加味普濟消毒顆粒內服聯合消腫散結膏外敷治療兒童急性扁桃體炎的臨床研究

尚有為， 茆建國， 陳晴， 寧雪峰， 茆春陽

（1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四二醫院中西醫結合科，寧夏銀川 750001；2.蘭州市中醫醫院呼吸科，甘肅蘭州 730050）

急性扁桃體炎（acute tonsillitis，AT）為腭扁桃體的急性非特異性炎癥，常伴有不同程度的咽黏膜和淋巴組織炎癥，是一種很常見的咽部疾病，多發生于兒童及青少年[1]。兒童急性扁桃體炎（acute tonsillitis in children，ATC）發病率及復發率高，遷延日久，易波及循環、免疫等系統，繼發心臟病、急性腎炎及呼吸困難等并發癥，嚴重影響兒童身體健康[2]。目前西醫治療多以手術、抗生素治療為主，但抗生素的廣泛應用與濫用造成了大量耐藥菌的產生，加之患兒多懼怕服藥、打針，給治療帶來較大的困擾，且部分患兒的治療效果欠佳[3]。如何有效防治ATC，提高患兒的治療接受度，已成為廣大醫務工作者和臨床科研人員亟需解決的重要問題。

ATC 屬中醫學“急乳蛾”“爛乳蛾”的范疇，以咽痛或咽部不適感，喉核紅腫，表面有黃白膿點為主要臨床癥狀。中醫認為，該病為邪毒積聚喉核、臟腑虛損、喉核失養所致，主要病機為毒戀喉核，病理因素與痰濁、瘀血、食積等有關[4]。中醫在ATC 的治療方面認知早、治療體系完整，積累了豐富的經驗。中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四二醫院的院名老中醫茆建國主任醫師根據多年從事ATC 的治療經驗，提出“清熱解毒、消腫排膿”的治療原則，采用以普濟消毒飲、銀翹散為基礎方加減化裁而成的院內制劑加味普濟消毒顆粒內服以清熱解毒、消腫排膿，再以消腫散結膏外敷以清熱解毒、活血散結、通絡止痛，兩種治療方法相結合以治療ATC，?？扇〉昧钊藵M意的療效?；诖?，本研究采用隨機對照方法，進一步觀察加味普濟消毒顆粒內服聯合消腫散結膏外敷治療ATC 的臨床療效及其對患兒免疫功能與炎癥指標的影響?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2019 年6 月~2021 年6月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四二醫院就診的ATC肺胃郁熱證患兒，共116例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患兒分為對照組和觀察組，每組各58 例。本研究符合醫學倫理學要求并獲得中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四二醫院醫學倫理委員會的審核批準（編號：2019-040-01），同時與所有入組患兒家長簽署了書面知情同意書。

1. 2 診斷標準 （1）西醫診斷標準。參照《耳鼻咽喉頭頸外科學》[5]中有關ATC 的診斷標準：①咽痛、吞咽困難，扁桃體明顯腫大，表面伴有黃白色滲出物；②急性病容、高熱、咳嗽；③血常規檢查顯示白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）升高，符合上述條件者即可診斷。（2）中醫辨證標準。參照《中醫耳鼻咽喉科學》[6]及《中醫兒科學·乳蛾》[7]中的相關內容，制定急乳蛾肺胃郁熱證的辨證標準：①主癥：咽痛、喉核紅腫、壯熱不退；②次癥：咳嗽、煩躁、大便干燥、小便黃少；③舌脈：舌質紅、苔薄黃膩，脈數。

1.3 納入標準 ①符合上述ATC診斷標準，經血常規檢查和查體后均明確診斷為ATC；②扁桃體明顯腫大且充血；③符合上述肺胃郁熱證的辨證標準；④未接受過其他相關藥物治療；⑤監護人愿意參加本研究并簽署知情同意書的患兒。

1.4 排除標準 ①合并肺炎、支氣管炎、過敏性哮喘等呼吸道疾病的患兒；②伴有全身感染性疾病的患兒；③對本研究所使用的藥物有過敏史的患兒；④患有慢性疾病或免疫缺陷疾病的患兒；⑤正在參加其他臨床試驗的患兒。

1.5 脫落、剔除標準 ①治療過程中脫落或失訪的患兒；②依從性差，未按規定方案進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效和安全性判定的患兒。

1.6 治療方法

1. 6. 1 對照組 給予頭孢克肟分散片治療。用法：頭孢克肟分散片（廣東先強藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20051663；規格：100 mg/片），口服，每次1 片，每天2 次，療程為14 d。

1.6.2 觀察組 給予加味普濟消毒顆?？诜摵舷[散結膏外敷治療。①中藥內服：加味普濟消毒顆粒（本院院內制劑，由金銀花、連翹、蒲公英、紫花地丁、荊芥、牛蒡子、皂角刺、赤芍、牡丹皮、蘆根等中藥組成，具有清熱解毒、消腫排膿的功效），口服，每次8 g，每天2次。②中藥外敷：消腫散結膏（本院院內制劑，由黃芩、黃連、黃柏、皂角刺等中藥組成，具有清熱解毒、活血散結、通絡止痛的功效；規格：5 g/帖），外敷，每次1帖，每2 d治療1次，療程為14 d。治療期間，指導患兒多飲水、飲食清淡。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 臨床癥狀消失時間 記錄分析2 組患兒咽痛消失時間、膿點消失時間、退熱時間及扁桃體恢復正常時間。

1.7.2 中醫證候評分 參照《中醫耳鼻咽喉科常見病診療指南》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定中醫證候評分量表，根據癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分，舌象、脈象不計分，各項得分之和為中醫證候總積分。觀察2組患兒治療前后主癥積分、次癥積分和中醫證候總積分的變化情況。

1.7.3 免疫功能指標檢測 分別于治療前和治療14 d 后采集患兒的空腹靜脈血5 mL，使用流式細胞儀（FACSCalibur 型，美國Becton-Dickonsion 公司）檢測患兒血液T 淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的水平，采用AV-FITC和碘化丙啶（PI）雙染色法檢測，嚴格按照試劑盒（美國Becton-Dickonsion 公司，批號為201903254）說明書操作。觀察2組患兒治療前后各項免疫功能指標的變化情況。

1.7.4 相關炎癥指標檢測 分別于治療前和治療14 d 后采集患兒的空腹靜脈血5 mL，分離血清，使用EL-10A 全自動酶標儀（山東博科儀器有限公司），采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測患兒血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）及CRP 等炎癥因子水平，嚴格按照試劑盒（南京建成生物科技公司，批號分別為201905624、201905713、201906612、201906956）說明書操作。采用全自動生化分析儀（BC-5500 型，深圳邁瑞生物）測定患兒血中WBC 值。觀察2 組患兒治療前后各項相關炎癥指標的變化情況。

1.7.5 療效判定標準 參照《中醫耳鼻咽喉科常見病診療指南》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定療效判定標準。痊愈：患兒咽痛、扁桃體紅腫等臨床癥狀完全消失，體溫恢復正常，中醫證候積分減少率≥90%；顯效：患兒咽痛、扁桃體紅腫等臨床癥狀明顯改善，體溫明顯降低，70%≤中醫證候積分減少率＜90%；有效：患兒咽痛、扁桃體紅腫等臨床癥狀減輕，體溫下降，30%≤中醫證候積分減少率＜70%；無效：患兒咽痛、扁桃體紅腫等臨床癥狀未減少、體溫未下降，中醫證候積分減少率＜30%。中醫證候積分減少率＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%；總有效率=（痊愈例數+ 顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7.6 不良反應及復發情況監測 監測2 組患兒治療期間過敏及胃腸道不良反應情況，記錄不良反應發生時間、臨床表現、處理經過及結果。治療結束后隨訪6個月，觀察2組患兒扁桃體炎復發情況，記錄復發次數。

1.8 統計方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或者秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患兒脫落情況及基線資料比較 研究期間，對照組有8 例患兒脫落，觀察組無脫落病例，最終對照組50例、觀察組58例患兒完成全部療程的治療。對照組50 例患兒中，男22 例，女28 例；年齡5 ~ 14 歲，平均年齡（9.42 ± 2.30）歲；病程1 ~ 7 d，平均病程（3.2 ± 1.5）d；扁桃體Ⅰ度腫大12 例，Ⅱ度腫大28 例，Ⅲ度腫大10 例。觀察組58 例患兒中，男26 例，女32 例；年齡5~14 歲，平均年齡（9.50±2.41）歲；病程1~7 d，平均病程（3.4 ± 1.6）d；扁桃體Ⅰ度腫大12 例，Ⅱ度腫大35 例，Ⅲ度腫大11 例。2 組患兒的性別、年齡、病程、扁桃體腫大程度等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患兒治療后臨床癥狀消失時間比較 表1結果顯示：治療后，觀察組患兒的咽痛消失時間、膿點消失時間、退熱時間及扁桃體恢復正常時間均較對照組明顯縮短，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組急性扁桃體炎患兒治療后臨床癥狀消失時間比較Table 1 Comparison of time for the disappearance of clinical symptoms after treatment between the two groups of children with acute tonsillitis（）

表1 2組急性扁桃體炎患兒治療后臨床癥狀消失時間比較Table 1 Comparison of time for the disappearance of clinical symptoms after treatment between the two groups of children with acute tonsillitis（）

注：①P＜0.05，與對照組比較

組別對照組觀察組扁桃體恢復正常時間/d 4.91±0.78 3.01±0.28①例數/例50 58咽痛消失時間/d 3.88±0.82 2.76±0.51①膿點消失時間/d 3.96±0.89 2.12±0.50①退熱時間/d 2.89±0.55 1.66±0.35①

2.3 2組患兒治療前后中醫證候積分比較 表2結果顯示：治療前，2組患兒的主癥積分、次癥積分和中醫證候總積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患兒的主癥積分、次癥積分和中醫證候總積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組急性扁桃體炎患兒治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison on TCM syndrome scores between the two groups of children with acute tonsillitis before and after treatment（，分）

表2 2組急性扁桃體炎患兒治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison on TCM syndrome scores between the two groups of children with acute tonsillitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組總積分20.89±1.88 6.36±1.12①20.86±1.93 3.86±0.59①②時間治療前治療后治療前治療后例數/例50 50 58 58主癥積分13.46±1.76 4.73±1.06①13.43±1.81 2.96±0.76①②次癥積分8.64±1.25 2.41±0.63①8.63±1.27 1.12±0.34①②

2.4 2組患兒治療前后免疫功能指標比較 表3結果顯示：治療前，2 組患兒的T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患兒的T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的升高幅度及對CD8+水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組急性扁桃體炎患兒治療前后免疫功能指標比較Table 3 Comparison of the levels of immune function indicators between the two groups of children with acute tonsillitis before and after treatment（）

表3 2組急性扁桃體炎患兒治療前后免疫功能指標比較Table 3 Comparison of the levels of immune function indicators between the two groups of children with acute tonsillitis before and after treatment（）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組CD4+/CD8+1.14±0.21 1.42±0.23①1.15±0.20 1.85±1.22①②時間治療前治療后治療前治療后例數/例50 50 58 58 CD3+/%50.96±1.42 52.33±1.53①50.91±1.51 55.76±1.76①②CD4+/%33.83±1.05 37.52±1.13①33.91±1.01 41.13±1.19①②CD8+/%29.65±0.96 26.26±0.89①29.43±0.92 22.23±0.86①②

2.5 2組患兒治療前后相關炎癥指標比較 表4結果顯示：治療前，2 組患兒的WBC、TNF-α、IL-1β、IL-6及CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患兒的WBC、TNF-α、IL-1β、IL-6及CRP水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組急性扁桃體炎患兒治療前后相關炎癥指標比較Table 4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups of children with acute tonsillitis before and after treatment（）

表4 2組急性扁桃體炎患兒治療前后相關炎癥指標比較Table 4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups of children with acute tonsillitis before and after treatment（）

注：WBC：白細胞計數；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-1β：白細胞介素1β；IL-6：白細胞介素6；CPR：C反應蛋白。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

CRP/（mg·L-1）49.83±11.65 16.12±1.22①49.05±11.36 11.62±0.89①②組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后例數/例50 50 58 58 WBC/（×109·L-1）19.16±1.76 7.23±0.66①19.13±1.81 6.37±0.36①②TNF-α/（ng·L-1）78.66±14.25 33.53±6.63①78.63±14.27 24.12±5.34①②IL-1β/（μg·L-1）63.89±3.88 46.36±2.12①63.86±3.93 33.86±2.09①②IL-6/（ng·L-1）189.03±20.65 76.12±11.20①189.15±21.16 64.62±10.12①②

2.6 2組患兒臨床療效比較 表5結果顯示：治療14 d 后，觀察組的總有效率為98.28%（57/58），對照組為90.00%（45/50）；組間比較（秩和檢驗），觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組急性扁桃體炎患兒臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children with acute tonsillitis[例（%）]

2.7 2 組患兒不良反應及復發情況比較 治療期間，2組患兒均未出現皮膚過敏及惡心、嘔吐等胃腸道不良反應情況，具有較高的安全性。表6結果顯示：治療后隨訪6個月，觀察組患兒的扁桃體炎復發率為5.17%（3/58），明顯低于對照組的24.00%（12/50），組間比較，差異有統計學意義（χ2=8.330，P＜0.05）。

表6 2組急性扁桃體炎患兒治療后6個月內扁桃體炎復發情況比較Table 6 Comparison of the recurrence of tonsillitis between the two groups of children with acute tonsillitis after treatment for 6 months[例（%）]

3 討論

兒童急性扁桃體炎（ATC）是兒童常見的呼吸系統疾病，臨床以高熱、咽痛、吞咽困難、扁桃體腫大，伴有膿性分泌物等為主要表現。西醫一般以抗感染及手術治療為主，手術治療是一項有創治療，同時易引起各種并發癥；而抗菌藥物常常不能徹底清除病原體，且反復使用極易造成耐藥，不能充分調動機體的正常免疫機能，容易造成免疫功能紊亂，導致ATC 的反復發作[10-11]。目前，該病的致病因素尚未完全明確，可能與免疫功能低下、病原菌感染、遺傳和飲食因素等相關[12]。傳統的治療方法往往不能使患兒的病情徹底改善，也未能有效控制疾病的復發，因此，尋找更安全、有效的治療方法仍然是臨床工作者研究的重點。

中醫方面，ATC 應歸屬于“乳蛾”“急乳蛾”“爛乳蛾”的范疇。關于乳蛾的臨床特征和病機特點，宋代《咽喉脈證通論·乳蛾》[13]曰：“其狀或左或右，或紅或白，形如乳頭，故名乳蛾”；《瘍科心得集·辨喉科喉痛論》[14]云：“咽喉為一身之總要，百節關頭，呼吸出入之門戶……夾風溫客熱首先犯肺，化火循經上逆入絡，結聚咽喉，腫如蠶蛾，是為乳蛾”；《醫宗金鑒》[15]云：“乳蛾肺經風火成，雙輕單重喉旁生，狀若蠶蛾紅腫痛，急性起病為急乳蛾”；明代《普濟方·卷六十》[16]云：“脾胃有熱，風毒乘之，其氣上沖，經絡胥應，故咽喉為之腫痛，熱毒之氣由胃上攻，搏結于喉核，灼腐肌膜，血腐肉爛則發為爛乳蛾”。除上述醫家提出的觀點外，目前多數學者認為，本病與饑飽失節、飲食偏嗜等關系密切，加之兒童臟腑嬌嫩，形氣未充，故患兒在外易為六淫之邪所侵，在內易為飲食所傷，致脾胃積熱，外感邪毒與內生積熱郁結于咽喉，導致患處氣血不暢，熱聚不散而引發本病。因此，中醫認為，風熱邪毒入侵、痰火郁結、肺胃熱甚、風熱犯肺，邪毒積聚喉核、臟腑虛損、喉核失養所致，主要病機為毒戀喉核，病理因素與痰濁、瘀血、食積等有關。治當以清熱解毒、利咽散結為關鍵。清代徐大椿有言：“湯藥不足盡病，用膏藥貼之，閉塞其氣，使藥性由毛孔入其腠理，通經活絡，較服藥尤為有力”。因此，我院名老中醫茆建國主任醫師總結ATC 治療經驗，提出采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷的治療方法，以標本兼治，重在治本，臨床取得令人滿意的療效。

頭孢克肟分散片為第3代頭孢菌素的一種，通過阻止細菌細胞壁合成而起到抗菌作用，對革蘭陽性菌和陰性菌均有較強的抑制作用，用于ATC治療，可較好地改善患兒臨床癥狀和炎癥反應水平[17]，故本研究選其作為對照藥。加味普濟消毒顆粒方中金銀花、連翹疏風清熱；蒲公英、紫花地丁清熱解毒；荊芥、牛蒡子疏風清熱，利咽解表；皂角刺活血消腫，托毒排膿；赤芍、牡丹皮清熱涼血，活血散瘀；蘆根清熱生津。在內服基礎上聯合消腫散結膏外敷，方用黃芩、黃連、黃柏、皂角刺清熱燥濕，瀉火托毒消腫。兩方合用，共奏疏風清熱、解毒消腫之功效。

咽痛消失時間、膿點消失時間、退熱時間、扁桃體恢復正常時間等是評價ATC 康復的特異性指標，具有很強的敏感性，廣泛用于ATC 的臨床療效評價[8-9，18]。本研究發現，觀察組采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷治療后，患兒的咽痛消失時間、膿點消失時間、退熱時間、扁桃體恢復正常時間均較對照組明顯縮短，中醫證候積分均較對照組明顯降低，臨床療效明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果表明采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷治療ATC 肺胃郁熱證患兒療效顯著，可以明顯縮短病程，減輕咽痛、喉核紅腫、壯熱不退等癥狀，提高患兒的治療接受度。

研究認為，機體免疫能力下降與自身炎性反應是導致ATC 發生的重要原因。其中細胞免疫功能決定了機體的免疫能力。細胞的免疫功能基本由T 淋巴細胞亞群實現，其中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平是判斷細胞免疫功能的重要指標[19]。本研究結果顯示，觀察組采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷治療后，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果表明采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷治療ATC 肺胃郁熱證患兒，可以明顯提高患兒機體免疫功能。研究[20]顯示，白細胞（WBC）及多種炎癥因子參與了ATC 病理過程，WBC、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）及C反應蛋白（CRP）水平變化與ATC 密切相關。其中CRP 是炎癥急性期較為敏感的反應性蛋白，CRP 升高與WBC 呈正相關，具有較高的敏感性。WBC 和CRP 聯合檢測，能準確反映ATC 患兒機體內的炎性反應情況，并可對臨床用藥進行有效指導，減少抗生素濫用。TNF-α、IL-1β、IL-6是機體發熱的主要內生致熱原炎癥因子，具有致熱、介導炎癥作用，通過增強浸潤性炎性細胞反應，促進體內炎癥反應，是反映ATC 病情程度的重要指標。同時，ATC 會引起細胞免疫失衡和免疫源性變態反應，在呼吸道黏膜上皮細胞中的Th2細胞呈免疫活性過度增高狀態，促進患兒體內TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達，并激活TLR4/NF-kB信號通路表達，加重中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的炎性浸潤，在抗感染的非特異性細胞免疫過程中起重要作用[21-22]。本研究結果顯示，采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷的觀察組治療后，WBC、TNF-α、IL-1β、IL-6及CRP水平均較對照組明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果表明采用加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷治療ATC 肺胃郁熱證患兒，可以增強患兒機體免疫功能，降低體內炎癥反應，從而達到治療ATC的作用。

綜上所述，加味普濟消毒顆粒內服輔以消腫散結膏外敷治療ATC 肺胃郁熱證患兒療效顯著，可明顯縮短患兒病程，改善患兒臨床癥狀，有效降低扁桃體炎復發率，其機制可能與增強機體免疫功能、抑制炎癥反應有關。