Sonazoid與SonoVue應用于超聲引導下經皮微波消融治療小肝癌的對比研究

劉德林 孔梓祥 梁 妃 郭 毅 洪 霞

微波消融治療肝癌在臨床應用已久，其具有微創安全、可多次治療等優勢，特別是對最大徑≤3 cm 肝細胞癌（又稱小肝癌）的療效可與外科手術切除相媲美［1-2］。超聲引導下穿刺及消融具有實時監控、操作靈活等優勢，但很多小肝癌在常規超聲上往往顯影不清晰，臨床需通過超聲造影將小肝癌顯影清晰后再進行穿刺，以提高穿刺布針的精準性［3-4］。目前國內臨床常用的超聲造影劑主要有Sonazoid（注射用全氟丁烷微球）和SonoVue（注射用六氟化硫微泡），本研究旨在比較兩種不同特性超聲造影劑應用于超聲引導下微波消融治療小肝癌的臨床價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2021 年1 月至2022 年12 月我院經皮微波消融治療原發性肝癌患者67 例，男54 例，女13 例，年齡38～82歲，平均（61.66±9.30）歲，腫瘤最大徑1.1～3.0 cm，平均（1.85±0.47）cm；其中26 例為復發患者（12 例有手術切除史，14 例有消融治療史）。術中使用Sonazoid者25 例（Sonazoid 組），男20 例，女5 例，年齡41～82歲，平均（60.64±9.46）歲，腫瘤最大徑1.1～2.8 cm，平均（1.78±0.45）cm；術中使用SonoVue者42例（SonoVue組），男34歲，女8歲，年齡38～78歲，平均（62.26±9.27）歲，腫瘤最大徑1.1～3.0 cm，平均（1.89±0.49）cm。兩組患者年齡、性別、腫瘤最大徑比較差異均無統計學意義。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2019年版）》［5］中肝癌的臨床診斷標準或術前穿刺活檢病理確診；②常規超聲顯影不清晰的單發小肝癌；③消融術中使用Sonazoid 或SonoVue 超聲造影將腫瘤顯示清晰后再穿刺布針。排除標準：消融后未遵循規律隨訪或失訪的患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準［2020 年（科）倫審第40號］，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器及試劑：微波消融使用KY-2000 型微波治療儀（南京康友公司），配備KY-2450B-1 無菌一次性消融針，單點次消融功率60 W、消融時間6 min。使用百勝MyLab Twice 彩色多普勒超聲診斷儀，CA541 探頭，頻率1～8 MHz；配備超聲造影功能。超聲造影劑使用Sonazoid（通用電氣醫療保健公司）和SonoVue（意大利博萊科公司），兩種超聲造影劑均嚴格按照產品說明書要求配置。其中Sonazoid使用前抽取其自帶的無菌注射用水2.0 ml加入白色塊狀制劑，充分振蕩形成混懸液，每次注射劑量依據患者體質量計算（0.015 ml/kg），經肘靜脈快速團注，再用5.0 ml 生理鹽水沖管；SonoVue 使用前抽取生理鹽水5.0 ml 加入白色粉狀制劑，充分振蕩形成混懸液，每次注射劑量為2.4 ml，注射方法同Sonazoid。

2.微波消融方法：患者均采用全身麻醉，依據腫瘤位置，必要時使用人工腹水、人工胸腔積液等輔助技術。微波消融術中先行常規超聲觀察病灶回聲情況，然后使用Sonazoid 或SonoVue 超聲造影觀察腫瘤顯影清晰后再穿刺布針，打開計時器，記錄開始造影到完成布針所用時間。采用單針單點位或雙針多點位穿刺，消融腫瘤及其周邊≥0.5 cm的正常肝實質以達到安全邊界［6］，術中即刻超聲造影評估效果，未達安全邊界者須補充消融。

3.穿刺布針難度評分：參考文獻［7］制訂穿刺布針過程5 分難度表，包括超聲造影后腫瘤顯影清晰度分值（1～3 分）和造影劑注射次數分值（1～2 分）。①由3位具有10年以上工作經驗的超聲醫師對超聲造影后腫瘤顯像清晰度進行評分，并計算平均值，顯影非常清晰者1 分、良好2 分、一般3 分；②穿刺布針過程中造影劑注射1 次者1 分，注射≥2 次者2 分。兩項相加為最后得分。

4.消融后療效評估：消融后3 個月內行增強影像學（增強MRI、增強CT或超聲造影）檢查以評估近期療效，評估標準［6］：消融灶內部及邊緣無異常增強為完全消融；消融灶內部或邊緣有異常增強為不完全消融；同時檢測甲胎蛋白（AFP），觀察兩組患者消融前、后AFP變化。

三、統計學處理

應用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以x±s表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料以例或率表示，兩組比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一、兩組常規超聲檢查情況

Sonazoid 組25 例患者常規超聲表現為病灶呈偏低回聲15例，等回聲8例，偏高回聲2例；分別位于S2 2 例、S4 3 例、S5 3 例、S6 3 例、S7 6 例及S8 8 例。SonoVue組42例患者常規超聲表現為病灶呈偏低回聲21例，等回聲15例，偏高回聲6 例；分別位于S2 3 例、S3 2例、S4 3例、S5 4例、S6 6例、S7 12例及S8 12例。

二、兩組超聲造影引導下穿刺布針情況

Sonazoid 組25 例患者均于后血管相實施穿刺布針（圖1），造影劑注射次數均為1 次，布針用時10.5～15.0 min，中位數11.5 min。SonoVue 組42 例中，36 例患者于動脈期實施穿刺布針（圖2），其余6例于門脈期及延遲期實施，造影劑注射次數1～4次，布針用時1.0～20.0 min，中位數4.0 min。Sonazoid 組穿刺布針難度評分2.0～2.7 分，平均（2.28±0.29）分，SonoVue 組穿刺布針難度評分2.0～4.7分，平均（2.95±0.85）分，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖2 SonoVue組一患者（女，60歲，肝硬化10年，增強MRI發現左肝肝癌）超聲造影圖

三、兩組療效比較

消融后3 個月內行增強影像檢查顯示，Sonazoid 組完全消融率為100%（25/25），SonoVue 組完全消融率為95.2%（40/42），兩組比較差異無統計學意義。消融前Sonazoid 組有11 例、SonoVue 組有18 例AFP 增高，消融后3 個月內復查均明顯下降或恢復正常。

討論

微波消融治療小肝癌的療效較好，可以作為根治性治療手段［1-2］，超聲是臨床最常用的肝癌熱消融引導方式，但小肝癌在常規超聲上容易漏診［8］。Kim 等［9］研究報道，常規超聲對最大徑≤1 cm 肝癌的漏診率高達47.8%。本研究結果顯示，Sonazoid 組25 例患者常規超聲表現為病灶呈偏低回聲15例，等回聲8例，偏高回聲2 例；分別位于S2 2 例、S4 3 例、S5 3 例、S6 3 例、S7 6 例及S8 8 例；SonoVue 組42 例患者常規超聲表現為病灶呈偏低回聲21 例，等回聲15 例，偏高回聲6 例；分別位于S2 3 例、S3 2 例、S4 3 例、S5 4 例、S6 6 例、S7 12 例及S8 12 例。本研究兩組病灶常規超聲均表現為顯影不清晰，分析原因為：①肝硬化背景的影響。90%的原發性肝癌患者合并病毒性肝炎、肝硬化［10］，肝硬化患者肝內常伴有多發再生結節，如有小肝癌混雜其中，則有時難以辨別，易被誤診為普通再生結節；②如小肝癌與周邊正常肝實質回聲相近、分界不清晰，難以被發現；③如肝癌位置較深，超聲掃查時由于聲衰減等原因可能造成腫瘤顯影不清晰而被遺漏；④小肝癌位于包膜下，且緊貼肋骨，超聲掃查受到肋骨遮擋的影響，則易被遺漏；⑤當超聲掃查受肺內或腸道氣體影響時，一些病灶也不容易清晰顯示。

超聲引導下經皮微波消融治療小肝癌時，如小肝癌顯影不清晰則增加了穿刺布針及消融的難度，可能導致不完全消融［9］，為了能達到更好的消融效果，本研究通過注射超聲造影劑以提高腫瘤與周邊正常肝實質的對比度，待腫瘤顯影清晰后再實施穿刺布針及消融。目前國內常見超聲造影劑主要有Sonazoid 和SonoVue，SonoVue 在臨床應用已久，以往肝癌熱消融術中超聲造影的應用研究多基于此，Sonazoid于2019年4月在國內批準上市。兩種造影劑協助成像原理有所不同，SonoVue 超聲造影時相包括動脈期、門脈期和延遲期3 階段（血管相），共計5 min 左右顯影時間；而Sonazoid 在血管相基礎上多了后血管相，顯影時間可持續1 h 以上［11-13］。后血管相是Sonazoid 所特有的造影時相，此階段正常肝實質內的Kupffer細胞因吞噬全氟丁烷微球呈高增強，而肝癌等占位病變由于缺乏Kupffer 細胞常呈低增強或無增強，與周邊正常肝實質形成鮮明對比。

采用SonoVue 超聲造影下穿刺布針，多利用其動脈早期，此時腫瘤與周邊正常肝實質可形成鮮明對比，但清晰顯影時間僅數秒至十幾秒不等，時間短，難以滿足精準穿刺布針的要求，有時需多次重復注射，本研究SonoVue 組42 例患者中36 例于動脈期實施穿刺布針，其中2 例患者造影劑注射次數多達4 次；而門脈期及延遲期腫瘤與周邊正常肝實質對比度往往不夠顯著，其應用價值有限，僅6 例于此期實施穿刺布針。Sonazoid 組25例患者均于后血管相實施穿刺布針，造影劑注射次數均僅為1 次，研究［14-15］表明，相對于Sonazoid 的動脈期，后血管相時肝腫瘤與周邊正常肝實質對比更為顯著，更有利于穿刺布針，且后血管相顯影時間非常長，使術者有充足的時間進行細致操作，以達到精準穿刺布針的目的。本研究SonoVue組42例患者布針用時1.0～20.0 min，中位數4.0 min；Sonazoid組25例患者布針用時10.5～15.0 min，中位數11.5 min，分析原因為布針用時是從注射造影劑開始到完成布針所用時間，由于Sonazoid 后血管相在注射10 min 后出現［16］，故Sonazoid組布針用時較SonoVue組長。

本研究消融后3 個月內行增強影像學檢查顯示，Sonazoid 組完全消融率為100%（25/25），SonoVue 組完全消融率為95.2%（40/42），兩組患者近期療效比較差異無統計學意義；Sonazoid 組穿刺布針難度評分2.0～2.7 分，平均（2.28±0.29）分，SonoVue 組穿刺布針難度評分2.0～4.7 分，平均（2.95±0.85）分，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。表明于Sonazoid 超聲造影的后血管相實施穿刺布針，更易操作且方便快捷［16］。此外，由于兩種造影劑微泡外殼成分不同，SonoVue 六氟化硫微泡更易破裂，需在較低的機械指數（＜0.1）下成像，Sonazoid 可以在較高的機械指數（＞0.2）下成像，而機械指數越高，背景回聲信號抑制越弱，因此穿刺至肝內的消融針能更清晰顯示，有利于穿刺操作，且保障穿刺安全［17-18］。

綜上所述，Sonazoid與SonoVue超聲造影在常規超聲顯影不清晰的小肝癌消融術中均具有較好的臨床應用價值；相較于SonoVue，Sonazoid 具有獨特的后血管相，可使腫瘤長時間清晰顯影，便于術者有足夠的時間和信心進行連續操作、精準穿刺布針，有助于提高消融療效。但本研究中采用的穿刺布針難度評分具有較大的主觀性，不同經驗的醫師判斷會有一定的差異，且為回顧性研究，樣本量偏小，兩組樣本量分布不均，待今后擴大樣本量進行前瞻性研究進一步驗證。