湖北省已上市化學藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料常見問題分析及建議

摘 要 目的：研究湖北省已上市化學藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料審查及發補中的常見問題，為藥品上市許可持有人（MAH）變更產品有效期和貯藏條件和提高產品質量提供參考。方法：以已上市化學藥品MAH通過國家藥品監督管理局藥品業務應用系統提交的變更備案資料為研究對象，采用匯總歸納的方法對備案資料中審評和發補中的常見問題進行分析總結。結果：MAH的變更有效期和貯藏條件備案資料完整性、變更原因合理性、穩定性試驗方案制定、試驗條件選擇、考察指標、數據完整性等方面還存在不足和問題。結論：MAH應深入學習新法規及指導原則、加強與審評監管機構溝通，準確把握上市后變更備案的申報要求，切實履行自身的主體責任，確保備案資料的真實、完整和可追溯。

關鍵詞 變更有效期和貯藏條件 上市后變更 申報資料

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）03-0055-04

引用本文 陶令峰. 湖北省已上市化學藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料常見問題分析及建議[J]. 上海醫藥， 2024， 45（3）： 55-58.

Analysis and suggestions on common problems of filing and application materials for the change of validity period and storage conditions of listed chemical drugs in Hubei Province

TAO Lingfeng

（Hubei Center for Drug Evaluation， Wuhan 430071， China）

ABSTRACT Objective： To study the common problems in the review and supplement of the filing data of the validity period and storage conditions of the listed chemical drugs in Hubei Province， and to provide references for the drug marketing authorization holders （MAH） to change the validity period and storage conditions of the products and improve the product quality. Methods： Taking the change record data submitted by the MAH of listed chemical drugs through the drug business application system of the National Medical Products Administration as the research object， the common problems in the review and supplement of the record data were analyzed and summarized by the method of summary and induction. Results： The integrity of the record data of the change of validity period and storage conditions of the MAH， the rationality of the change reasons， the formulation of the stability test plan， the selection of test conditions， the inspection indicator， the data integrity and other aspects of the deficiencies and problems still exist. Conclusion： MAH should study the new regulations and guiding principles in depth， strengthen communication with review regulators， accurately capture the requirements for post-listing filing data changes， and effectively fulfil their own responsibilities to ensure the truthfulness， completeness and traceability of the filing data.

KEY WORDS changes of the validity period and storage conditions； post approval changes； application material

在藥品全生命周期中，變更藥品有效期和貯藏條件是已上市化學藥品變更的常見情形。為了幫助藥品上市許可持有人（marketing authorization holder， MAH）理解新法規指導原則及變更資料的要求，進一步規范變更管理，提高審評效率，解析申報資料中常見問題，減少申報過程中的常見錯誤并降低審評發補率，本文結合審評實踐，分析總結2021—2022年湖北省內MAH變更有效期和貯藏條件備案申報資料審查中常見問題及審評發補意見，提出相對應的建議改進措施，為MAH開展藥品有效期變更工作提供借鑒和參考。

1 申報備案情況概述

為加強藥品上市后變更管理，規范藥品上市后變更行為，湖北省藥品監督管理局于2021年7月21日發布了《湖北省藥品上市后變更管理實施細則（試行）》的公告[1]，明確了注冊管理事項變更備案程序。其中，第八條中細化了備案資料審查程序，明確省局審評中心對備案資料進行審核，重點對備案資料的完整性、規范性、合理性進行審核。實施細則第二十四條則明確了MAH未按照規定對藥品生產過程中的變更進行備案的，按照《中華人民共和國藥品管理法》等相關規定依法處理[2]。

截至2022年12月，湖北省藥品監督管理局審評中心2022年共接收藥品中等變更備案655項，其中，接收化學藥品中等變更備案387項，占全年接收量的59.08%，較2021年的279項增長38.71%，其中有效期和貯藏條件變更為100項。

2 湖北省已上市化學藥品變更有效期和貯藏條件備案申報資料常見問題

按照藥品上市后變更備案審查工作要求，湖北省藥品監督管理局審評中心對100項省內MAH變更有效期和貯藏條件備案申報資料開展了技術審查，經對技術審查審評發補意見進行分析總結，發現主要存在三方面問題：備案資料完整性及符合性、質量研究文件規范性和穩定性試驗數據規范性。此外，變更原因合理性、穩定性試驗方案制定、試驗條件選擇、考察指標、數據完整性等方面也存在不足和問題。

2.1 備案資料完整性及符合性問題

2.1.1 申報資料完整性

完整性問題主要集中在部分備案資料未按照《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》中第四項規定內容完整地提交申報資料[3]。典型缺陷如：①未提交藥品的證明性文件及產品質量標準；②未提供修訂后的說明書和標簽樣稿及修訂說明。

2.1.2 備案資料符合性

備案資料的符合性問題[4]，主要體現在申報人未按照指導原則和申報資料要求填寫申報資料。典型缺陷如：①備案表中申請人為受托生產企業，不是本品的MAH。②備案表中藥品規格填寫錯誤。備案產品有多個規格，申請備案的規格為10 mL∶1 mg，而申請人填寫的為5 mL∶1 mg。③提出備案的理由不充分，未提供變更的原因、具體情況，未說明變更的必要性和合理性。④藥品有多個規格及不同的包材形式，申請人未明確變更的詳細情況。例如：申請人變更葡萄糖氯化鈉注射液有效期，該品種規格分別有100 mL、250 mL、500 mL，有三層共擠膜輸液用袋、五層共擠膜輸液用袋、內封式聚丙烯輸液袋、聚丙烯輸液瓶、直立式聚丙烯輸液袋等5種包裝形式。

2.2 質量研究文件規范性問題

質量研究資料是變更的重要內容，審評及發補的主要問題表現在質量研究文件的規范性、記錄的完整性及驗證文件存在不足等方面。典型缺陷如：①提交的檢驗記錄中，含量測定計算過程部分錯誤。②提交的高效液相色譜指紋圖譜信息不全，未見進樣時間、檢測波長、進樣體積等信息。③提交的雜質分析方法驗證數據中缺少線性范圍、耐用性、準確度、檢測限的驗證數據。④提供的內控質量標準含量測定方法學驗證資料中，線性范圍偏窄，制定的含量限度不在線性范圍內。⑤倒填、選填穩定性檢測結果以滿足申報資料中目標的標準。

2.3 穩定性試驗數據規范性問題

藥品有效期變更主要基于申請人提供的穩定性考察數據，穩定性試驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質量隨時間的變化情況，并由此確定原料藥的復檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件[5]。

有效期的變更主要采用長期穩定性試驗數據。穩定性試驗方案設計的合理性、方案執行的規范性及穩定性試驗分析完整性是技術審查過程重點關注的內容，常見的缺陷問題如下。

2.3.1 穩定性試驗方案設計不合理

2.3.1.1 研究用樣品存在的典型問題

1）批次及規模存在問題：①變更研究用樣品的生產規模未采用中試以上規模，不能代表商業化生產情況。例如，穩定性試驗方案中樣品信息顯示為批量20 000 mL，而商業化批量卻為1 000 000 mL。②進行相關驗證的樣品未采用申報的藥品及規格進行，無法真實反映申報藥品的質量情況。③長期穩定性考察未選擇3個批次樣品進行考察，僅選擇一個批次的進行穩定性考察。

2）進行穩定性考察包材存在問題：使用的包材未模擬市售包裝。例如，市售包裝為雙層聚乙烯袋加紙板桶，申請人進行穩定性考察時卻采用單層自封袋。

2.3.1.2 穩定性考察試驗條件的錯誤選擇

1）錯誤選擇穩定性考察的溫濕度條件。如進行穩定性考察藥物直接接觸藥品的包裝材料為半滲透性容器，申請人錯誤地選擇了溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%的條件進行長期穩定性考察。對于采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學、生物學和微生物學穩定性外，還應評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環境中。因此，申請人應采用溫度（25±2）℃、相對濕度40%±5%的條件進行穩定性考察。又如，藥品的批準的存儲條件為陰涼存儲，申請人錯誤地選擇了溫度（20±2）℃、相對濕度60%±5%的長期穩定性考察條件，而其實際應選擇溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%的條件進行考察。

2）穩定性試驗取樣點選擇錯誤。例如，穩定性考察方案取樣點為0、3、6、9、12、18、24、36個月等間隔取樣進行檢測。申請人實際取樣點為25個月、37個月。

3）檢驗項目設置不合理。穩定性考察項目應能反映產品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響其質量、安全性或有效性的指標，還應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性[6]。穩定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。審評過程中，往往會發現部分藥品研究用質量標準水平較低，尚不能判斷產品內在質量，不能有效體現產品長期質量的變化。例如：某品種執行標準為部頒標準，僅有鑒別及含量測定項目，無有關物質檢測項目；對于采用半滲透性的制劑，試驗方案中未對失水率等項目進行考察。

4）穩定性考察方案內容信息不完整。審查過程發現部分申請人提供的穩定性考察試驗方案中未體現長期穩定性考察用樣品的批量信息，未明確加速、長期穩定性試驗考察濕度條件。

2.3.2 檢驗原始記錄不規范

1）記錄填寫不規范。主要體現在提交的長期穩定性考察檢驗記錄中關鍵信息缺失，典型問題例如，檢驗記錄中標準品、對照品批號含量等信息記錄不全；未記錄所用設備、天平的編號；未記錄試驗溫度等信息。穩定性個別時間點檢測結果與原始記錄數據不一致；穩定性取樣檢驗時間點與申報資料不符。

2）試驗圖譜信息不全。主要體現在圖譜中存在同一天對照品的圖譜數據存儲路徑不一致，命名不規范，圖譜打印時間前后邏輯有問題等；含量測定液相圖譜缺少進樣量、檢測波長、積分起始點等信息。

2.3.3 數據分析評估不足

穩定性考察數據分析評估不足。申請人應將各個取樣點的穩定性考察數據與0個月進行對比以確定藥品的有效期。由于實測數據的分散性，一般應按95%置信區間進行統計分析，得出合理的有效期。若3批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。審評過程中發現主要問題在于申請人未進行合理數據趨勢分析，直接采用最后一個點考察數據，變更產品效期。

3 意見及建議

3.1 學習新法規，規范變更及數據管理

MAH應落實其主體責任[7]，深入學習變更研究技術指導原則等最新法規，特別是原料藥物與制劑穩定性指導原則及變更申報資料要求。只有了解申報資料中要求，才能規范完整地提交申報資料，保證資料的完整性。MAH在申報過程中還應該規范研究過程中的數據管理，有效期變更跨越周期較長，可能跨度3～5年，人員、儀器設備、樣品管理都可能存在變動，如企業對數據管理不當，也可能導致發補或嚴重情形直接導致判定真實性存疑，審評不合格。對于提交的原始試驗記錄，MAH應該加強數據完整性管理，確保數據真實、準確和可追溯。特別是紙板圖譜與電子記錄/數據的一致性、真實性。提供的原始圖譜數據，應合理清楚地編號并規范圖譜命名。如在圖譜后面可以采取按月份定位，同時對數據進行匯總列表、編碼，方便審評過程快速核對試驗數據，并且可以檢索到對應圖譜，這樣可以提高審評效率。建議MAH在充分了解產品特性的基礎上，在新的法規和指導原則下進行合理的變更研究，規范數據管理，有序、高效地進行變更備案工作。

3.2 規范研究方案

穩定性試驗方案的制定的科學性、有效性是有效期變更核心考察的內容。試驗方案中應重點考察樣品批次規模，用于穩定性考察的樣品應是商業化生產規模的樣品，外包裝也應是模擬市售包裝。用于穩定性考察的試驗項目應該能充分地反映變更與產品質量之間的關系，方案應根據品種的具體情況合理設置檢測項目，避免穩定性試驗條件和檢測項目無效，從而導致整個變更的失敗。對于半滲透性容器包裝的藥物制劑，應考察低濕條件下藥物滲透對藥物濃度的影響。

3.3 原始研究資料溯源性

穩定性考察中涉及試驗過程中用到試驗樣品、儀器設備、試劑耗材、電子版及紙板試驗記錄，MAH均應確保試驗記錄的完整性。特別是用于檢測過程的標準品、對照品信息應該清晰可查，檢測的結果數據應具備完整的審計追蹤路徑，確保原始研究資料的可溯源性、真實性。

4 結語

藥品上市后變更是貫穿藥品全生命周期的活動。MAH是藥品上市后變更管理的責任主體，MAH應按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規章要求履行責任和義務[8]，以確保變更未對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響[9]。同時應準確把握上市后變更備案的申報要求，切實履行MAH的主體責任，確保備案資料的真實、完整和可追溯。

本文從技術審評的角度，對常見的上市后備案申報發補問題進行了分析和技術闡述，MAH可以對照參考，研究完善備案申報資料，從而規范此項變更研究工作，減少不必要的發補，助力MAH高質量發展。

參考文獻

[1] 湖北省藥品監督管理局. 關于發布《湖北省藥品上市后變更管理實施細則（試行）》的公告（2021年 第23號）[EB/OL]. （2021-07-21）[2023-04-14]. http：//mpa.hubei.gov.cn/ zfxxgk/zc/qtzdgkwj/qtwj/202107/t20210722_3656915.shtml.

[2] 中華人民共和國藥品管理法[L/OL]. （2019-08-27）[2023-04-14]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/ 20190827083801685.html.

[3] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于發布已上市化學藥品變更事項及申報資料要求的通告（2021年 第15號）[EB/ OL]. （2021-02-10）[2023-04-14]. https：//www.nmpa.gov.cn/ xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20210210101731196.html.

[4] 汪麗， 沈文娟， 賈娜， 等. 變更國內生產藥品有效期補充申請中的常見問題及技術要求[J]. 中國藥事， 2012， 26（3）： 271-273； 278.

[5] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2020年版四部[M].北京： 中國醫藥科技出版社， 2020.

[6] 國家藥品監督管理局藥品認證管理中心. ICH質量管理文件匯編[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2010.

[7] 張保梅， 高璇， 陸驍駿. 新形勢下藥品上市許可持有人在藥品變更管理中的主體責任[J]. 中國新藥雜志， 2022， 31（5）： 422-426.

[8] 厲程， 陳桂良. 我國藥品上市后變更的監管思路[J]. 中國新藥雜志， 2022， 31（2）： 155-159.

[9] 王立杰， 翟鐵偉. ICH Q12對藥品上市后變更管理的啟示[J]. 中國藥事， 2021， 35（11）： 1207-1212.