使用模擬目標試驗框架對腦出血患者是否應停用他汀類藥物相關研究的方法學質量評價Δ

邢曉璇,張曉彤,董憲喆,張 蘭

(首都醫科大學宣武醫院藥劑科,北京 100053)

我國是全球腦卒中負擔最重的國家,25歲以上人群的終身腦卒中風險為39.3%,年復發率為9.6%～17.7%[1-2]。腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是指非外傷性腦實質內出血,其發病率為(12～15)/10萬人年,病死率高且疾病負擔重[3-4]。2022年,美國心臟學會/美國卒中學會發布了《腦出血患者管理指南》[5],其中指出他汀類藥物與ICH的關系尚不明確,需要進一步研究。歐洲卒中組織也將ICH后是否以及何時重新開始使用他汀類藥物作為ICH研究的主要優先事項[6]。多項觀察性研究結果表明,ICH后繼續使用他汀類藥物治療能夠取得良好的功能和死亡率結局,而停止使用他汀類藥物后的結局較差[7-14]。然而,目前尚無隨機對照試驗(RCT)的結果發表,只有1項正在招募的實效性臨床試驗(PCT)(SATURN研究,注冊號:NCT03936361)。

有研究指出,回答同一話題的RCT與觀察性研究結果的不一致性可能存在干預措施的定義、結局指標的確定、模擬隨機分配方法、不適當的研究設計等多方面原因[15-18]。哈佛大學的Miguel Hernan教授提出并完善了模擬目標試驗(target trial emulation,TTE)的方法框架,主要包括研究對象的納入與排除標準、治療策略、隨機分配方法、隨訪的開始及結束、結局指標、因果對比、統計分析方案等7個組成部分。英國國家衛生與臨床優化研究所強調了在使用觀察性數據評價治療效果時使用TTE的重要性[19]。該方法在流行病學的諸多領域得到了廣泛應用,特別是臨床治療中的療效比較研究[20-23]。Zhao等[24]還使用該框架作為既往觀察性研究方法學質量的評價工具,在對風濕性關節炎治療藥物的有效性研究進行總結和評價后,認為大多數研究存在可以避免的方法學缺陷。本研究的目的是使用TTE框架評價發生ICH后是否應停用他汀類藥物的觀察性研究的方法學質量,總結可以避免的常見方法學缺陷,為后續研究設計提供方法學參考。

1 資料與方法

1.1 文獻研究法

納入發生ICH后停用或繼續使用他汀類藥物作為暴露組和非暴露組的研究,由2名研究員獨立檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網和萬方數據庫,檢索時間為建庫至2023年7月,語言限定為中文和英文。分別由2名研究員進行文獻篩選及資料提取,內容包括第一作者、年份、數據來源、國家、研究類型、ICH樣本量、暴露組與非暴露組、混雜因素控制、結局指標、隨訪的開始及結束。

1.2 TTE研究框架方法學評價要點

1.2.1 納入與排除標準:觀察性研究應與目標RCT具有一致且可準確識別的納入與排除標準。此外,由于RCT患者入組時,不存在使用基線后的信息作為納入與排除標準的情況,故觀察性研究也需要保證不將基線后的信息作為納入與排除標準的篩選變量。

1.2.2 治療策略:RCT研究方案規定了藥物名稱以外的詳細治療策略,如藥物劑量、給藥方式,同時明確定義了符合或違反研究方案的重要治療變化,如停藥或換藥的定義等。為了TTE,觀察性研究也需要制定詳細的治療策略。

1.2.3 隨機分配方法:為了在觀察性研究中模擬隨機分配,需要控制所有已知的和不可測量的混雜因素,同時采用模擬隨機化的方法保證兩組基線一致。如果數據庫未包含全部的混雜因素,則不可能成功模擬隨機化。常用的統計學方法為分層分析、多因素校正、匹配、工具變量分析等。

1.2.4 隨訪的開始及結束:RCT通常有明確的隨訪形式、時間跨度以及隨訪結束時間,觀察性研究模擬RCT時也應詳細描述上述隨訪過程。

1.2.5 結局指標:觀察性研究模擬RCT時需要保證能準確測量結局指標,如臨床指標為腦卒中、心肌梗死、全因死亡等,會有清晰記錄的診斷,不會摻雜主觀因素干擾,結果更加可靠。RCT結局指標的測量通常也需要定義隨訪的時間節點,如1年的主要不良心血管事件發生率。樣本量計算不是TTE框架中的組成部分,但觀察性研究也需要討論樣本量問題。

1.2.6 因果推斷:對于因果對比的估計,在RCT中經常會同時使用意向性治療(ITT)分析或符合方案(PP)分析。ITT分析即無論隨機分組后的治療計劃是否改變,患者都認為按原隨機化分組隨訪到了研究的預定結束時間;PP分析則將患者在研究過程中治療方案轉換或停藥按刪失處理來估計治療效果。

1.2.7 統計分析方案:統計分析可選擇χ2檢驗、回歸模型等,數據缺失問題在觀察性研究中很常見,缺失值處理方法包括刪除含有缺失值的個案、成對刪除、均值插補、回歸插補、就近補齊、最近鄰插補、多重插補、敏感性分析等。

2 結果

2.1 納入文獻

本研究納入了8篇隊列研究[7-14],包括1篇前瞻性研究和7篇回顧性研究。上述研究使用不同的數據來源,包括注冊登記研究、區域醫療平臺和行政索賠數據庫。研究將患者分為兩組,暴露組停用他汀類藥物,非暴露組繼續使用他汀類藥物。為了控制混雜偏倚,上述研究采用回歸模型或傾向性評分匹配法,隨訪的開始及結束時間在1個月至13年,納入研究的主要特征見表1。

表1 納入的8項研究的主要特征

2.2 TTE研究框架方法學評價結果

(1)8項研究均具有可明確識別的納入與排除標準,然而,其中2項研究[7,10]將基線后的信息作為排除標準,如排除了入院后3個月內發生任何腦血管事件、死亡和失訪的患者。此類納入與排除標準可能導致選擇偏倚,因為觀察性研究應僅基于基線信息來定義納入與排除標準。(2)為了TTE,觀察性研究需要明確規定詳細的治療策略,然而,4項研究[7,11-12,14]未具體描述治療策略,包括停藥和繼續用藥的定義、發生ICH至繼續用藥是否允許一定時間的寬限期、他汀類藥物使用頻次和給藥劑量等具體用藥信息。(3)模擬隨機分配是為了降低混雜因素的影響,然而,4項研究[7-8,12-13]無模擬隨機分配的方法;其他研究采用多因素校正、PSM等方法調整兩組組間差異。(4)在協變量的選擇方面,3項研究[7,9,11]沒有明確的文獻依據;其他研究對于協變量的選擇均有文獻依據,并控制了已知的所有混雜因素,其中1項研究[12]還采用工具變量法來控制無法測量的混雜因素。(5)所有研究均詳細描述結局指標,且基于現有數據可準確測量結局指標,無測量偏倚,但1項研究[7]未描述隨訪的時間節點。(6)所有研究均未明確指出采用ITT或PP分析,推測多數研究采用PP分析,但仍有3項研究[7,10-11]無法推斷出使用ITT或PP分析。(7)8項研究的統計分析均采用回歸模型,有關數據缺失的處理方面,6項研究未描述,僅2項研究[7,10]描述了處理缺失數據的方法,但選擇了直接刪除有缺失數據的患者,這可能會引入偏差,特別是如果這些患者包含了重要的信息。納入研究基于TTE框架的方法學質量評價見表2。

表2 納入研究基于TTE框架的方法學質量評價

3 討論

本研究基于TTE的框架,對ICH患者是否停用他汀類藥物的8篇隊列研究進行方法學質量評價,結果顯示,主要存在以下問題:使用基線后的信息作為納入與排除標準、未具體定義治療策略、未模擬隨機分配、協變量選擇不基于文獻或臨床經驗、未明確指出采用ITT或PP分析、缺失數據處理等,上述問題均可能導致研究結果的偏差。

PCT在研究開始前都有明確的、預定義的納入與排除標準,而納入與排除標準只能來源于研究者在前瞻性招募時可獲得的患者基線信息。為了模擬這樣的目標試驗,需要確保只使用基線(通常稱為“時間零點”)的信息來定義觀察性隊列,而不能使用基線后信息,將基線后信息作為患者納入與排除標準可能會導致選擇偏倚[25]。例如,一些觀察性研究納入標準為“用藥后有至少1次隨訪信息”,但這種情況不可能在PCT中發生,因為試驗者不能預知患者的隨訪時間。

RCT研究對象的隨機分配、干預和隨訪都在同一時間點,而在觀察性研究中,研究者往往根據是否“暴露”將研究對象分為“暴露組”和“非暴露組”,此時“暴露”可能是“新發的”或“現有的”,這就會帶來現使用者偏倚,可使用新使用者設計將研究僅限于療程初期的患者并以此來消除偏倚[26-27]。本研究納入的8項隊列研究中,僅2項(占25.0%)基于行政索賠數據庫的研究采用新使用者設計,納入新發ICH患者,具體定義為在研究期間記錄的首次診斷為ICH[國際疾病分類(ICD-10)I61](入組日),在入組日前2年或1年的基線期內無任何ICH(ICD-10 I61)診斷記錄。

在協變量(即可能會影響結局的變量)的選擇上,不應僅根據統計學結果(P<0.05)來選擇協變量[28-29]。建議首先基于文獻綜述或臨床經驗進行初步篩選,并使用有向無環圖(DAG)最終確定協變量[28]。這有助于避免將中介變量納入回歸分析導致偏倚,預先設定協變量也提高了統計分析的透明度。

多因素調整分析方法(COX回歸、Logistic回歸、線性回歸模型)是數據統計分析階段的傳統方法。當結局變量為連續變量時,選擇多元回歸分析;當結局變量為分類變量,同時又要考慮時間對該結局變量的影響(有時間變量),可選擇COX回歸模型;當結局變量為分類變量,不考慮時間變量時,可以選擇Logistic回歸分析[30]。傾向評分法盡管不一定優于傳統的多變量回歸,但是提供了一種直觀可視化的隨機模擬方法,因為其將混雜因素調整與結果分析分開[31]。

樣本量估計雖然不屬于TTE研究框架的一部分,但樣本量的大小將影響點估計的準確性和置信區間的寬度,影響研究結果能否有意義地回答研究假設/問題。大樣本研究會讓顯著性檢驗更為敏感,可發現組間變量的細微差距,但這種差距有時對研究并無實際意義。小樣本研究常能提供具有探索性價值的信息,但較寬的置信區間限制了其證據質量,同時小樣本研究常存在發表偏倚。

數據缺失是觀察性研究不可避免的問題,僅2項研究描述了處理缺失值的方法,為完整案例分析,即直接刪除有缺失數據的患者,但如果這些患者包含重要的信息(如均發生了死亡,而死亡是主要結局指標),那么該方法則會造成極大的偏差。目前,多重插補法被認為是一種比完整案例分析更好的處理數據缺失的方法,即為每個缺失值創建多個預測值,進而綜合得出一個更加準確的替代值,插補到原數據缺失的位置上,更準確地估計缺失值,提高研究結果的可靠性[32-33]。

綜上所述,ICH后中止他汀類藥物治療對臨床預后影響的類似研究應避免使用基線后的信息來定義納入與排除標準,明確因果推斷(理想情況下同時包括ITT和PP分析),并考慮使用文獻綜述或臨床經驗進行協變量的篩選(最好使用DAG)。這一研究框架也可以用于未來類似研究的研究方案設計,以進行目標試驗模擬研究,為臨床決策提供高質量的真實世界證據。