業做些什么。但是隨著研究的深入與工作的進展，他發現自己的知識結構依然存在漏洞，從而意識到，若想要改變“研究跟跑”的局面，走出一條屬于自己的創新之路，繼續深造是不二之選。于是，香港浸會大學中醫藥學院便成了他人生當中第二個“福地”。

“其實我當時完全沒有想到自己會從20多個人中脫穎而出?！睆墓プx博士到展開博士后研究，魯軍在香港浸會大學一扎根就是7年。其間，在面試進入呂愛平院士和張戈教授的課題組時，面對許多優秀的競爭者，魯軍難免有過不自信的時刻。但最終，參與過一線工作的切實經驗及面對提問的臨危不亂將他帶入了夢寐以求的課題組，也揭開了他與“核酸適配體”相遇的科研新篇。

核酸藥物作為一門新興學科，即便從20世紀60年代初發現mRNA分子開始計算，到今天也不過短短數十年。更何況，1998年才有首款反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，這讓核酸藥物的設計研究歷史更顯短暫。但是，2006年諾貝爾獎授予RNA干擾（RNAi）技術卻讓學界振奮，大家發現核酸藥物能夠從基因層面調控疾病相關的靶點水平或活性，具有靶點范圍廣、可編程、相對安全、迭代快等優勢，核酸藥物療法或許即將成為基因治療領域最具突破性的療法之一。隨著投身相關研究的高層次人才逐漸增多，核酸藥物發展逐漸踏上“快車道”，如今已備受學術界和工業界的關注。當然，這對于彼時剛剛接觸核酸適配體的魯軍而言是后話了。

當時，雖然面對一片科研藍海不知其前景如何，但魯軍深為核酸藥物神奇的療效所折服，在感佩于導師敏銳的科研洞察力與強大的局勢把控力的同時，義無反顧地踏入其中，并堅守到如今，即便在最困難的時刻也不曾產生過轉換賽道的念頭。功不唐捐，從香港到四川，多年的工作積淀已足夠讓魯軍勝任西南特色中藥資源國家重點實驗室獨立項目負責人的相關工作。他先后在《自然·衰老》（Nature Aging）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《藥理學研究》（Pharmacological Research）及《歐洲藥物化學雜志》（European Journal of Medicinal Chemistry）等期刊發表研究論文50余篇，主持國家自然科學基金、四川省杰出青年基金等十余項。獲批專利9項后，2023年3月28日，他再獲突破——與北京盈科瑞創新醫藥股份有限公司順利達成橫向合作，將“用于靶向治療三陰乳腺癌的核酸適配體-雷公藤甲素偶聯物”這一項目成果進行合作轉化，旨在讓研究成果切實服務于臨床。在這一項目中，魯軍團隊結合腫瘤細胞膜表面特異性高表達某種蛋白的特點，設計合成了一類新型腫瘤微環境響應的靶向抗腫瘤藥物：核酸適配體-雷公藤甲素偶聯物。此偶聯物可將小分子天然化療藥物雷公藤甲素靶向遞送至腫瘤組織，并在腫瘤微環境下斷裂釋放雷公藤甲素原藥，發揮高效低毒的精準抗腫瘤作用。此外，偶聯物還兼具了臨床抗體藥物偶聯物（ADC）的靶向優勢，同時可規避ADC藥物免疫原性高、質量難以控制、儲存運輸復雜等缺點，為創新靶向藥物的開發提供了一種基于核酸適配體修飾的新型遞送策略。

謀創新之路

行路至此，魯軍卻仍覺道阻且長?！澳[瘤作為威脅人類健康的重大疾病，其發病率與死亡率均位于各類疾病前列?！笨v然今天，隨著腫瘤生物學與分子藥理學的不斷發展，人們對于腫瘤的本質認識已經愈發清楚，腫瘤發生和發展過程中細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管新生及細胞與細胞外基質的相互作用等各種細胞內分子事件也正在被逐步闡明，但現有的分子靶向藥物結構類型還很有限，而且隨著其在臨床上的應用，耐藥和毒副作用成為分子靶向藥物研究與開發的瓶頸。為攻克這一壁壘，魯軍深知還需繼續求索、不斷思考。

據魯軍介紹，分子靶向藥物根據其作用機理可分為主動與被動兩種。腫瘤被動靶向藥物本質上是通過腫瘤組織的脈管系統破損、滲漏且缺少有效淋巴回流，產生增強的滲透和滯留效應而被動靶向到腫瘤組織，從而發揮其功效。與此同時，載體會被網狀內皮系統的單核/巨噬細胞攝入帶到肝脾組織，產生毒副反應。大量研究顯示，目前臨床或應用中的納米載體天然藥物對藥物釋放位置或釋放速度不可控，影響到其療效的發揮或產生不良反應。而主動靶向型藥物則是借助配體與腫瘤細胞表面過表達的受體——表皮生長因子受體（EGFR）、血管內皮生長因子（VEGF）與轉鐵蛋白受體之間的特異性識別能力和相互作用，選擇性遞送藥物到腫瘤細胞表面，通過受體介導的內吞作用釋放高濃度藥物，從而針對性地殺傷腫瘤細胞。目前所用的配體，如蛋白修飾的納米載體、抗體等往往存在納米材料-生物相互作用、高免疫原性、轉化過程的規?；百|控的復雜性，而這些問題正是導致主動靶向型藥物臨床轉化率極低的元兇。因此，設計精準穩定的藥物配體、提高病灶部位有效藥物濃度、簡化藥物質量控制手段，是腫瘤靶向治療藥物研發的重要方向，也是藥物具備臨床轉化意義的前提。

依托多年來在成都中醫藥大學積累的學術經驗，也得益于四川這方“中藥之鄉”的滋養，魯軍及團隊發現喜樹堿（CPT）——這種主要來源于我國特有植物喜樹中的五環吡咯并喹啉類生物堿，被當今世界公認為廣譜抗癌經典藥物，但卻因其水溶性差、無靶向性、生物利用度低等特性，限制了其臨床應用?！澳敲?，如果利用其與核酸適配體的偶聯，是否可以改變這一困境？”當此疑問逐漸成形于魯軍心中，他便開始以極強的執行力嘗試為腫瘤治療開辟出一條新路徑。

魯軍及團隊設計并合成攜帶多個CPT的GSH敏感性連接鍵，通過click反應與PEG-10修飾的EGFR適配體（PE07）偶聯形成多價藥物偶聯物。此偶聯物能改善CPT水溶性和血液中穩定性，利用P-E07特異性與腫瘤細胞膜過表達的EGFR結合，并介導腫瘤細胞攝入，在腫瘤微環境中GSH還原斷裂二硫鍵，釋放高濃度CPT，與Top I-DNA可裂解復合物形成一種相對穩定的“藥物-Top I-DNA”三元復合物，進而阻止DNA復制和修復，導致腫瘤細胞凋亡。而這有望成為喜樹堿蝶變為靶向治療非小細胞肺癌的關鍵研究，也為基于臨床轉化的核酸適配體多價藥物偶聯物的研究提供理論依據及方法。

當然，開發一款全新藥物并不是件易事，需要反復實踐、不斷驗證，但魯軍的腳步未停，無論是毒性研究還是闡釋偶聯機理等工作都在繼續。雖然他每天面對的挑戰與困難多種多樣、各不相同，要應付的狀況和結果也是千變萬化，但他很清楚的一點是，自己的初心和工作方式不會因前方的荊棘和泥濘而改變，即傳承中醫藥瑰寶但決不泥古不前，創新藥物設計方法但永不離學術之宗。