2型糖尿病性周圍神經病合并胰島素抵抗病案——仝小林院士教學查房實錄

連心逸，劉文科，田佳星，史麗偉，倪博然，倪 青

（中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053）

近30年來，我國糖尿病發病率呈逐年上升態勢，其發病率自1980年的0.67%[1]逐漸上升至11.2%，其中以2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2, T2DM）為主[2]。T2DM的病因和發病機制目前尚不明確，但多與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及胰島素分泌減少有關[3]，且IR常貫穿于T2DM發病的全過程[4]，而隨疾病進程往往產生以糖尿病性周圍神經?。╠iabetic peripheral neuropathy, DPN）等慢性并發癥。因此，改善IR對于T2DM患者的血糖控制乃至預防并發癥的發生發展都具有至關重要的作用，然而其病程發展趨勢在不同體質的糖尿病患病群體中是不同的，治療要點也往往有所區別，現介紹我院內分泌科T2DM性周圍神經病合并IR患者一例，圍繞患者病程進展診療要點邀請仝小林院士指導診療。

1 住院病例

宋某，女，64歲。主訴：間斷口干13年，雙下肢酸脹1年，加重2月?，F病史：于2009年5月無明顯誘因出現口干、易饑、視物模糊、小便量多，自測空腹血糖16.7 mmol·L-1，遂就診于宣武醫院，查空腹血糖16～17 mmol·L-1，餐后血糖21～22 mmol·L-1，完善相關檢查后診斷為“2型糖尿病”，予口服鹽酸二甲雙胍片，每次1 g，每日3次，控制血糖，自述空腹血糖可控制在7～8 mmol·L-1。服藥1年后體質量由46.5 kg（BMI 19.11 kg·m-2）降低至43.5 kg（BMI 17.87 kg·m-2），遂自行停藥。2012年患者于宣武醫院調整控糖方案為阿卡波糖片每次100 mg，三餐隨餐嚼服，后于2015年3月因口干查空腹血糖22 mmol·L-1，遵醫囑在原方案基礎上加用吡格列酮片每次30 mg，每日1次，服藥后出現雙下肢水腫，服藥3 d后自行停藥，自測空腹血糖在8～9 mmol·L-1。2015年5月因血糖控制不佳、3個月內體質量下降3 kg（BMI 16.64 kg·m-2）于我科就診，查糖化血紅蛋白12.3%，更改控糖方案為門冬胰島素30注射液早晚各4 iu皮下注射控制血糖，自測空腹血糖10～11 mmol·L-1，餐后血糖10～12 mmol·L-1，后因血糖逐漸升高將門冬胰島素30注射液改為早餐前12 iu，晚餐前6 iu皮下注射，于2016年診為“2型糖尿病周圍神經病”“2型糖尿病周圍血管病變-雙側頸動脈硬化伴斑塊”。2017年反復出現心慌、汗出等低血糖癥狀，曾出現夜間空腹血糖偏低4次，最低血糖為2.0 mmol·L-1，遵醫囑將門冬胰島素30注射液改為早晚各6 iu餐前皮下注射，自述血糖控制在空腹10～11 mmol·L-1，餐后10～12 mmol·L-1。2017—2019年患者體質量逐漸上漲至45 kg（BMI 18.49 kg·m-2），于2019年再次住院診為“2型糖尿病性視網膜病變”，調整控糖方案為門冬胰島素注射液三餐前8 iu，甘精胰島素注射液10 iu 睡前皮下注射，血糖控制不佳，現控糖方案為門冬胰島素注射液早餐前12 iu，午餐前10 iu，晚餐前12 iu，甘精胰島素注射液12 iu 睡前皮下注射，自測空腹血糖餐前6～7 mmol·L-1，餐后7～9 mmol·L-1。2019—2022年體質量不斷上漲，3年體質量增加累計15 kg（BMI 24.65 kg·m-2）。1年前出現雙下肢酸脹，未予重視，未行系統診治。2個月前出現口干、雙下肢酸脹加重，未系統監測血糖，現為求進一步系統治療收入我科。

入院癥見：口干不欲飲，時有口苦，雙下肢酸脹，以大腿及小腿后側為甚，自覺下肢灼熱，頭沉、時有頸部畏寒，雙眼干澀，視物模糊，畏光流淚，多眵，時有畏熱，偶胸悶氣短，每日散步鍛煉1 h。納可，眠一般，時有多夢，大便偏干，日一行，小便調。舌色暗紅，邊有齒痕，苔薄白，舌下靜脈迂曲。左脈細弦，右脈細滑。

既往史：2012年發現血尿酸升高，未予治療，控制飲食后復測正常。2015年診為甲狀腺多發囊實性結節；2019年診為高脂血癥、支氣管炎；2020年診為高血壓，血壓最高達146/70 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），服用纈沙坦膠囊后血壓控制在110～120/50～70 mm Hg。2020年診為骨質疏松。

查體：血壓（BP）153/70 mm Hg，身體質量指數（BMI）25.06 kg·m-2，腰圍95 cm，臀圍86 cm，腰臀比1.10；精神可，手指肌肉減少。雙下肢皮膚顏色暗，可見脛前色素斑，脛部無汗毛。雙足大趾指甲呈灰黑色。雙肺叩診呈清音，雙側呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心音可，律齊，心率每分鐘77次，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹平，柔軟，壓痛陰性、反跳痛陰性，腹部未觸及包塊。雙踝部肌肉萎縮，雙足呈鷹爪足，雙足大趾外翻。雙足皮溫稍減低，足背動脈搏動未見明顯異常，雙側下肢無水腫，雙側下肢皮溫未見明顯異常，雙側踝反射減弱，左側下肢振動覺減弱，右側下肢振動覺未見明顯異常，左側針刺痛覺減弱，右側針刺痛覺未見明顯異常，雙側溫度覺未見明顯異常。10 g尼龍絲實驗陰性。

影像及實驗室檢查：糖化血紅蛋白8.1%，生化全項，其中白蛋白（albumin, ALB）38.0 g·L-1，總膽固醇（total cholesterol, TC）5.61 mmol·L-1，葡萄糖（glucose, GLU）7.16 mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）1.01 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）3.43 mmol·L-1，三酰甘油（triglyceride, TG）2.62 mmol·L-1，極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol, VLDL-C）1.19 mmol·L-1，尿酸（uric acid,UA）253 umol·L-1，糖化白蛋白（glycated albumin,GA）17.90%；腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶測定（neuron-specific enolase, NSE）16.8 ng·mL-1；血常規+CRP、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、紅細胞沉降率、女性激素、BNP、尿蛋白分析、胰島抗體四項、便常規未見明顯異常?；颊?015年、2020年、2022年葡萄糖耐量測定情況，見圖1。

圖1 葡萄糖耐量試驗曲線

胸部高分辨CT平掃：1）左肺舌葉實性變范圍略縮小，考慮慢性炎癥；2）雙肺微小結節，大致同前，必要時復查；3）雙肺陳舊病變同前。乳腺超聲：左乳腺多發低回聲結節（BI-RADS：3類）。頸動脈超聲：雙側頸動脈硬化伴右側斑塊形成。甲狀腺超聲：甲狀腺多發囊實性結節（TI-RADS分級：2級）。

中醫診斷：消渴病痹癥，脾虛氣滯挾瘀證。西醫診斷：2型糖尿病，2型糖尿病性周圍神經病，2型糖尿病性周圍血管病-雙側頸內動脈硬化伴斑塊，2型糖尿病性心臟病，2型糖尿病性視網膜病變，高脂血癥，高血壓1級（很高危），骨質疏松，房性期前收縮（房性早搏），冠狀動脈供血不足，代謝綜合征，非毒性多個甲狀腺結節 ，乳房結節，支氣管炎，肺結節。

治療計劃：根據糖尿病相關診療指南，予以控糖、調脂、控制血壓等規范治療。

中醫治療：以健脾行氣，活血化瘀為法，方用身痛逐瘀湯加味，藥物組成：白術15 g，川芎6 g，桃仁10 g，茯苓15 g，紅花10 g，當歸12 g，醋香附6 g，牡丹皮15 g，赤芍12 g，白芍12 g，牛膝10 g，桂枝6 g，每日1劑，水煎服，早晚分服。

2 查房筆記

2022年10月10 日13時，仝小林院士聽取病歷匯報后，床旁查看患者，重點詢問了患者既往體質量情況、吸煙飲酒病史、飲食習慣、疾病發生發展情況，隨后檢查患者的舌象、脈象?；颊呒韧裾J煙酒史，患病初時嗜食冰冷，現喜食辛辣，進食時間不規律，確診2型糖尿病時體質量46.5 kg，現體質量61 kg，發病時形體偏瘦，隨著病程進展體質量不斷增加，雖增加胰島素劑量但血糖仍控制欠佳，提示患者自IR發生起胰島功能下降明顯。

患者為中老年女性，患病初時嗜食冰冷，現喜食辛辣，進食時間不規律，損傷脾胃，脾氣不足，運化失司，陽氣郁閉，臟腑失養，發為消渴，陽郁絡脈瘀熱發為消渴病痹癥。脾氣不足，水濕內生，故見體型肥胖、喜熱飲；陽氣郁閉，郁熱內生，故自覺四肢溫熱但無明顯發熱；脾虛氣行不暢血行瘀滯，加之熱郁而致絡脈瘀熱，故見自覺下肢灼熱；血不利則為水，故見下肢酸脹。結合舌色暗紅，邊有齒痕，苔薄白，舌下靜脈迂曲，左脈細弦，右脈細滑，四診合參，診為消渴病痹癥，證屬脾虛熱郁挾瘀證，病性虛實夾雜，病位主要在脾胃，治以健脾升陽，清熱祛瘀為法，方用升陽益胃湯加減?；颊咦⑸湟葝u素后逐漸出現體質量上漲等脾虛、運化失常的表現，胰島素抵抗不斷加重，補益脾氣是核心治法。擬定處方：黃芪24 g，生曬參9 g，麩炒白術15 g，黃連片18 g，清半夏9 g，陳皮9 g，天花粉30 g，羌活9 g，獨活9 g，北柴胡6 g，桑枝30 g，水蛭粉6 g，雞血藤15 g，生姜2片，大棗3枚。7劑，每日1劑，早晚分服。

本次查房目的包括中醫如何認識T2DM合并IR、如何認識瘦型糖尿病和肥胖型糖尿病的區別、如何改善DPN癥狀、中醫如何改善IR，如何提高中醫診療T2DM及其相關并發癥的臨床療效進行展開。

3 病例治療要點與難點分析

3.1 瘦型糖尿病與肥胖型糖尿病辨異

按照患者體型可將糖尿病初步劃分為瘦型糖尿病和肥胖型糖尿病。瘦型糖尿病患者胰島功能衰竭速度快、伴有IR，甚至初期便能表現出胰島功能損傷，其主要與遺傳和情志因素相關，其中情志因素對血糖影響顯著。IR大致可分為受體前抵抗、受體抵抗和受體后抵抗三個類型，其中受體前胰島素抵抗與情緒關系最為密切。肥胖型糖尿病呈漸進趨勢，胰島功能的衰竭相對較慢，因此除關注患者當下體質量外也需要關注患者體質量的動態變化及情志因素對血糖控制和IR的影響。

該患者發病之初BMI 19.11 kg·m-2，疾病進展過程中體質量由46.5 kg降低至43.5 kg，考慮發病之初為瘦型糖尿病，且患病期間患者精神壓力大，故而IR相對明顯?；颊咦⑸湟葝u素后逐漸出現乏力、自覺下肢灼熱等脾虛熱郁癥狀，并出現體質量逐漸增長至61 kg、血糖難以控制等臨床表現，由此也說明IR不斷加重。本例患者發病時體質量偏低，后逐漸出現體質量上漲，長期情志不舒，胰島素抵抗貫穿疾病始終，故在治療時應以改善胰島素抵抗為目標，把握疾病發展脈絡。

3.2 T2DM合并IR從脾論治

T2DM合并IR可考慮從脾論治。從臟腑功能的角度看，脾虛、脾不散精而致臟腑功能受損是糖尿病發生的病機關鍵，是胰島素抵抗發生的始動因素[5]?！端貑柦浢}別論》 有云：“ 飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”。由此說明臟腑功能的正常運轉有賴于脾之運化輸布。在病理狀態下脾胃受損、脾失健運則水谷精微不能“灌溉四旁”，從而導致疾病的進一步發展。而胰島素抵抗則是由于脾氣不足、脾胃運化失司而致水濕內停，從而導致體質量上漲并產生血糖進一步升高等病理現象。

患者既往嗜食冰冷辛辣，飲食不規律，加之情志不舒憂思傷脾，故見口干不欲飲，隨著病情進展，虛損逐漸加重，痰濕內停，故而出現體型肥胖、喜熱飲，治療應注重從脾論治，處方中宜加入黃芪、黨參、白術類藥物，從脾出發，改善胰島素抵抗。

3.3 態靶辨治T2DM合并IR

態靶辨證是仝小林院士按照中醫思維審視疾病全過程，理清疾病發展各階段，歸納其核心病機提出的以態為基，以癥為靶的理論[6]，其中，“態”是疾病某階段的整體概括，具有“狀態、動態、態勢”三層含義，“靶”包括對疾病具有特定療效的“病靶”，對臨床癥狀具有特定緩解效果的“癥靶”，以及對理化指標、影像學檢查等具有特殊效應的“標靶”[7]。在治療中把握疾病“態”的同時有的放矢，直指靶標方能取得佳效。

對于T2DM的診治，仝院士根據其病程進展特點歸納出郁、熱、虛、損四個核心狀態，在糖尿病早期，飲食不節加之外界因素影響，氣、血、痰、濕等郁滯不通，而成“郁”，并產生脾胃升降失和、肝疏泄不及等情況，在治療時常采用行氣開郁、辛開苦降法；在糖尿病中期，各種病理產物郁而化熱，從而形成胃熱、燥熱、濕熱、血熱等多種病理狀態，在治療時常用清熱之法；糖尿病中期郁熱日久病性由實轉虛，傷陰傷陽為其主線，在此階段仝院士常以健脾溫陽益腎法治療。糖尿病晚期損及脈絡出現多系統并發癥時，則應將并發癥的治療放在首位以達態靶通調的目的[8]。針對IR，仝院士以胃腸實熱、肝胃郁熱為態，針對標靶，胃腸實熱、大便秘結者將大黃黃連瀉心湯作為基礎方清胃健脾化濁；肝胃郁熱、腹型肥胖、腰臀比大者采用大柴胡湯、清熱降濁方清肝和胃化濁[9-10]。

3.4 糖絡并治指導DPN診治

仝院士認為DPN屬糖尿病并發癥之一，處于四期中的“虛、損”階段[11-12]，屬于“糖絡病”的范疇，在治療時應注重“治絡”，補“虛”態、通“瘀”態，以活血化瘀通絡為主要治法[13]。糖絡病可以根據絡脈瘀滯程度分為絡滯、絡瘀、絡閉。絡滯期多見肢體末端或冰涼刺痛或灼熱疼痛，病位局限，病在皮肉，屬氣虛血瘀者予黃芪桂枝五物湯，屬氣郁化火證予升陽散火湯及升陽益胃湯；絡瘀期氣虛更甚，除痛覺、溫度覺異常外，還出現麻、木等感覺異常，此階段以麻、木、痛、涼為主，病位擴大至肘膝關節以下，病入氣血，由絡滯發展到絡瘀，陽虛寒凝證予大烏頭煎、瘀血阻絡證予身痛逐瘀湯；晚期氣血陰陽俱虛，五臟六腑皆損，痰瘀毒邪稽留，閉塞損傷絡脈，此階段癥狀除麻木疼痛、冰涼灼熱等感覺障礙外，常出現肢體痿弱，病至筋骨，由絡瘀進一步發展成絡閉、絡損，主要證見痰瘀互結者予仝氏化痰行瘀湯，肝腎虧虛者予三痹湯[14]。其中以黃芪桂枝五物湯基礎上加減組成的糖痹方是仝小林教授治療DPN的靶方[15]，用藥時以雞血藤、川芎、桑枝等可通經絡之“瘀”態，配合他藥辨證隨癥加減往往取得佳效。

患者患病初期嗜食冰冷，四肢溫熱，隨著病程推進，逐漸轉變為嗜食溫熱，而四肢仍然溫熱。此為升陽益胃湯的典型表現，即脾虛熱郁的證候。此外，用藥方面應重視活血化瘀藥物以及藤類藥物的應用，特別是對絡脈有作用的活血藥，如雞血藤、首烏藤等可舒筋活血。若患者出現絡脈瘀熱表現，可選用絡石藤、忍冬藤等藥物。

患者服藥后癥狀明顯緩解，血糖控制尚可，予以出院。出院后患者間斷服用中藥，于我科規律復診，目前病情穩定，血糖及并發癥病情控制可。

4 思考體會

4.1 糖尿病與IR相關研究

IR與糖尿病的發生發展密不可分，在治療中改善IR對于控制血糖、預防遠期并發癥具有重要意義。在一項涉及142位新診斷為T2DM患者的研究中，患者的穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）與BMI、HbA1c呈正相關，β細胞功能指數（HOMA-β）與HbA1c呈顯著負相關，與空腹C肽及2小時C肽呈顯著正相關[16]，由此可見胰島素抵抗對糖尿病患者血糖控制具有至關重要的價值。在楊晨[17]在446名T2DM患者的研究中發現，IR組患者較非胰島素抵抗組BMI、UA、FPG、TC、TG水平升高且更容易合并DPN。因此改善IR對于緩解代謝綜合征及預防糖尿病相關并發癥同樣具有明顯價值。

4.2 態靶辨治DPN合并IR提高療效

仝小林院士態靶通調的辨治思路也體現在臨床治療的過程中。升陽益胃湯是治療脾虛熱郁的經典方劑。針對患者體型肥胖、喜熱飲等脾虛癥狀，仝院士運用黃芪、生曬參、白術補益脾氣，而針對由嗜食冰冷轉變為嗜食溫熱、四肢仍溫的熱郁癥狀，方中選用羌活、柴胡升陽散火；同時，在治療周圍神經病變時，仝院士從絡病角度入手，重視活血化瘀藥物，尤其是走經絡的藤類藥物的應用，方選雞血藤活血祛瘀、舒筋活絡。針對本例IR較為明顯的患者，仝院士則強調此時降血糖不宜增加胰島素用量，否則反而可能導致體質量進一步上漲從而加重胰島素抵抗，在方中采用靶藥黃連降低血糖，并與生姜以3:1比例配伍，取其去性存用之意[18]?，F代藥理研究[19]結果也表明，黃連中的小檗堿可通過直接或間接升高蛋白激酶C的活性、促進胰島素分泌、抑制蔗糖酶及麥芽糖酶活性、減少腸道對葡萄糖吸收等多途徑發揮降糖作用?！兜は姆ā酚性疲骸胺拾兹硕嗵怠?，故而在改善IR時同樣需要關注化痰祛濕，方中選用清半夏、陳皮健脾燥濕化痰從而達到減重效果。

4.3 IR是DPN發生的危險因素

IR及BMI上升可能與DPN有關。糖尿病患者體內過多的過氧化產物丙二醛（MDA）會減少清除氧自由基的超氧化物歧化酶（SOD），啟動氧化應激機制，通過干擾胰島素信號傳導而導致IR誘發DPN[20]。胰島素受體底物位于PI3K-Akt通路上游，有研究[21]表明，通過鼻內給胰島素能夠保護PI3K通路，最終保護糖尿病小鼠的周圍神經傳導速度以及運動能力。胰島素抵抗狀態代表低度炎癥的存在，可能通過影響內皮功能，導致微血管并發癥，進而導致DPN[22]。一項涉及1 477名糖尿病患者的研究[23]顯示BMI與DPN的發生發展呈正相關。DPN往往被認為與炎癥反應有關，而另一項涉及200名DPN患者的橫斷面研究[24]也顯示BMI與ESR和CRP水平升高相關。本患者發病時雖體型偏瘦，但隨著體質量不斷增加、IR進展、胰島功能下降，多方因素綜合導致了DPN的發生。

4.4 神經微血管損傷與DPN密不可分

神經內膜微血管損傷是DPN的重要病理機制。糖尿病患者由于血糖、血脂異常伴隨血液流變學改變，其往往可使DM患者微循環處于高凝及高黏滯狀態，從而導致微血管內血栓形成并引起神經內膜缺血缺氧、毛細血管基底膜增厚、血管內皮細胞增生、透明變性、糖蛋白沉積、管腔狹窄等病理結果并最終導致周圍神經低灌注，形成周圍神經病[25]。此外，神經微血管病變導致的管腔狹窄會使得活性氧自由基產生增加并導致氧化應激，而自由基的增加可直接損傷神經組織的蛋白質、核酸、脂質，干擾線粒體呼吸鏈，造成神經結構和功能的損害[26]。因此，在周圍神經病治療中注重態靶結合，從絡病活血化瘀角度改善血液高凝狀態也同樣符合現代醫學的認知。

5 小結

綜上，T2DM在治療時應根據瘦型或肥胖型進行辨治，在控制血糖的同時注重IR對血糖及神經的影響。在瘦型胰島素抵抗的治療上，使用態靶辨治，注重補脾益氣，同時從絡病角度出發，適當應用活血化瘀通絡的“治絡”之藥，糖絡并治、態靶同調，積極解決患者胰島素抵抗、血糖異常等多種問題方能取得佳效。