不同配比哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在重癥肺炎治療中的安全性及影響因素研究Δ

孫 寧,趙春陽,蔡佳怡,易 涵1,,靖 晶,劉運嘉,趙 嬌,韓峰超,姜明燕1,

(1.中國醫科大學附屬第一醫院藥學部,沈陽 110001; 2.中國醫科大學藥學院,沈陽 110122; 3.沈陽市市場監管事務服務中心沈陽市市場監管安全預警中心 ,沈陽 110001)

重癥肺炎是臨床相對常見的肺部重癥疾病,主要是由致病微生物導致的肺組織感染,尤其是細菌感染[1-2]?；颊吲R床表現為呼吸困難、發熱和嗜睡等,嚴重時可發生呼吸衰竭,累及全身其他器官,病死率>50%[3-5]。目前,臨床上主要使用抗菌藥物治療重癥肺炎,但重癥肺炎菌群分布復雜,其重癥期的用藥選擇仍是臨床工作者面臨的問題,在治療前目的病原學標本送檢未明確病原菌時,應立即開始經驗性初始抗菌藥物治療[6]。相關指南建議經驗性治療首選聯合β-內酰胺酶抑制劑的治療方案 ,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是推薦使用的經驗性重癥肺炎初始治療抗銅綠假單胞菌藥物[7]。根據《2020年CHINET中國細菌耐藥監測》[8]報告,我國北方地區的銅綠假單胞菌分布廣泛,檢出率達14.8%～47.8%,銅綠假單胞菌對替卡西林克拉維酸和亞胺培南的耐藥率高達30.1%和23.0%,而對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的耐藥率為12.5%,故目前臨床主要將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉作為廣泛應用的抗銅綠假單胞菌藥物。目前,臨床常用4∶1、8∶1配比的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑治療重癥肺炎,隨著其在臨床上的廣泛應用,相關的不良反應報告也逐漸增加。本研究通過分析中國醫科大學附屬第一醫院(以下簡稱“我院”)重癥肺炎患者的用藥數據,比較不同比例的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在治療重癥肺炎中的安全性,并對相關因素進行Logistics單因素和多因素分析,探討影響不良反應發生的危險因素,旨在為優化臨床用藥選擇提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2021年8月至2022年8月我院應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療的重癥肺炎患者1 328例?；颊呔厦绹腥炯膊W會/美國胸外科學會發布的《成人社區獲得性肺炎的診斷和治療指南》[9]中重癥肺炎的診斷標準,(1)主要標準:需要氣管插管行機械通氣治療;膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。(2)次要標準:呼吸頻率≥30次/min;氧合指數≤250 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);多肺葉浸潤;意識障礙和(或)定向障礙;血尿素氮≥7.14 mmol/L;收縮壓<90 mm Hg,需要積極的液體復蘇。若肺炎患者符合1項主要標準或≥3項次要標準,即可診斷為重癥肺炎。排除標準:合并其他嚴重臟器疾病者;合并能夠影響凝血功能的相關疾病(血液系統疾病)者;嚴重精神障礙者。根據治療方案(復方制劑相關配比)將患者分為治療1組(765例)和治療2組(563例)。兩組患者年齡、性別和合并疾病等一般資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

治療1組患者給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4∶1)(規格:哌拉西林0.5 g∶他唑巴坦0.125 g),1次2.5 g,靜脈滴注,1日2次。治療2組患者給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8∶1)(規格:哌拉西林4.0 g∶他唑巴坦0.5 g),1次4.5 g,靜脈滴注,1日3次。療程為14～30 d。

1.3 結局指標

治療結束后,比較兩組患者用藥后不良反應發生情況,即發生粒細胞缺乏、血小板計數降低、過敏、抗菌藥物相關腹瀉中的一種或幾種。(1)粒細胞缺乏:用藥后粒細胞計數<0.5×109/L;(2)血小板計數降低:用藥后血小板計數較用藥前降低≥50×109/L或用藥后血小板計數<100×109/L;(3)過敏:嗜酸性粒細胞計數>0.05×109/L,病志中明確描述了過敏相關指證;(4)腹瀉:用藥后出現稀便、水樣便2～20次/d。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不良反應

兩組患者血小板計數降低、過敏以及腹瀉的發生率比較,差異均有統計學意義(P<0.05),而粒細胞缺乏發生率的差異無統計學意義(P>0.05);治療1組患者的總不良反應發生率為79.61%(609/765),低于治療2組的84.55%(476/563),差異有統計學意義(χ2=5.292,P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較 [例(%)]

2.2 不良反應影響因素的單因素、多因素分析結果

將各種影響因素作為自變量,用藥后各不良反應發生率作為因變量,采用SPSS 25.0軟件進行單因素及多因素Logistic回歸分析。檢驗水準為0.05,剔除水準為0.10。建立模型期間對于自變量賦值,性別男性賦值為1,女賦值為0;肝腎功能異常賦值為1,正常賦值為0;其他合并疾病賦值為1,未合并賦值為0;復方制劑配比8∶1賦值為1,4∶1賦值為0;出院療效有效賦值為1,無效賦值為0;各不良反應發生賦值為1,未發生賦值為0。

2.2.1 影響重癥肺炎患者不良反應發生風險影響因素的單因素分析:本研究為真實世界研究,須屏蔽其他對結果可能產生干擾的混雜因素。本研究利用傾向性評分的方法,對整體人群進行匹配并計算調整后的OR。單因素分析結果顯示,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑配比為8∶1(OR=1.098,95%CI=1.012～1.180,P=0.012)、住院時間延長(OR=1.029,95%CI=1.016～1.041,P<0.001)是不良反應發生的獨立危險因素(P<0.05)。各不良反應的單因素分析結果如下,粒細胞缺乏發生的獨立危險因素是住院時間延長(OR=1.007,95%CI=1.001～1.013,P=0.025);血小板計數降低發生的危險因素有肝功能不全(OR=1.328,95%CI=0.059～1.841,P=0.012)、用藥劑量增加(OR=1.288,95%CI=1.174～1.413,P<0.001)以及住院時間延長(OR=1.008,95%CI=1.002～1.014,P=0.008);過敏發生的危險因素有年齡增長(OR=1.016,95%CI=1.009～1.022,P<0.001)、既往合并冠心病(OR=2.042,95%CI=1.358～3.070,P=0.001)、既往合并高血壓(OR=1.795,95%CI=1.358～2.374,P<0.001)以及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用藥劑量增加(OR=1.138,95%CI=1.059～1.223,P<0.001)和用藥療程延長(OR=1.078,95%CI=1.057～1.100,P<0.001);腹瀉發生的危險因素為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用藥劑量增加(OR=5.295,95%CI=2.273～12.338,P<0.001)和住院時間延長(OR=1.042,95%CI=1.033～1.051,P<0.001),見表3。

表3 總不良反應和各項不良反應發生風險的單因素分析

2.2.2 重癥肺炎患者不良反應發生風險影響因素的多因素分析:多因素Logistic回歸分析結果顯示,年齡增長(OR=1.012,95%CI=1.003～1.022,P=0.011)以及用藥療程延長(OR=1.036,95%CI=1.007～1.065,P=0.013)是總不良反應發生的影響因素;影響粒細胞缺乏發生風險的因素為年齡增長(OR=1.027,95%CI=1.019～1.035,P<0.001)和用藥療程延長(OR=1.072,95%CI=1.043～1.103,P<0.001);血小板計數降低發生風險的影響因素包括年齡增長(OR=1.018,95%CI=1.011～1.025,P<0.001)、肝功能不全(OR=1.382,95%CI=1.001～1.907,P=0.049)、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑配比為8∶1(OR=1.883,95%CI=1.212～2.924,P=0.005)以及用藥療程延長(OR=1.06,95%CI=1.037～1.085,P<0.001);過敏發生風險的影響因素為既往合并冠心病(OR=1.603,95%CI=1.019～2.522,P=0.041)和既往合并高血壓(OR=1.531,95%CI=1.103～2.126,P=0.011);腹瀉發生風險的影響因素為腎功能不全(OR=2.345,95%CI=1.483～3.707,P<0.001),見表4。

表4 總不良反應和各項不良反應發生風險的多因素分析

3 討論

本研究結果顯示,1 328例重癥肺炎患者應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后的總不良反應發生率為81.70%,血液系統不良反應為主要不良反應。單因素分析結果顯示,住院時間延長為影響粒細胞缺乏發生的危險因素(P<0.05);肝功能不全、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用藥劑量增加以及住院時間延長為發生血小板計數降低的影響因素(P<0.05);患者年齡增長、既往合并高血壓、既往合并冠心病、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用藥劑量增加及用藥療程延長為影響過敏發生的危險因素(P<0.05);哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用藥劑量增加、住院時間延長為腹瀉發生的影響因素(P<0.05)。多因素分析結果顯示,患者年齡、用藥療程延長為影響不良反應發生的高危因素(P<0.05)。

與其他關于不同配比哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療肺炎的研究[10-12]相比,本研究重點關注了其不良反應相關情況,結果顯示,治療1組患者發生過敏417例,血小板計數降低253例,粒細胞缺乏174例,腹瀉70例;治療2組患者發生血小板計數降低227例,過敏246例,腹瀉125例,粒細胞缺乏123例。治療1組患者的總不良反應發生率為79.61%,低于治療2組的84.55%,差異有統計學意義(P<0.05)。說明4∶1比例的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療重癥肺炎具有更高的安全性,與徐林安等[11]、姜建洋等[12]的研究結果相似,但與何冬婷等[10]的研究結果差異較大,原因可能在于本研究納入了全年齡段以及用藥時長>7 d的肺炎患者,這對評估年齡以及用藥時間影響哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致的不良反應發生情況有一定程度的影響。

影響哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后不良反應發生的因素有很多,除復方制劑相關的配比、用藥劑量[13]和用藥療程[14]外,肝功能以及腎功能的異?？赡軙е滤幬锎x異常,引起藥物蓄積,從而導致不良反應發生。是否存在既往合并疾病也是不良反應發生的影響因素,有文獻報道,高血壓患者凝血狀態異常與血管內皮損傷和血小板活化有關[15]。血小板在糖尿病和高血壓患者中自發性活化增加,促進了血栓的形成[16]。冠心病患者通常伴隨著較高的血小板活化率,肝素和抗血小板藥物等抗血栓藥物的使用可能會導致血小板計數降低。與賴小琴等[17]的研究相比,本研究增加了腎功能對粒細胞的影響及其他不良反應終點,發現腎功能不全為抗菌藥物相關腹瀉的危險因素,可能與藥物蓄積有關。

隨著哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在臨床上的廣泛應用,其不良反應報告也越來越多。本研究中的不良反應為血液系統不良反應、過敏以及腹瀉,是發生率較高的幾種不良反應。青霉素類藥物過敏反應為哌拉西林的常見不良反應,包括各類皮疹、白細胞減少、腹瀉和稀便等消化道癥狀。血液系統不良反應是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉常見的不良反應,包括血小板減少[18],白細胞、中性粒細胞減少,嗜酸性粒細胞增多,發生率為10.0%～16.3%[19]。一般認為,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉誘導的血小板減少是免疫介導的[20]。老年患者和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的反復使用可能會增加血小板減少發生的可能性。有研究表明,粒細胞減少的發生與長時間大量累積用藥相關[21]。因此,臨床應用時應注意監測血常規,根據監測結果及時調整用藥方案,以減少不良反應的發生,縮短患者住院時間,減輕患者經濟負擔。

本研究采用傾向得分匹配的方式進行傾向性得分匹配,用于控制混雜因素,以減少其對研究結果的干擾,即以除干預因素外的其他因素為自變量,以不良反應發生與否為因變量進行匹配及回歸分析,使得其他因素實現均衡,從而達到控制的目的。傾向性評分后得到的校正OR與粗OR相比較,若2個結果互相矛盾,則該因素為混雜因素,最終結果以校正OR為準。本研究中,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑用藥劑量增加為影響粒細胞缺乏發生的混雜因素;影響血小板減少發生的混雜因素包括腎功能不全、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑配比為8∶1以及用藥劑量增加;影響過敏發生的混雜因素為腎功能不全;影響腹瀉發生的混雜因素為肝功能不全和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑配比為8∶1,提示臨床應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時需注意患者的肝功能、腎功能以及用藥劑量,以避免或減少藥物相關不良反應的發生,改善患者預后,提高患者生活質量。

基于真實世界的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致不良反應發生相關危險因素的探索,能夠更好地反映抗菌藥物不良反應監測的重要性,為臨床合理應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉提供更可靠的證據支持,提高有效合理用藥水平。但本研究為單中心回顧性研究,樣本量相對較少,一些不良反應可能為既往合并疾病導致,有待進一步大樣本研究證實。