沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療對晚期非小細胞肺癌患者療效、生存狀態及血清CYFRA21-1、NSE水平的影響

王海峰， 趙逸群， 都小麗， 劉璐， 侯寶松， 詹文彥

（1.邯鄲明仁醫院腫瘤科，河北邯鄲 056006；2.邯鄲明仁醫院血液透析科，河北邯鄲 056006；3.邯鄲明仁醫院中醫內科，河北邯鄲 056006）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中常見的類型，患者前期并無明顯癥狀，隨著病情的發展，患者會出現咳血、胸悶、氣短、發熱等癥狀。由于NSCLC 患者確診時多處于晚期，失去根治性手術的機會，導致治療難度加大[1]。目前針對晚期NSCLC 患者，GP 化療方案（吉西他濱與順鉑的聯合用藥）是主要治療手段，能夠一定程度上緩解患者的病情變化，但療效不是十分理想[2]。近年來，有關免疫檢查抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的研究眾多，其療效和安全性在NSCLC 的治療中得到了證實。其中的卡瑞利珠單抗是一種抗程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的單克隆抗體，其可有效延長NSCLC 患者生存期，目前在治療NSCLC 中應用廣泛。NSCLC 在中醫學中屬于“肺積”等范疇，其病機多為肺胃陰虛、熱毒熾盛，治療應以補肺養陰、清熱解毒為原則[3]。沙參麥冬湯是中醫經典方劑，由沙參、炙甘草、玉竹、天花粉、生地黃、麥冬等中藥組成，具有滋陰潤肺、解毒散結之功效。研究[4]證實，沙參麥冬湯加減聯合化療可以提高化療的療效，改善NSCLC 患者臨床癥狀。但是有關沙參麥冬湯加減聯合免疫檢查抑制劑+化療在NSCLC中的療效目前暫無研究報道。為進一步探索對晚期NSCLC 患者更加有效和安全的治療方案，本研究采用沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療治療晚期NSCLC，探究其療效及對患者生存狀態和血清神經元特異性烯醇化酶（neuron-specifiic enolase，NSE）、細胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）水平的影響?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 采用前瞻性隨機對照研究方法，選取2021 年7 月至2022 年7 月在邯鄲明仁醫院腫瘤科接受治療的40 例晚期NSCLC 肺胃陰虛、熱毒熾盛型患者為研究對象，根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為研究組和對照組，每組各20 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過邯鄲明仁醫院醫學倫理委員會的審核批準，倫理批件號：20210609。

1.2 納入標準 ①經病理組織學或細胞學檢查確診為NSCLC，且均為肺腺癌，TNM 分期（tumor node metastasis classification）屬于ⅢB～Ⅳ期的患者；②具有至少一個可測量病灶[螺旋CT 掃描≥10 mm，滿足實體瘤療效評定標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版的標準]；③中醫證型為肺胃陰虛、熱毒熾盛型；④卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分；⑤接受EGFR 基因檢測均為陰性；⑥預計生存期≥3 個月；⑦主要器官功能正常；⑧近2周內未接受放化療治療；⑨自愿參加本研究，簽署相關知情同意書，且依從性好，能配合隨訪的患者。

1.3 排除標準 ①既往接受免疫抑制劑治療的患者；②存在自身免疫病病史的患者；③5年內患有其他惡性腫瘤的患者；④研究過程中需要進行抗病毒治療的患者；⑤用藥前6個月內，出現心肌梗死、嚴重心絞痛、美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為2級以上的心功能不全患者；⑥用藥前4周內并發重度感染或首次給藥前出現不明原因的發熱，體溫＞38.5 ℃的患者；⑦首次給藥前4周內參與過任何其他藥物臨床研究的患者；⑧精神障礙或已知有精神類藥物濫用且無法戒除的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予卡瑞利珠單抗+化療方案治療。具體如下：（1）卡瑞利珠單抗（生產廠家：蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司；批準文號：國藥準字S20190025；生產批號：201804057G；規格：200 mg/瓶）200 mg，靜脈滴注給藥，每次輸注30 min（包括沖管時間在內，整體滴注時間不短于20 min，不長于60 min），21 d為1個用藥周期，連續治療4個周期。（2）化療方案：①于化療的第1天給予培美曲塞二鈉（生產廠家：上海凱茂生物醫藥有限公司；批準文號：國藥準字H20080210；生產批號：P20160707；規格：500 mg/瓶）500 mg/m2靜脈滴注治療；②于化療的第1天、第2天給予順鉑注射液（生產廠家：南京制藥廠有限公司；批準文號：國藥準字H20030675；生產批號：20160211；規格：20 mL∶20 mg）75 mg/m2靜脈滴注治療。21 d為1個療程，共治療4個療程。

1.4.2 研究組 給予沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療方案治療。（1）卡瑞利珠單抗+化療方案用藥方法同對照組。（2）中藥治療。沙參麥冬湯的方藥組成：沙參15 g、麥冬15 g、桑葉10 g、玉竹10 g、地骨皮10 g、生地黃10 g、炙甘草10 g、天花粉10 g。隨癥加減：出現嚴重咳嗽者加杏仁、桔梗、貝母、紫菀、款冬花、甘草、前胡等；出現咳血者加仙鶴草、茜草、白茅根、大小薊、藕節炭、三七等；出現胸痛者加延胡索、威靈仙、白芍、全蝎、蜈蚣、白芷、川芎等；出現胸水者加葶藶子、茯苓、豬苓、澤瀉、車前草、桂枝等；出現發熱者加銀柴胡、牡丹皮、地骨皮、青蒿、知母等。上述中藥均由邯鄲明仁醫院中藥房提供。每日1 劑，常規煎取300 mL，分2 次服用，每次150 mL，于化療第1天開始服藥，至化療結束。21 d為1個療程，共治療4個療程。

1.5 觀察指標及療效評價標準

1.5.1 臨床療效評價標準 參照《腫瘤免疫治療療效評價標準（RECIST 版）》[5]評估患者的臨床療效。完全緩解：經影像學觀察患者病灶完全消失，且持續時間≥4周；部分緩解：患者病灶最大直徑縮?。?0%，且持續時間≥4周；穩定：患者病灶最大直徑縮?。?0%，且持續時間≥4周；進展：患者病灶最大直徑增加＞20%或出現新的病灶?？傆行?（完全緩解例數+部分緩解例數）/總病例數×100%。

1.5.2 生存狀態評估 治療后對2 組患者的生存狀態進行為期2 年的隨訪，前1 年內每4 周1 次，之后每8周1次。對于因死亡出組的患者記錄其總生存期（overall survival，OS）；對于在腫瘤進展之前停用研究藥物的患者，繼續接受疾病的影像學檢查與評估，記錄其腫瘤發生進展時間（time to progression，TTP），并記錄患者無進展生存期（progression-free survival，PFS），即接受治療開始到腫瘤進展或因任何原因死亡的時間。

1.5.3 腫瘤標志物水平測定 分別于治療前和治療后采用化學免疫發光法測定患者血清NSE、CYFRA21-1水平。

1.5.4 毒副反應觀察 于患者簽署知情同意書至研究藥物末次給藥后4周期間統計2組患者的不良事件發生情況，包括白細胞減少、血小板減少及惡心嘔吐等胃腸道不良反應。

1.6 統計方法 應用SPSS 20.0統計軟件進行數據的統計學分析。計量資料用均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者基線資料比較 對照組20 例患者中，男12 例，女8 例；年齡31～75 歲，平均（58.96 ± 10.44）歲；病程2～7 年，平均（4.66 ±1.32）年；TNM 分期：ⅢB 期11 例，Ⅳ期9 例。研究組20 例患者中，男13 例，女7 例；年齡34～77 歲，平均（60.24 ± 11.28）歲；病程1～7 年，平均（4.58±1.29）年；TNM分期：ⅢB期10例，Ⅳ期10例。2組患者的性別、年齡、病程、TNM分期等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療4個療程后，研究組的總有效率為70.00%（14/20），較對照組的45.00%（9/20）明顯升高，但組間比較（χ2檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical outcomes between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[例（%）]

2.3 2組患者生存狀態比較 表2結果顯示：經過2 年的隨訪，研究組患者的OS、TTP、PFS 均較對照組明顯延長，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者生存狀態比較Table 2 Comparison of survival status between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（，個月）

表2 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者生存狀態比較Table 2 Comparison of survival status between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（，個月）

注：OS：總生存期；TTP：腫瘤發生進展時間；PFS：無進展生存期。①P＜0.01，與對照組比較

PFS 9.17±1.67①7.06±1.00 4.848＜0.001組別研究組對照組t值P值例數/例20 20 OS 15.12±2.94①12.81±2.52 3.773＜0.001 TTP 5.23±0.55①4.52±0.47 6.207＜0.001

2.4 2 組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較 表3 結果顯示：治療前，2 組患者的血清NSE、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清NSE、CYFRA21-1 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組對血清NSE、CYFRA21-1 水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients before and after treatment（）

表3 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients before and after treatment（）

注：NSE：神經元特異性烯醇化酶；CYFRA21-1：細胞角蛋白19 片段。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

治療后2.34±0.68①②4.21±0.85①7.683＜0.001組別研究組對照組t值P值例數/例20 20 NSE/（ng·mL-1）治療前38.25±9.67 37.63±9.61 0.203 0.840治療后7.44±1.31①②18.36±5.72①8.322＜0.001 CYFRA21-1/（ng·mL-1）治療前5.47±1.05 5.52±1.08 0.148 0.883

2. 5 2 組患者毒副反應發生率比較 表4 結果顯示：研究組的毒副反應發生率為25.00%（5/20），明顯低于對照組的65.00%（13/20），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者毒副反應發生率比較Table 4 Comparison of the incidence of toxic and side effects between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[例（%）]

3 討論

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因[6]。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC 是最常見的類型，占肺癌的85%[7]。目前，西醫臨床上治療肺癌的手段有手術治療、化學治療、放射治療、靶向治療等，根據患者的疾病狀態，選擇單獨或聯合治療方案。近年來，有關卡瑞利珠單抗等免疫檢查抑制劑的研究眾多，在很多癌癥中證實了其療效和安全性，肺癌也不例外[8]。有研究[9]報道，化療與免疫檢查點抑制劑聯合使用，會有協同作用，能夠提高療效，改善患者生存狀態。

NSCLC 在中醫理論中屬于“肺積”等范疇，主要是由于正氣不足、毒邪藴結于肺所致，肺胃陰虛、熱毒熾盛型為其主要證型，治療上應以補肺養陰、清熱解毒為原則[10]。沙參麥冬湯為中醫治療肺胃陰虛型肺癌的經典方劑，由沙參、麥冬、甘草、玉竹、天花粉、生地黃等中藥組成，具有滋陰潤肺、活血散結、扶正解毒的功效[11]。沙參、麥冬為君藥，能清養肺胃之陰；玉竹、天花粉、生地黃為臣藥，有生津止渴功效；甘草、地骨皮為佐藥，能清退虛熱，兼顧調和諸藥；冬桑葉為使藥，能輕宣燥熱。諸藥合用，具有清養肺胃、生津潤燥、扶正解毒之功效。此方甘寒生津，清養肺胃，主要用于燥傷肺胃陰分，臨床表現為口燥咽干、大便干結、舌紅少津、脈細的患者。

本研究結果顯示，在療效方面，治療4個療程后，研究組的總有效率為70.00%（14/20），較對照組的45.00%（9/20）明顯升高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。提示沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療方案治療晚期NSCLC患者具有良好的效果。分析其原因，可能為晚期NSCLC 患者由于腫瘤的發展，導致正氣受損，陰陽失衡，氣血流通不暢，從而血瘀積滯成毒，熱毒傷陰而表現為肺胃陰虛、熱毒熾盛證型[12]。通過沙參麥冬湯調理脾胃，宣肺生津，以達到清養肺胃、扶正解毒的目的，從而改善患者的臨床癥狀，提升臨床治療效果。目前，針對晚期NSCLC 患者，治療最終的目的是延長生存時間，改善生存狀態，因此，對患者的總生存期（OS）、腫瘤發生進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS）等進行統計研究對評估治療效果具有重要意義。本研究結果顯示，經過2 年的隨訪，研究組患者的OS、TTP、PFS均較對照組明顯延長，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療方案能夠延長晚期NSCLC 患者生存時間，減緩患者的腫瘤發展，改善患者的生存狀態。

血清神經元特異性烯醇化酶（NES）是一種腫瘤標志物，是參與糖酵解途徑中烯醇化酶的一種，其高表達主要與有神經內分泌功能的腫瘤有關，可作為化療療效的評定標準[13]。血清細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）是一種新的檢測肺癌的腫瘤標志物，尤其是對NSCLC 的診斷具有重要價值[14]。本研究結果顯示，治療后，2 組患者的血清NSE、CYFRA21-1水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組對血清NSE、CYFRA21-1 水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。進一步證實沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療方案治療NSCLC的療效明顯優于卡瑞利珠單抗+化療方案，能夠降低血清腫瘤標志物水平，有效控制腫瘤細胞的發展。

現代藥理學研究表明，沙參能夠改善機體免疫功能，提高免疫力，同時具有鎮咳化痰、抗菌消炎等作用[15]；麥冬、玉竹的有效成分均具有抗氧化、抗腫瘤、調節免疫的作用[16-17]；天花粉的有效成分天花粉蛋白對腺癌、肝癌等具有一定的抑制作用[18]。因此，采用沙參麥冬湯加減能夠提高患者免疫功能，改善機體免疫力，從而控制腫瘤細胞的發展與轉移，降低腫瘤標志物水平。

本研究還發現，研究組的毒副反應發生率為25.00%（5/20），明顯低于對照組的65.00%（13/20），差異有統計學意義（P＜0.05）。提示沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療方案具有較高的安全性，能一定程度減輕化療所引起的毒副反應。

綜上所述，沙參麥冬湯加減聯合卡瑞利珠單抗+化療方案對晚期NSCLC肺胃陰虛、熱毒熾盛型患者進行治療，具有良好的療效，能夠減輕化療毒副反應，降低血清腫瘤標志物水平，延長患者的生存期及腫瘤發生進展時間。然而，本研究尚存在局限性，由于納入的樣本量較少，會對統計結果造成偏倚，因此確切的結論有待進一步擴大樣本量來加以驗證，以使更多的NSCLC 患者從中獲益。