腦膜免疫在中樞神經系統疾病中的研究進展

孫 芃，高俊英

南京醫科大學基礎醫學院，江蘇 南京 211166

1 腦膜的結構及相關免疫細胞

1.1 腦膜的基本結構

過去認為，腦膜位于顱骨和腦之間，從外向內分別由硬腦膜、腦蛛網膜和軟腦膜3 層組成。硬腦膜是厚而堅韌的雙層膜，其外層附著于顱骨內面，內層為腦膜層，兩層膜在一些特定部位相互分離，形成硬腦膜竇。硬腦膜上有大量神經、血管分布，并含有淋巴管。腦蛛網膜薄而透明，缺乏血管和神經，由一層外層細胞組成，包圍著蛛網膜下腔，其間充滿腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF），大部分腦脊液由腦室內的脈絡叢（choroid plexus，CP）產生，跨越蛛網膜下腔的富含膠原的薄層結構，稱為小梁。腦蛛網膜的細胞通過緊密連接連接在一起，是中樞神經系統實質的第一個不透水屏障，因此，分子不能從硬腦膜自由擴散到蛛網膜下腔，其作為一層物理屏障將CSF 與腦組織間質液（interstitial fluid，ISF）分隔開［1］。腦蛛網膜在上矢狀竇兩側形成許多絨毛狀突起突入上矢狀竇內，稱為蛛網膜粒，參與CSF流入靜脈血的重吸收［2］。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析處理，計量資料用表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

近期，研究人員在蛛網膜和軟腦膜之間發現了第四層腦膜，將蛛網膜下隙劃分為淺部、深部兩個空間，其在結構和免疫表型方面與外周臟器所覆蓋的間皮組織相似，研究團隊將其命名為蛛網膜下淋巴樣膜（subarachnoid lymphatic -like membrane，SLYM）［3］。SLYM位于蛛網膜下隙，與腦膜靜脈竇緊密排列，內含血管和免疫細胞，故認為SLYM參與了CSF 和靜脈血之間小分子溶質的物質交換，并通過在小鼠蛛網膜下隙注射微球體以及示蹤劑，發現SLYM可以限制多數小分子肽和蛋白質在蛛網膜下隙淺、深兩層之間交換，而其參與腦膜免疫以及液體引流的具體機制尚待進一步探索。腦蛛網膜和軟腦膜合稱軟膜，但隨著SLYM的發現，軟膜這一概念是否需要被擴充或修正，值得探究。

一種是基于字符串匹配（詞典）的算法，它是將需要分析的語言與詞典中的詞條進行匹配的方法。學者們研究字符串匹配時多種策略，如正向或逆向掃描、最大或最小的匹配原則、純分詞法或包含標注的一體化方法等；

1.2 腦膜相關的免疫細胞

生理狀態下，腦實質所含有的免疫細胞僅有小膠質細胞。該類細胞起源于原始卵黃囊細胞，是一種終身定居于腦實質的特殊類型巨噬細胞。此外，通過CSF 引流，腦膜中也存在來源于骨髓造血干細胞和淋巴樣干細胞的免疫細胞［4］。3層腦膜中，硬腦膜含有大量的免疫細胞，如樹突細胞（dendritic cell，DC）、肥大細胞（mast cell，MC）、固有淋巴細胞（innate lymphoid cell，ILC）、腦膜巨噬細胞、T 細胞和B細胞［5］。雖然軟腦膜上也含有免疫細胞，但少于硬腦膜，主要含有巨噬細胞、DC 和MC［5］。CSF 中僅含有記憶T細胞、少量B細胞和單核細胞［6］。位于中樞神經系統的非小膠質巨噬細胞被稱為屏障相關巨噬細胞（border-associated macrophages，BAM），過去，所有組織特異性巨噬細胞都被認為來源于骨髓祖細胞，然而通過大規模單細胞RNA測序結合原基作圖，發現硬腦膜與伴血管的非實質巨噬細胞均源自胚胎時期的卵黃囊髓樣祖細胞，并在許多方面與小膠質細胞類似。腦膜、CP 和腦血管周圍空間由BAM填充，其主要表達蛋白質標志物CD206，參與抗原識別和遞呈，維護血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整［4］。硬腦膜被蛛網膜從中樞神經系統的其他部分隔離出來，因此應該有自己特異的免疫細胞亞群。這些腦膜相關淋巴細胞參與免疫屏障的具體機制尚待進一步探索。

2 腦膜免疫渠道

2.1 膠質淋巴系統

CSF 在循環過程中，通過覆蓋在大腦微血管周圍的星形膠質細胞（astrocytes，AC）終足，與ISF進行密切的物質交換。其中，CSF圍繞動脈進行流動，其所在的動脈旁間隙（Virchow-Robin spaces，VRS）的邊界由血管腔壁和AC終足構成［7］。Iliff等［8］在活體雙光子顯微鏡下通過免疫熒光追蹤，證實經過蛛網膜下CSF 循環使腦實質中的溶質進入CSF，并發現此通道依賴血管周圍AC 終足表達的水通道蛋白-4（aquaporin 4，AQP4）。他們將這種CSF 與ISF 之間進行小分子物質交換的系統命名為glymphatic 系統，即膠質淋巴系統。一方面，該系統的物質交換依賴膠質水通道；另一方面，其清除廢物的機制又與外周淋巴系統相似?；谀z質淋巴系統的清除特性，研究者將其與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）中的大分子物質，如Aβ和tau蛋白沉積聯系起來，認為淋巴膠質系統的功能退行可能導致Aβ或tau 蛋白沉積［9］。而增強其清除能力以緩解AD 病理進程的具體機制和臨床應用，尚待進一步探索。

《坤輿圖》說：“獅性最傲，遇者亟俯伏，雖餓亦不噬……又最有情，受人德必報?！彼元{子紋飾的精神之美也是歷來受人稱頌。獅子勇猛但是性情仁義，重情重義，知恩圖報，獅子紋飾于是有四海升平，萬國咸寧的美好寓意。

2.2 腦膜淋巴管（meningeal lymphatic vessel，MLV）

MLV是硬腦膜上沿靜脈結構排列的管狀結構，除了靜脈竇周圍，顱底也尤為發達，具有周圍淋巴管的許多相同屬性，如生理條件下表達淋巴管內皮細胞的大部分經典標志物，包括prospero homeobox-1（PROX1）、血管內皮生長因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）、淋巴管內皮透明質酸受體-1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1，LYVE1）、podoplanin和C-C基序趨化因子配體21（chemokine ligand 21，CCL21）等，但無平滑肌細胞。其總體結構和分布又具有某些特點,如腦膜淋巴管不表達如整合素-α9（integrin α9）等瓣膜特征性標志物，其直徑小于外周淋巴管［10］。

CCR7-CCL21 途徑被認為是T 細胞和DC 進入淋巴系統及在淋巴系統中遷移、循環的主要途徑。Louveau 等［18］將CCR7-WT 和CCR7-KO 的T 細胞以1∶1的比例共注射到na?ve 小鼠的腦脊液中，發現與CCR7-WT T 細胞相比，CCR7-KO T 細胞在dCLN 中的引流顯著減少。流式細胞熒光分選技術（fluorescence activated cell sorting，FACS）分析CCR7 啟動子下表達GFP 的小鼠腦膜T 細胞，發現約40%的腦膜CD4+T 細胞表達CCR7。該小鼠腦膜免疫染色顯示CCR7+T細胞主要與表達CCL21的淋巴內皮細胞密切相關。由此可見，T 細胞將沿MLV 最終進入dCLN，從而離開腦膜，此過程依賴CCR7-CCL21 途徑。但MLV 對免疫細胞的具體遷移機制尚待進一步確認。另外，MLV 對T 細胞等免疫細胞的激活是否存在影響及其途徑也值得深入探究。

2.2.1 MLV引流CSF的途徑

除經典的蛛網膜粒硬腦膜竇吸收途徑外，CSF也可以沿著顱神經鞘，通過MLV或鼻腔嗅覺系統淋巴管流入外周淋巴管，間接進入血液循環。多種動物實驗表明，在正常顱內壓力下，很少量的CSF通過經典途徑轉運到顱靜脈系統，該轉運途徑僅在病理性顱內壓增高的情況下發揮作用［13］?；诖?，大量研究開始聚焦CSF 的淋巴引流途徑。Louveau 等［11］發現，給小鼠靜脈注射伊文思藍30 min 后，染料在MLV 與dCLN 中均被檢測到，但在周圍的非淋巴組織中幾乎沒有分布。結扎dCLN 的輸入淋巴管后，與假手術對照組比較，結扎小鼠的dCLN 無明顯染料累積，由此可見，MLV和dCLN之間直接偶聯。而Aspelund 等［12］通過建立血管內皮生長因子缺失的轉基因小鼠模型，也發現MLV發育不良會導致腦內大分子物質清除減弱，以及阻礙蛛網膜下腔向dCLN的引流途徑。由此可見，MLV 是ISF 及其來源的細胞成分及可溶性代謝產物通過CSF 引流到dCLN 的主要途徑。

腦膜作為腦內免疫細胞的駐留場所，通過解剖結構和其免疫細胞及細胞因子發揮腦內抗原和代謝物清除的作用，由此實現腦內的免疫監視作用（圖1）。而在腦膜維護大腦免疫穩態的過程中，是否存在其他外周途徑影響其免疫行為也同樣值得探索。

2.2.2 MLV介導免疫細胞的遷移

過去觀點認為，BBB 的存在使大腦處于“免疫豁免狀態”，但隨著MLV的發現，揭示了腦實質內的小膠質細胞，還包括T 細胞、巨噬細胞等免疫細胞（其中部分通過MLV引流），動態監視著大腦的健康狀況，即MLV存在運輸大腦免疫細胞的功能。研究發現，CSF 中的T 細胞主要是CD4+/CD45RA-/CD27+/CD69+記憶T 細胞，這些細胞表達高濃度的CC-趨化因子受體7（CC-chemokine receptor 7，CCR7）和L 蛋白選擇素，負責生理狀態下CSF 和血管周圍區域的免疫監視，并保留參與自身免疫反應和回流入二級淋巴器官的功能，即如果這些淋巴細胞在監視過程中未發現抗原，就會通過MLV 回流入dCLN［15-16］。健康狀態下，T 細胞由血液循環進入腦膜的途徑有3 條：軟腦膜表面血管、硬腦膜上的腦膜血管或CP［17］。

淋巴內皮細胞已被證明在炎癥環境中會增殖和擴張。Louveau等［18］使用多發性硬化動物模型——實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）誘導中樞神經系統的強烈炎癥。研究表明，在疾病晚期，位于篩板中樞側的淋巴管擴張，且MLV 內部和周圍的T 細胞密度增加，這意味著引流淋巴結的腦膜免疫細胞輸出增加。通過手術結扎dCLN的傳入淋巴管會延遲EAE的進展。此外，與野生型小鼠相比，淋巴管完整性缺陷型Prox1het小鼠內源性腦膜T細胞的數量顯著增加。注射入2 月齡Prox1het 小鼠腦脊液中的T 細胞，不能像野生型小鼠那樣有效地引流到dCLN中。與Proxy1het 小鼠相似，dCLN 的傳入淋巴管結扎后，注射到小鼠腦脊液的T 細胞、DC 未能流入dCLN。這些結果表明，腦膜對T細胞的引流依賴于淋巴管的完整性。

實驗課是科學探究的一種方式，在上實驗課之前，應該先由教師檢驗實驗成果，與此同時，必須直接控制實驗室的設備狀態?？茖W研究是學生學習知識的重要方式，實驗課可以引導學生主動探索，親身經歷實務研究發展的過程，有利于保護學生的好奇心和激發學生學習科學知識的主動性。實驗課還有許多要求，第一，教師應該告訴學生課程的安排，保證實驗室的安全系統，要求學生們必須在實驗前做好準備。第二，教師應該明確學生們的任務要求和課程安排，如果沒能在規定的時間內完成任務要求，也不要插手，讓學生們學會獨立思考解決問題。

從分布來說，MLV 可能起始于眼部，行于嗅球上方，之后與上矢狀竇并行。與膈肌的淋巴管相比，MLV相對細小，形成相對簡單的網絡，覆蓋相對少的組織［11］。MLV 的存在揭示了腦內液體在中樞神經系統內存在定向運輸，一些證據表明CSF 內的示蹤劑可以穿過蛛網膜進入硬腦膜淋巴系統，也有觀點認為示蹤劑并非由外周途徑而是從顱骨上的小孔流出［5］。近期研究表明，MLV 攜帶大量免疫細胞，將腦實質有關的細胞因子與外周免疫系統相聯系，并由此將腦實質與CSF 中免疫細胞及細胞因子從蛛網膜下隙引流入頸深淋巴節（deep cervical lymph node，dCLN），部分進入頸淺淋巴節（superficial cervical lymph node，sCLN）［11-12］。

3 腦膜免疫與中樞神經系統

3.1 腦膜：有效的免疫屏障

腦膜作為中樞神經系統的“守門員”，不僅參與大腦的基本運轉，在免疫監視中也具有舉足輕重的作用，能夠有效阻止病原體進入腦實質［5］。Van Hove 等［19］通過解剖腦邊緣區域以及RNA 測序和高維細胞計數法，證實了腦膜在生理狀態下以巨噬細胞為代表的多樣性與動態變化，并發現相比其他中樞神經系統免疫屏障，腦膜相關DC、T細胞、B細胞、NK 細胞等免疫細胞的數量更為龐大。由此可見，腦膜免疫對中樞神經系統的免疫調控具有重要作用。

3.2 腦膜免疫相關細胞因子

細胞因子是免疫細胞產生的最重要的信使分子，通過自分泌或旁分泌機制調節許多生物功能。多項研究表明，腦膜免疫可以通過分泌神經調節細胞因子控制神經信號，進而影響機體行為和認知［10］。除免疫細胞釋放的炎癥因子產生炎癥環境增加中樞神經系統灰質的脫髓鞘和神經退行性疾病風險之外，也有研究發現腦膜免疫細胞來源的某些細胞因子可促進學習和記憶行為，證實了腦膜免疫相關細胞因子對中樞神經系統功能存在正反兩面的影響［20］。

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研究表明腦膜T 細胞分泌的白細胞介素（interleukin，IL）-4 在認知功能方面發揮重要作用［21］。例如，IL-4缺失的小鼠表現出學習障礙，通過腹腔注射富含IL-4 的T 細胞可逆轉上述病理?，F已明確CD4+αβT細胞可釋放IL-4和IL-13，拮抗促炎細胞因子對AC的有害作用，促進AC表達腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）-1和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等，從而影響神經元活性［21］。在穩態條件下，CD4+γδ T細胞是腦膜中IL-17 的主要來源，它們通過增加海馬神經元的谷氨酸突觸可塑性來促進小鼠的短期記憶［22］。此外，Filiano 等［23］發現健康腦膜中T 細胞傾向于產生大量γ干擾素（interferon γ，IFN-γ），缺乏IFN-γ的小鼠表現出社交缺陷。大腦抑制性神經元直接對腦膜T細胞分泌的IFN-γ產生應答，引起γ-氨基丁酸能神經元傳遞增強，參與小鼠社交行為［23］。

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最近的文獻也證明了其他細胞因子信號對神經元的作用。研究發現小鼠腦膜γδ T細胞表達趨化因子受體6（chemokine receptor 6，CCR6）及IL-17a，后者調控小鼠焦慮樣行為，有利于群居共生［24］。Shi等［25］通過單細胞RNA測序和流式細胞技術，發現小鼠中風后1～5 周內調節性T 細胞開始浸潤大腦，并通過其衍生的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）增強小膠質細胞的修復活性，促進少突膠質細胞的再生以及白質的修復，并分泌IL-2 免疫復合體，有助于維護白質以及中樞神經系統的功能，從而證實腦膜調節性T 細胞來源的細胞因子有助于維護腦穩態。MC分泌的細胞因子也被證明參與大腦免疫，其分泌的IL-6、IL-1β、TNF-α等細胞因子參與了神經再生以及腦膜固有細胞的免疫行為［22］。Chikahisa 等［26］通過研究MC缺陷的小鼠模型，發現MC釋放的組胺促進覺醒，參與調節晝夜節律。

以上研究表明，學習、記憶、空間認知以及社交行為等中樞神經系統功能的維持依賴正常免疫相關細胞因子水平維持的腦膜免疫穩態。而疾病狀態下這種穩態的破壞是各種腦功能行為異常的重要原因。未來，更多的腦膜免疫相關細胞因子和它們所產生的效應及具體機制都值得深入探究。

3.3 腦膜介導中樞與外周免疫信息交互

腦膜作為維護中樞神經系統免疫穩態的重要屏障，在免疫監視大腦內部穩態的同時，還參與介導中樞與外周免疫信息的交互，通過外周免疫細胞的遷移或感知外周免疫信息等途徑維護大腦穩態。

MS 作為最常見的慢性中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病，多發于年輕女性，部分患者可能出現認知功能障礙，且癥狀隨時間推移逐漸加重［32］。Choi等［33］通過免疫組化分析MS 患者死后的腦組織，發現隨著腦膜炎癥細胞的浸潤，脫髓鞘現象更為廣泛，大腦灰質的軸突丟失也隨之發生，腦膜炎癥的嚴重性與MS 病情嚴重程度和死亡率呈正相關。Lucchinetti 等［34］通過活體腦組織成像技術，發現腦膜炎癥常常發生在MS 早期，甚至可能早于白質病變的出現。在MS病程中，大腦活性T細胞入侵中樞神經系統，誘導自我損傷性炎癥反應發生，T細胞浸潤最早在腦膜中被觀察到，早于腦實質浸潤以及臨床癥狀的出現，而在CSF中也發現了T細胞浸潤［35］。由此可見，腦膜炎癥與MS的發病和進展緊密相關。

此外，也有團隊將放射性同位素注入CSF后，發現示蹤劑主要富集在大鼠嗅鼻甲處，在3月齡呈高速流動狀態，而在12月齡和15月齡明顯下降，由此可見，大量的CSF 通過篩孔進入嗅淋巴管的運輸也代表了CSF淋巴運輸的范式，并具有實際優勢，而其引流效率與年齡呈負相關［13］。Kwon 等［14］將吲哚青綠（indocyanine green，ICG）注入AD小鼠和野生型小鼠蛛網膜下腔，并用近紅外熒光成像技術對比二者的CSF 引流情況，發現ICG 立即進入野生型小鼠的蛛網膜下腔并通過篩血管引流至下頜下淋巴結，而AD 小鼠該淋巴結內熒光強度顯著降低，且外周淋巴管收縮頻率降低，說明AD 小鼠的CSF 流出途徑嚴重受損，CSF清除障礙，考慮與外周淋巴管功能受損相關，這證實鼻腔嗅覺系統淋巴管流入外周淋巴管的功能下降同樣導致淋巴管堵塞，從而限制CSF的流出?？梢?，兩種淋巴途徑均對CSF 存在引流作用，但二者的權重，特別是MLV 引流的具體機制尚待探究。

圖1 腦膜結構和免疫功能相關示意圖Figure 1 Structure and immune function of meninges

4 腦膜免疫與中樞神經系統疾病

4.1 多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）

近年來，越來越多的研究發現胃腸道與中樞神經系統之間存在特殊的聯系，彼此雙向影響，此系統被命名為“腦-腸軸”［27］。Fitzpatrick等［28］發現在生理狀態下的小鼠和人腦膜中有一種IgA 分泌型漿細胞，其毗鄰硬腦膜靜脈竇，并被證明來源于腸道，這種腸道來源的漿細胞有助于維護靜脈竇穩態，證實了來自外周的免疫細胞影響腦膜的體液免疫。Benakis等［29］通過建立小鼠腦卒中模型，發現腦卒中后調節性T 細胞會從腸道遷移至軟腦膜，并且大腦神經保護依賴于腸道相關的IL-10 和IL-17，證明外周免疫細胞也參與腦膜的細胞免疫過程。另外，腸道微生物群的代謝產物及病原體相關分子模式也被證明對腦膜免疫細胞存在影響［30］。研究還發現，將帕金森病患者的腸道微生物群移植入α突觸核蛋白轉基因鼠，加劇了該類小鼠神經變性進程，這可能與腸道微生物群衍生的短鏈脂肪酸相關［31］。腦-腸軸作為大腦與外周免疫系統信息交互的一種渠道，值得進一步深入探究。

由于MS 患者標本不易獲取，最理想的研究模型是EAE 模型鼠，目前主要通過自身反應性T 細胞過繼轉移誘導被動性EAE模型鼠，或通過髓磷脂抗原免疫注射誘導主動性EAE 模型鼠［5］。有研究在EAE 鼠的病理過程中觀察到，有活性的T 細胞進入腦實質，而無活性的T細胞則進入CSF，經過軟腦膜的篩選，T 細胞得以接觸抗原，引起腦組織損傷，誘導MS 的病理過程［36］。Furtado 等［37］發現，在EAE 病理進程中，T細胞活化最早發生在頸淋巴結，手術切除頸淋巴結可以改善EAE的病理情況，進一步證實了EAE的發生與腦膜T細胞活化相關。Louveau 等［18］研究表明，在EAE 活躍期，腦膜中CD4+T 細胞的浸潤數量高于腦實質，破壞MLV有助于延緩EAE的病理進程，改善EAE模型鼠的癥狀。以上發現不僅佐證了在中樞神經系統炎癥過程中腦內浸潤的T細胞從MLV 引流入dCLN 這一免疫活化途經，也為臨床治療MS提供了新的思路。

除T 細胞外，MC也被認為參與了EAE 的進程。文獻報道稱，位于硬腦膜和軟腦膜的MC通過釋放TNF-α誘發嗜中性粒細胞進入腦膜，加劇中樞神經系統的炎癥細胞浸潤，使EAE 病情惡化。并且，腦膜中MC的活化以及其相關嗜中性粒細胞浸潤被認為發生在EAE 早期，甚至早于臨床癥狀的出現，于是研究者猜測，此過程可能損害了BBB，導致大量免疫細胞浸潤中樞神經系統，從而引發炎癥反應［38］。Russi等［38］通過對比野生型小鼠和遺傳性MC缺乏小鼠，發現后者的腦膜不會出現自身反應性T細胞聚集的現象，證明MC具有招募T細胞在腦膜聚集的功能，不僅如此，MC似乎還會增強自身反應性T細胞的免疫應答。

由此可見，腦膜和其免疫細胞及細胞因子在MS的發病和進程中發揮有效的屏障作用，可作為疾病干預的有效靶點。

4.2 神經退行性疾病

許多與年齡相關的神經退行性疾病的發生和發展與腦內代謝廢物的積聚有關。MLV具有清除腦內代謝物、引流免疫細胞以及吞噬細胞的功能，對治療這些疾病有積極價值。

AD 是一種最常見的以認知功能障礙為特征的神經退行性疾病，目前認為其神經病理改變包括記憶相關腦區Aβ沉積導致氨基酸肽結構的變化從而形成胞外原纖維、Tau 蛋白過度磷酸化所致的神經原纖維纏結、神經元與突觸丟失等［39-40］。有研究者認為慢性神經炎癥抑制了神經元功能，導致上述相關病理變化［41］。而神經炎癥發生的中心——腦膜，被認為是AD病理變化的重要因素，腦膜受損，腦膜相關免疫細胞群受到刺激慢性活化，周圍免疫細胞在BBB中聚集，導致炎癥和神經毒性因子釋放，結合血管旁CSF和ISF內大分子引流與物質交換減慢，從而導致一系列功能和認知損害［39，42］。研究發現通過破壞轉基因鼠的MLV，發現其腦膜內Aβ沉積增加，而增強老齡AD模型小鼠的MLV功能可以改善其認知功能障礙，證明了AD病理變化與腦膜轉運功能降低相關［42］。Da Mesquita 等［43］通過阻斷AD 小鼠的MLV，也發現Aβ沉積和小膠質細胞的炎癥應答等AD病理改變加劇，抗Aβ被動免疫療法療效減弱。

此外，多項研究表明，顱內壓增高可通過誘導血管閉塞、降低腦血管搏動等途徑抑制膠質淋巴系統循環，可能引起dCLN引流受損和MLV功能障礙［56］。由此可見，靶向MLV的清除功能及其特定的免疫細胞可以改善各類腦卒中的病程及預后，成為疾病干預的潛在靶點。

腦膜的原發性惡性腫瘤極為罕見，最常見的是繼發性腦膜癌。原發性中樞神經系統腫瘤，包括兒童的髓母細胞瘤和室管膜瘤，以及成人的多形性膠質母細胞瘤等，通常轉移到腦膜。腦膜可能成為腦腫瘤發生、轉移的渠道。膠質母細胞瘤是一種惡性原發性腦腫瘤，平均總生存期＜15個月，臨床報道表明復發性膠質母細胞瘤可通過頸部淋巴結轉移［57］。此外，動物實驗表明，在患有膠質瘤的小鼠中，由MLV 排出的CSF 顯著減少［58］。注射膠質瘤和黑素瘤細胞的小鼠背側MLV的直徑和密度明顯增加，提示腦瘤可促進MLV 生成。同時，MLV 是DC 等免疫細胞向dCLN遷移和建立對腦腫瘤免疫應答的主要途徑［59］。Visudyne介導的MLV消融削弱了抗PD-1/CTLA4免疫治療的療效，而腫瘤細胞中過表達的血管內皮細胞生長因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）則以CCL21/CCR7 信號依賴的方式發揮相反的作用，VEGF-C 誘導MLV 生成，導致抗腫瘤環境的產生，促進T 細胞的浸潤、啟動和招募［59］。由此可見，MLV通過運輸不同的免疫組分在腫瘤腦內外轉移的過程中發揮復雜的作用。根據不同的抗腫瘤原理結合MLV 的調控可以起到更好的抗腫瘤作用。

4.3 腦卒中

腦卒中可被分為兩類：血管破裂引起的出血性腦卒中［如蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、腦實質出血（intracerebral hemorrhage，ICH）等［46］］和血管阻塞引起的缺血性腦卒中［47］。盡管腦卒中主要造成腦實質損害，但腦膜的細胞活化和免疫應答往往早于腦實質損傷［29］。

在小鼠急性SAH模型中，dCLN引流減少，腦組織和腦膜中大分子和免疫細胞異常聚集，提示SAH可損害或阻礙MLV的功能，從而可能導致并加重疾?。?8］。SAH發生后，纖維蛋白原和纖維蛋白在血管周圍間隙沉積，導致膠質淋巴系統的功能失調，出入腦內的CSF和ISF流量均顯著下降，從而引起血管炎、廣泛微梗死和神經炎癥［49］。通過阻斷SAH小鼠模型的MLV，觀察到引流至dCLN的紅細胞顯著減少，隨之SAH引發的神經炎癥及神經損害程度顯著升高，提示SAH后MLV清除外滲紅細胞的能力減弱，增加此清除功能可能有助于減輕SAH引發的腦部損害［48］。

C語言屬于一種高級的計算機編程語言，通過利用C語言可以編寫計算機應用程序，早期的應用軟件很多都是通過C語言完成開發的。包括目前的IT開發領域，很多都是以C語言為基礎發展而來的高級語言。該門課程主要闡明了基本的編程思想、方法和理念，是學生學習其他高級語言的基礎。C語言教學過程非常注重對實踐能力的鍛煉和提升。學生要將自己編寫的代碼輸入計算機，由計算機來判斷代碼的準確性。

缺血性腦卒中時，BBB 的破壞會導致白細胞，尤其是中性粒細胞和巨噬細胞在腦實質內和MLV中聚集［50］。大腦產生的抗原（微管相關蛋白2 和髓鞘堿性蛋白）在淋巴結巨噬細胞中富集，這些抗原可激活抗原遞呈細胞DC；腦脊液通過腦膜將抗原、T 細胞和其他免疫細胞引流到dCLN［51］。DC通過上調趨化因子受體CCR7，與MLV 表達的配體CCL21結合，遷移到dCLN。研究表明，短暫性大腦中動脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）誘發卒中后，結扎dCLN 可增加腦水腫和梗死面積［52］。缺血性腦卒中發生后，T細胞可通過BBB、CP和腦膜3 個途徑浸潤腦實質［53］?；凇澳X-腸軸”理論，有研究發現效應T 細胞在缺血后首先從腸道進入軟腦膜，通過分泌IL-17加劇炎性反應，導致腦實質的趨化因子數量增多，從而引起包括中性粒細胞、單核細胞在內的細胞毒性免疫細胞群的MLV內浸潤［53］。另外，有學者發現，在缺血早期，腦膜中IL-17+γδ T細胞數量明顯增多，甚至早于其在缺血區的聚集，這可能與腦損傷相關趨化因子基因CXCL1/CXCL2的上調有關［54］。通過阻斷內皮細胞VEGFR3的表達，缺血區附近的淋巴結所釋放的趨化因子及細胞因子減少，促炎性巨噬細胞的增殖被抑制，從而有效縮小腦梗死區的面積［55］。即腦膜在缺血性腦卒中炎癥發生中起到守衛關卡的作用。

在腦膜相關固有免疫細胞方面，鑒于固有小膠質細胞與單核巨噬細胞均可吞噬、消化Aβ，而炎癥時調控單核巨噬細胞進入腦內的趨化因子受體CCR2 缺乏可降低下游小膠質細胞聚集，清除代謝物功能減弱，進而增加Aβ沉積，由此可推測通過調控上游趨化因子來募集小膠質細胞，促進其腦內聚集有助于延緩AD病理進程，可成為治療AD的新思路［44］。除了借助腦膜免疫渠道治療AD，晝夜節律以及腦膜與外周的信息交互等角度也有助于探索AD治療的新策略，Oxana等［45］通過對比清醒與睡眠期的小鼠，發現生理性睡眠過程增強MLV清除腦內代謝物的功能，另外，睡眠中應用光生物調節法（photobiomodulation，PBM）可以顯著增加Aβ清除率，對AD起到治療作用。

4.4 腫瘤

由此可見，在臨床治療AD的過程中，基礎免疫治療輔以改善MLV 功能的療法也許能夠獲得更好的療效。

“綠色”，主要指綠葉蔬菜和瓜果。如綠色蔬菜主要包括：芹菜、油菜、菠菜、韭菜、綠辣椒、空心菜、雪里蕻等。每人每天至少吃250 g蔬菜和水果，它能提供人體所需的維生素和纖維素以及人稱第八營養要素的黃酮類，各種綠葉菜以色深為佳。此外，綠豆、茶葉也不可少；

4.5 腦膜與其他中樞神經系統疾病

隨著科學研究的深入，其他中樞神經系統疾病的病理機制與腦膜的聯系正在被逐漸挖掘。通過觀察小鼠神經元，發現來源于硬腦膜的γδ17 T 細胞通過IL-17 途徑調控焦慮樣表現，這為臨床探索焦慮癥的病理機制與治療方向提供了思路［24］。另外，有學者通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導幼齡小鼠炎性反應，證明早期炎性反應通過