陜西省藥物臨床試驗機構現狀分析

張娟利，劉美佑，樊婷婷，張迪，周軍紅，王婧雯，文愛東*（.空軍軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，西安 7003；.陜西省藥品技術審核查驗中心，西安 70065）

藥物臨床試驗作為醫藥產業發展的重要環節，不僅是藥物上市的必經之路，更是把好藥品質量安全的第一關[1]。為了更好地滿足藥物研發對藥物臨床試驗的需求，2019年11月國家衛生健康委和國家藥品監督管理局（NMPA）聯合發布《藥物臨床試驗機構管理規定》，明確規定藥物臨床試驗機構由資質認定改為備案管理，自2019年12月1日正式實施[2]。這并非放松了對臨床試驗的監管力度，而是將管理理念從以往的“嚴進寬出”逐漸轉變為“寬進嚴出”模式，監管重點從事前監管轉變為事中、事后監管。備案制的實施雖然極大地簡化了藥物臨床試驗審評、審批流程，緩解了以往藥物臨床試驗機構數量嚴重不足的突出矛盾，但同時也帶來可能影響藥物臨床試驗質量的潛在風險[3-5]。因此，如何有效防范這些風險將成為新的議題。

陜西省作為西北地區藥物臨床試驗資源大省，積極響應國家“備案制”號召，出臺了多項鼓勵政策，致力于推動我省藥物臨床試驗的發展。本文通過查詢NMPA網站，以及藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，收集藥物臨床試驗相關數據，對陜西省藥物臨床試驗機構的發展歷程、資格認定、專業認定及參與開展藥物臨床試驗項目情況進行回顧性分析。結合最新出臺的藥品相關法律法規和工作實施的實際情況，本研究將對我省現階段藥物臨床試驗機構存在的問題及在備案制實施后將要面臨的問題進行思考并提出相應對策，以期推動我省藥物臨床試驗實現更快更好的發展。

1 材料

國家藥品監督管理局網站（https：//www.nmpa.gov.cn/）；藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺（https：//beian.cfdi.org.cn/CTMDS/apps/pub/drugPublic.jsp）；藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（http：//www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）。

2 方法

登錄NMPA和藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺，分別收集備案制實施前后陜西省通過藥物臨床試驗資格認定的醫療機構信息，對陜西省藥物臨床試驗機構的資格認定時間、地區分布情況、認定專業及主要研究者（Principal Investigator，PI）等信息進行統計；通過登錄藥物臨床試驗登記與信息公示平臺收集陜西省各醫療機構藥物臨床試驗項目注冊相關信息，對項目的藥物類型、試驗分期及專業屬性進行統計，其中2013年1月1日至2019年11月30日為備案制實施前周期，2019年12月1日至2023年7月10日為備案制實施后周期。比較陜西省在備案制實施前后機構備案和承接項目的變化，分析現階段該省藥物臨床試驗的改革成果及存在的問題。

3 結果

3.1 陜西省藥物臨床試驗機構的發展

自2004年《藥物臨床試驗機構資質認定辦法（試行）》頒布以來，2005年陜西省首批通過藥物臨床試驗機構資格認定的醫療機構為空軍軍醫大學第一附屬醫院、第二附屬醫院，2006年以來，陜西省腫瘤醫院、陜西省中醫醫院、西安市精神衛生中心、西安交通大學第一附屬醫院和第二附屬醫院等相繼完成藥物臨床試驗機構資格認定。由圖1可以看出，2019年以前，陜西省資格認定的機構數量呈穩定上升的趨勢，至2019年底陜西省藥物臨床試驗機構資格認定醫療機構增至20家。自2019年備案制實施以來，陜西省藥物臨床試驗機構數量迅速上升，至2023年7月已發展到42家，增幅為110.0%。

圖1 2005年以來陜西省每年藥物臨床試驗機構資格認定情況Fig 1 Annual qualification of drug clinical trial institutions in Shaanxi province since 2005

3.2 備案制后陜西省藥物臨床試驗機構分布情況

截至2023年7月10日，陜西省共備案藥物臨床試驗機構42家，除備案制實施前通過資格認定的20家機構外，新增備案22家。除省疾病預防控制中心和西安寶石花長慶醫院外，其余40家均為三級甲等醫療機構，包括三級甲等?？漆t院10家（如西北婦女兒童醫院、西安市精神衛生中心、陜西省腫瘤醫院、西安市胸科醫院等）；三級甲等綜合醫院30家，其中包括中醫醫院5家（新增1家）。從地域分布來看，備案機構主要集中在省會城市西安（30家），少部分分布于教育、經濟、醫療等較完善的城市如咸陽、漢中、寶雞、延安、安康，無機構分布的4個地級市分別為銅川、渭南、榆林和商洛，機構具體分布如圖2所示。由此可見，藥物臨床試驗的發展與經濟、教育、醫療資源的分布等密切相關。

圖2 陜西省藥物臨床試驗機構的分布Fig 2 Distribution of the number of registered institutions in Shaanxi province

3.3 陜西省藥物臨床試驗機構備案專業情況

截至2023年7月10日，陜西省藥物臨床試驗機構備案專業種類共158個，較備案制實施前（82個）新增76個，增幅92.68%。我省備案專業種類較為齊全，其中含西醫專業123個，占全部備案的77.85%，包括外科專業20個，內科專業19個，口腔專業11個，醫學影像學和兒科專業各10個，疾病預防控制中心8個，傳染科和耳鼻咽喉科專業各7個，婦產科專業5個，皮膚科和精神科專業各4個、腫瘤科專業3個等；中醫相關專業35個，占全部備案專業的22.15%。備案專業種類數較多的有西安交通大學第一附屬醫院（46個）、空軍軍醫大學第一附屬醫院（38個）、空軍軍醫大學第二附屬醫院（27個）、西安交通大學第二附屬醫院（24個）、陜西中醫藥大學第二附屬醫院（23個）等（見圖3）。如表1所示，備案數量較多的專業為神經內科、內分泌科、呼吸內科、心血管內科、腫瘤科、消化內科、血液內科、婦科、腎病學和骨科等，與這些疾病發病率較高，相關藥物市場需求較大有關[6-8]。

表1 陜西省藥物臨床試驗機構備案專業(n＝158)Tab 1 Record-keeping specialties of drug clinical trial institutions in Shaanxi province (n＝158)

圖3 陜西省備案專業種類數量前 10的藥物臨床試驗機構Fig 3 Number of professional types of top 10 drug clinical trial institutions in Shaanxi province

3.4 陜西省藥物臨床試驗機構備案主要研究者情況

根據2019年12月1日實施的《藥物臨床試驗機構管理規定》要求，PI應當具有高級職稱并參加過3個以上藥物臨床試驗。陜西省藥物臨床試驗機構備案的PI共947人。其中，高級職稱597人，副高級職稱350人，分別占PI總人數的63.04%和36.96%。陜西省藥物臨床試驗機構備案PI分布嚴重不均，集中分布于醫療水平較高的醫院，其中西安交通大學第一附屬醫院備案PI人數高達132人，占備案PI總人數的13.94%；空軍軍醫大學第一附屬醫院和第二附屬醫院分別備案PI人數為104人和74人，分別占備案總人數的10.98%和7.81%。由圖4可知，備案PI數量排名靠前的機構為資格認定的機構且大部分也是陜西省開展臨床試驗較早的醫療機構[9]。

圖4 陜西省備案PI數量前10的藥物臨床試驗機構Fig 4 Number of principal investigators of top 10 drug clinical trial institutions in Shaanxi province

3.5 承接臨床試驗項目情況

截至2023年7月10日，陜西省臨床試驗機構共承接臨床試驗項目2173項，登記日期為備案制實施后的項目為1263項。從試驗狀態來看，已完成641項，進行中1427項，主動暫?；蚪K止105項。從藥品分類來看，化學藥物1226項，中藥/天然藥物130項，生物制品817項。從試驗分期來看，Ⅰ期124項，Ⅰ/Ⅱ期81項，Ⅱ期541項，Ⅱ/Ⅲ期53項，Ⅲ期1183項，Ⅳ期113項，生物等效性44項，其他類34項。其中，承接臨床試驗項目較多的科室為呼吸科、血液內科、腫瘤科、消化內科、消化外科、心血管內科、神經內科、皮膚科、內分泌科等，承接項目較多的臨床試驗機構為西安交通大學第一附屬醫院（796項）、空軍軍醫大學第二附屬醫院（449項）、空軍軍醫大學第一附屬醫院（432項）、西安交通大學第二附屬醫院（212項）、延安大學咸陽醫院（159項）、陜西省人民醫院（142項）等。這與這幾家藥物臨床試驗資格認定時間較長有關，也與我省衛生資源配置現狀有關。

3.6 監督檢查情況

根據國家藥監局綜合司發布的《藥物臨床試驗機構監督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》，省級藥品監督管理部門負責省內試驗機構的監督檢查，包括備案后的首次監督檢查、日常監督檢查、有因檢查，并負責對試驗機構問題的整改情況進行跟蹤檢查[10-11]。備案制實施至2023年7月10日，陜西省34家藥物臨床試驗機構累計共接收66次監督檢查，包括注冊核查12次（均未發現真實性問題）、新機構首次檢查18次、新增專業首次檢查20次，日常監督檢查16次。其中，新機構首次檢查結果為“通過”的機構數量有1家，即咸陽市第一人民醫院；結果為“部分專業進行整改，經省局現場檢查合格后再承接臨床試驗項目”的有2家；結果為“基本符合規定，現場發現問題已提交整改報告”的機構數量有14家；結果為“整改后通過”的有1家。新增專業首次檢查結果為“基本符合備案要求，或已提交整改報告”的機構有16家；結果為“基本符合備案要求，經省局現場檢查合格后再承接臨床試驗項目”的有2家；結果為“部分專業整改后再查”的有2家。日常監督檢查結果為“基本符合GCP要求，通過”的有12家，“整改后通過”的有4家。

4 討論

備案制實施后，陜西省積極響應政策號召，出臺了多項鼓勵政策，促使越來越多的醫療機構及研究人員加入到臨床試驗的隊伍中來。截至2023年7月10日，我省備案的藥物臨床試驗機構數量已增至42家，增幅為110.0%；備案專業種類158個，增幅為92.68%；承接藥物臨床試驗項目由910項增至2173項，增幅為138.79%；累計接受各類監督檢查66次，直接通過率為60.61%?？傊?，備案制的實施有力推動了我省臨床試驗的發展，有效緩解了我省臨床試驗資源緊缺的局面，但同時也為我省臨床試驗監管帶來了新的挑戰和諸多風險因素。

省內藥物臨床試驗機構地區分布不均衡：陜西省內藥物臨床試驗機構大都集中在經濟、醫療水平較為發達的城市，其中西安和咸陽機構數量占比83.0%，其他地級市多數在1～2家，部分地級市甚至尚無一家醫療機構具備藥物臨床試驗資格。這種發展及分布極不均衡，在一定程度上反映了各地醫療資源優勢未得到充分發揮。究其原因，與部分地級市經濟不夠發達、臨床試驗認知程度低以及政府支持力度弱有關。建議我省在資源分配的過程中給予欠發達地級市政策上的傾斜，加大對資金和技術等方面的支持，引導和幫扶具有二級甲等以上資質的機構也投入到藥物臨床試驗機構的建設中來，使我省醫療資源配置更為合理。

臨床試驗研究人員能力水平參差不齊：由于我省新增備案的機構處于新生和成長階段，大多數機構及專業組存在承接項目數量少、運行時間短等情況，隨之造成研究人員經驗不足、缺乏團隊合作和風險把控能力等諸多問題。因此，臨床試驗機構及研究團隊應從不同層面加大研究人員培訓力度，除開展基本的GCP培訓外，所有研究者還需定期對國家最新法律法規及相關政策等開展日常培訓，讓他們在質量保證、流程把控、試驗條件支撐、項目設計實施和研究能力培訓等方面充分發揮作用。其次，各臨床試驗機構應當注重人才引進，解決他們的職稱、編制以及待遇問題，積極推動和落實相關激勵措施，調動研究人員的工作積極性。

省內Ⅰ期臨床研究平臺相對匱乏：Ⅰ期臨床試驗機構有別于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗，需要獨立的區域、設施設備、人員等，這就需要投入大量的資金、人力、物力[12]。目前，陜西省能開展Ⅰ期藥物臨床試驗的機構僅有7家，占備案總機構16.67%。Ⅰ期藥物臨床平臺仍然較為匱乏，提示省內豐富的優勢醫療資源未得到充分利用，需要政府和醫療機構給予充足的資金支持和政策傾斜，加快省內Ⅰ期臨床試驗平臺的搭建。若醫療機構自籌資金建設Ⅰ期臨床試驗研究室存在較大困難，也可與醫藥企業、合同研發服務（CRO）公司等聯合投資，由機構提供平臺、管理等服務，這種新形式的合作模式可集中企業、醫療機構的優勢，促進Ⅰ期臨床研究平臺的建設。

總之，機構備案制的實施，既為臨床試驗的發展帶來了機遇，同時也提出了新的挑戰。備案制的落地還需配套政策的保駕護航，需要來自多方的支持和配合。包括陜西省藥品監督管理局作為全省藥物臨床試驗機構的監管部門，除了日常監督檢查工作，還應充分挖掘省內臨床試驗資源，加強全省的新機構建設，使優質臨床試驗資源最大化共享。其次，還應做好臨床試驗產業的培育與引導工作，增強過程質控、出臺針對臨床試驗平臺和人才的鼓勵措施，切實提高全省臨床試驗的規范化水平。