抑郁癥患者TNF-α和ADP比值的研究

馮毅菲,張培文,曹美群△

(1.廣西中醫藥大學研究生學院,南寧 530001;2.深圳市第二人民醫院老年醫學研究所,廣東深圳 518035;3.山東省戴莊醫院精神疾病合并軀體疾病科,山東濟寧 272000)

據估計,全球有超過2.79億人患有抑郁癥,抑郁癥的終生患病率近15%[1-2],約有1/3的重度抑郁癥患者在接受多種治療后仍不能實現持續緩解[3],經歷漫長的痛苦。因為抑郁癥具有高患病率和高致殘率,已經成為全世界精神疾病的首要負擔,其還與糖尿病、心血管疾病和癌癥等疾病患病和死亡風險的增加獨立相關[4],沒有心血管疾病的抑郁癥患者也存在心率變異性降低、心率增快、血壓升高等心臟危險因素[5]。

炎癥和脂肪因子被認為是抑郁癥發病的重要機制之一[6]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由巨噬細胞產生,由脂多糖(LPS)、白細胞介素-1β(IL-1β)、干擾素-γ(IFN-γ)等多種炎癥介質刺激分泌[7]。抑郁癥與TNF-α水平升高相關[8-9]。脂聯素(ADP)是最豐富的血漿脂肪因子,具有抗炎、增強胰島素敏感性、改善脂質代謝等功能[10-11]。TNF-α、ADP均與抑郁癥的發生、發展有密切關系,其中TNF-α是促抑郁因子[10],ADP是抗抑郁因子[12],二者存在相互拮抗的作用。本研究通過測定健康志愿者和抑郁癥患者抗抑郁治療前后血清TNF-α和ADP水平,探討TNF-α、ADP及其比值的變化與抑郁癥之間的關聯,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1—12月山東省戴莊醫院收治的40例抑郁癥患者為觀察組,其中男22例,女18例,年齡15～60歲。納入標準：(1)符合抑郁癥診斷標準,即采用美國精神障礙診斷與統計手冊第4版修訂版(DSM-Ⅳ-TR)軸Ⅰ障礙定式臨床檢查研究版進行診斷;(2)符合DSM-Ⅳ抑郁障礙首次發病和復發診斷標準;(3)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥20分;(4)入組前12周未進行抗抑郁治療或服用其他精神類藥物。排除標準：(1)有精神分裂癥、酒精和藥物依賴病史;(2)有腦器質性疾病和內分泌疾病史;(3)經檢查血常規、肝腎功能異常;(4)妊娠期和哺乳期;(5)有躁狂或輕躁狂發作史;(6)有嚴重的自殺傾向或精神障礙家族史;(7)近期有炎癥性疾病或使用抗菌藥物。選取同期26例健康志愿者為對照組,其中男15例,女11例,年齡15～58歲。兩組性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過山東省戴莊醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1抑郁嚴重程度測評工具

本研究設計方案為病例對照研究。測評工具采用HAMD,HAMD評分<8分為無抑郁,8～<17分為輕度抑郁,17～<24分為中度抑郁,≥24分為重度抑郁。測定方法：所有研究對象入組時行HAMD評定,觀察組經口服抗抑郁藥物治療4周后再行HAMD減分率評定,以HAMD減分率表示抑郁癥狀減輕情況,HAMD減分率=(治療前總分—治療后總分)/治療前總分×100%。心理障礙療效采用抑郁癥狀HAMD治療前后減分率判斷[13]。減分率≥75%為痊愈,50%～<75%為顯效,25%～<50%為有效,<25%為無效?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。評定人員共2名,均為精神科主治醫師,評定前均接受統一培訓,量表評定的一致性Kappa值為0.78～0.92。

1.2.2TNF-α和ADP表達水平檢測

ELISA操作步驟：結合文獻及說明書,確定樣品及標準品的適當稀釋倍數。步驟按照TNF-α和ADP的ELISA試劑盒(購于廣州創融生物科技有限公司)說明書進行。將稀釋好的樣品及標準品加入試劑盒對應孔中,37 ℃孵育120 min,棄去液體,甩干,加入稀釋后的抗體工作液,37 ℃孵育60 min,洗滌液洗板3次,加入稀釋后辣根過氧化物酶工作液,37 ℃孵育60 min,洗滌液洗板5次,加入底物溶液顯色,37 ℃孵育15～30 min,加入終止液后置于自動酶標儀在450 nm波長讀取各孔吸光度值,根據標準曲線獲取待測樣品的濃度。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 觀察組臨床療效

觀察組治療前HAMD評分為25.5(21.0,30.0)分,治療后評分為2.0(1.0,4.0)分,二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組痊愈34例(85.0%),顯效5例(12.5%),有效1例(2.5%),無效0例,治療有效率為100.0%。

2.2 兩組TNF-α和ADP水平比較

觀察組治療前 TNF-α、TNF-α/ADP水平高于對照組,且治療后高于治療前(P<0.05)。觀察組治療后ADP水平低于對照組和治療前,差異有統計學意義 (P<0.05),見表1。

表1 兩組TNF-α和ADP水平比較[M(Q1,Q3)]

3 討 論

TNF-α是先天免疫系統的核心組成部分,屬于促炎細胞因子,也是與重度抑郁癥相關的最常見的細胞因子之一[6]。TNF系統對重度抑郁癥的發生、發展至關重要,TNF-α是促抑郁因子[14],已被證明通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸[14]、破壞神經遞質5-羥色胺[14]、增加多巴胺代謝[14]、抑制海馬發生[9]、增加血腦屏障的通透性[15]、增加一氧化氮的氧化還原信號[16]等多種機制促進抑郁癥的發生、發展。

ADP是一種代謝調節劑,具有胰島素增敏、抗炎和抗血管粥樣硬化的作用,ADP在多種精神疾病中發揮有利作用,包括情緒障礙、注意力缺陷多動障礙、創傷后應激障礙、強迫癥及抑郁癥等[17]。抑郁癥患者外周循環中ADP表達下調、脂肪過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARG)-ADP軸在抑郁及焦慮行為的病理生理過程中起著重要作用[18]。在抑郁模型小鼠的側腦室注射重組ADP可明顯改善抑郁樣行為[10],補充外周循環ADP和應用ADP受體激動劑都可以減輕抑郁樣行為[1,10]。ADP通過脂聯素受體1(AdipoR1)和脂聯素受體2(AdipoR2)受體發揮作用,AdipoR1在大腦中廣泛表達,ADP通過AdipoR1作用于5-羥色胺神經元[12],調節腹側被蓋區的多巴胺神經元活動和焦慮相關行為[19],通過AdipoR2調節海馬體的情境恐懼消退[20]。此外,ADP激活海馬體中的notch信號,由ADP-notch通路促進海馬體神經元發生,對認知功能產生影響[21]。ADP還通過抗氧化應激等機制發揮抗抑郁作用[11]。

TNF-α和ADP雖然結構相似,但卻具有相反的生物學效應,并相互調節對方的表達。ADP具有多種抗炎活性,其中ADP抑制TNF-α信號通路是其發揮抗炎作用的途徑之一。用TNF-α處理體外脂肪細胞可以減少ADP的產生,TNF-α在體內和體外均可減少ADP的分泌[22]。另一方面,ADP也調節TNF-α水平,ADP抑制單核巨噬細胞中TNF-α mRNA的表達及TNF-α的合成釋放[23]。TNF-α為促炎、促抑郁因子,而ADP則是抗炎、抗抑郁因子,因此,本研究分析治療前后TNF-α/ADP的變化,結果發現觀察組TNF-α/ADP高于對照組,且經口服抗抑郁藥物治療后進一步升高。

本研究觀察組治療前、治療后TNF-α水平均高于對照組。一項meta分析也顯示,重度抑郁癥患者外周血TNF-α水平升高[6],抑郁癥患者TNF-α升高與體內炎癥有關[14]。同時,本研究觀察組服用抗抑郁藥物治療4周后,抑郁癥狀改善,HAMD評分下降,但TNF-α水平較治療前升高,在國內外也有相同結果的報道[24-27]。有學者認為,抑郁癥患者在應用抗抑郁藥物后,TNF-α水平應該恢復至正常;但還有不少研究證明,一些抗抑郁藥物不但沒有降低抑郁癥患者TNF-α水平,反而升高了TNF-α水平。組胺可以劑量依賴性地刺激星形膠質細胞活化,并抑制促炎因子TNF-α的分泌[28],阿米替林、多塞平、丙帕明、米氮平等都是強有力的組胺拮抗藥物[24],能夠阻斷組胺對TNF-α的抑制作用,從而激活TNF-α系統,促使血漿TNF-α及其可溶性受體水平升高[24]。奧氮平通過激活大鼠前額葉皮層中的內質網應激,誘導炎癥和免疫反應,增加TNF-α的表達[26]。艾司西酞普蘭則通過p38/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路在巨噬細胞的炎癥反應中發揮作用,促使TNF-α水平升高[27]。

本研究觀察組治療前ADP水平低于對照組。一項關于抑郁癥患者ADP變化的meta分析顯示,抑郁癥患者的ADP水平明顯低于健康人群[29]。低ADP水平可能是抑郁癥的獨立危險因素[12]。WANG等[10]研究發現,抑郁癥患者的ADP降低水平與抑郁癥的嚴重程度相關。抑郁癥患者ADP水平降低可能是由于抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活促使血清糖皮質激素水平升高,高水平的糖皮質激素能夠抑制ADP的分泌和表達[1]。抑郁癥患者經抗抑郁治療后ADP水平進一步下降,其原因可能是在抗抑郁藥物作用下過量產生的TNF-α抑制了體內ADP的表達。HE等[22]研究發現,TNF-α通過改變內質網中的二硫鍵修飾以破壞ADP的多聚化,從而減少ADP的分泌。YU等[30]研究發現,TNF-α通過降低過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的轉錄活性,進而減少ADP的產生。除抑郁癥患者外,在急性心肌缺血的情況下,使用TNF-α拮抗劑后ADP表達水平升高,心肌梗死面積和細胞凋亡同步減少[31],再次證明TNF-α對ADP的抑制作用及二者相反的生物學效應。

綜上所述,抑郁癥患者血清TNF-α/ADP高于健康人群,TNF-α和ADP二者失衡推動了抑郁癥的發生,TNF-α/ADP可成為診斷抑郁癥的指標,干預TNF-α和ADP的相互作用可成為新的抗抑郁治療研究方向。