基于數據挖掘的中藥歸經特點分析

王雪純 李秀敏 苗明三

(河南中醫藥大學中醫藥科學院,鄭州,450046)

藥物歸經不是孤立的,與其性味勢必相得益彰,在臨床應用中也有藥物引經、直達病位等不同[1]。檢索各數據平臺,發現目前中藥歸經研究多針對某一疾病、某類中藥等,針對中藥大樣本歸經的研究較少。為彌補研究空白,本文納入臨床應用頻率較高的中藥,通過數據挖掘技術,探討中藥歸經、功效及五臟疾病之間的關系,以及在《中醫內科學》中治療五臟疾病使用的高頻核心藥物的量效關系,以期為中藥數據的歸納匯聚增添多樣性,挖掘中藥應用的內部聯系和規律。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索《中藥學》(衛生部“十二五”規劃教材)、《中藥大辭典》(2006年第二版)、中藥查詢網(http://www.zhongyoo.com)。

1.2 檢索策略 以《中藥學》為檢索源、《中醫內科學》臟腑系列疾病常用方為限定,《中藥大辭典》統一藥物名稱。

1.3 納入標準 《中藥學》和《中醫內科學》疾病代表方共同包含的藥物。

1.4 排除標準 1)同種藥物名稱不同者;2)同種藥物因炮制方法改變而名稱不同但歸經仍相同者;3)附藥。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫建立 用Microsoft Office Excel 365專業版本軟件記錄所獲得中藥,建立原始數據庫。一級數據庫:《中藥學》中包含的中藥的名稱、類別、歸經。二級數據庫:《中醫內科學》各論中,肺、心、脾胃、肝膽、腎臟腑系統疾病下代表方劑的藥物名稱、分類、歸經。

1.5.2 數據庫的規范 參考《中藥大辭典》規范藥物名稱,如“生地黃”“干地黃”規范為“地黃”,“木芙蓉葉”規范為“芙蓉葉”,“敗醬草”規范為“敗醬”,“三丫苦”規范為“三叉虎”。

1.6 數據分析 采用Microsoft Office Excel 365對已錄入藥物的歸經進行統計,并分析不同歸經的中藥類別、和功效分布情況。分別應用統計軟件Clementine12.0和IBM SPSS Statistics 21對頻次≥24次的高頻藥物進行關聯規則分析和系統聚類分析。

1.7 高頻中藥配伍規律與關聯規則分析方法 使用Clementine12.0統計軟件進行關聯規則分析,建模使用Apriori算法[5]。支持度指前項中藥和后項中藥在同一五臟疾病中同時出現的頻率,置信度指前項中藥出現時后項中藥出現的概率,設置提升度均≥1,以此條件分析的結果具有統計學意義,提升度越高表明前項與后項的關聯度越強[6]〔MERGEFORMAT。設置最低條件支持度30.0,最小規則置信度80.0%,選擇最大前項數3,分析高頻中藥(頻次≥24次)。

1.8 高頻中藥聚類分析方法 使用IBM SPSS Statistics 21統計軟件對本文所統計治療五臟疾病常用藥物中的高頻中藥(頻次≥24次)進行系統聚類分析并繪制使用平均聯接(組間)的樹狀圖。

2 結果

2.1 中藥納入分析結果 獲得歸屬于肺經、大腸經、胃經等12條經脈的中藥共計461味,經排除篩選后納入454味中藥。整理《中醫內科學》,共獲得2 438味次中藥,經剔除重復藥物和《中藥學》(一級數據庫參照書)未出現的藥物后納入249味中藥。見圖1。

圖1 中藥納入分析結果

2.2 中藥歸經分布情況 《中藥學》符合納入標準的中藥共收錄454味,頻次排前3的歸經分別為肝經(18.29%)、肺經(15.94%)和胃經(14.43%)。依據統計分析結果,入肝經藥清熱、祛風濕、活血化淤功效較多,入肺經藥化痰止咳平喘、清熱、解表功效較多,入胃經藥清熱、理氣、解表功效較多。其余頻次排名為脾經、腎經、心經、大腸經、膀胱經、小腸經、膽經、心包經、三焦經。

2.3 不同歸經中藥的種類分布情況 按照不同歸經中藥進行藥物種類分析,其中植物藥入12條經總頻次916次;動物藥入10條經總頻次90次;礦物藥入10條經總頻次62次。植物藥歸經(頻次≥100次)主要為肝經(186次)、肺經(150次)、胃經(128次)、脾經(111次)、腎經(100次)。動物藥歸經(頻次≥10次)主要為肝經(32次)、腎經(16次)、心經(10次)。礦物藥歸經(頻次≥10次)主要為肝經(17次)、胃經(10次)。見圖2。

圖2 不同歸經中藥的種類分布情況

2.4 不同中藥歸經的功效頻次分布情況 不同歸經藥物涉及功效總頻次為1077次,將歸經按照功效總頻次降序排列[2],可以看到入肝經的功效頻次最大,其次是肺胃二經,其中入肝經的藥物多具有清熱、祛風濕、活血化瘀、止血、補虛等功效;入肺經的中藥多具有化痰止咳平喘、清熱、解表、補虛等功效,肺經藥物涉及功效最多,為21種;入胃經的藥物多具有清熱、理氣、解表和補虛的功效。見表1。

2.5 五臟疾患與藥物歸經

2.5.1 高頻單味中藥歸經分析和頻次統計 經過《中醫內科學》五臟病代表方劑對藥物的再次篩選侯[3-4],獲得249味中藥。前3位歸經為肝經、肺經和胃經。見表2及圖3。由圖3可看出入肝經藥頻次最高,近入心經藥頻次的1.7倍,近入心包經藥物的36倍。提示此3條歸經相關聯的常用單味兒中藥在治療相關臟腑疾病時效果顯著作用明顯,因而在臟腑發病時多用此三條經脈涉及的單味藥,同時體現了肝、肺、胃三臟腑之間關聯緊密也為各自證明肝藏血、肺主氣、脾胃為生化之源。

表2 五臟系統疾病常用中藥歸經情況

圖3 五臟常用中藥歸經頻次情況

按治療五臟疾病計數共254個證型,其中單味中藥頻次≥24次為高頻中藥占比10%,有25味,其出現頻次占比所有證型的藥物總頻次(2305次)高達44%。分析結果顯示高頻藥前5位為甘草、茯苓、陳皮、白術、當歸。見圖4。

圖4 高頻中藥五臟疾病統計和中藥頻次分布

2.5.2 高頻中藥配伍規律與關聯規則分析 對所得高頻中藥進行配伍規律分析,放在方法中得到了67組核心藥對,348組三階藥物組合,428組四階藥物組合。為進一步挖掘治療五臟疾患常用藥物之間不同配伍的關聯規則，減少因某些中藥應用的偶然性導致的出現頻率低卻產生極大提升度的情況，同時避免某種藥物出現的頻率過多而沒有代表性，故再次限定頻次≥24，設置最小規則置信度100.0%，選擇最大前項數3，又因甘草在大量經方配伍中為輔佐藥，不做主藥，故在建模前刪除字段“甘草”后得到37組。見表3～4。藥物組合順序按照提升度降序排列。分析結果顯示，其中陳皮-半夏-當歸的支持度最高。最終輸出五臟疾病中使用的高頻藥物關系的網絡化分析圖見圖5。如圖5所示，陳皮關聯最強的藥物為甘草、半夏、白術、茯苓，與半夏關聯最強對藥物為甘草、澤瀉、白術、茯苓、陳皮,與甘草關聯最強的藥物為當歸、山茱萸、半夏、五味子、生姜、陳皮、附子、遠志、石菖蒲、茯苓。

表3 治療五臟疾患的2味、3味中藥關聯性分析

表4 治療五臟疾患的4味中藥關聯性分析

圖5 五臟疾患高頻藥物(頻次≥24)關系復雜網絡化分析

2.5.3 高頻中藥劑量情況 將關聯規則分析結果中出現的21味中藥[7],根據疾病不同證型對應的經典名方治療劑量進行總結,另與《中華人民共和國藥典(一部)》(2020年版)規定的經方藥物劑量進行對比放方法中。見表5。經典名方劑量總區間多處于5～30 g附近,而當代藥典劑量范圍處于30～180 g附近,是經典名方的6倍。

表5 關聯規則藥物應用劑量情況(g)

2.5.4 高頻中藥聚類分析 對高頻中藥進行聚類分析,分析結果以圖中藍色基線所示,放方法中共得到6類聚類中藥組合,類1:陳皮、半夏、甘草、茯苓、白術;類2:生姜、黃連;類3:黃芩、梔子;類4:澤瀉、附子、山茱萸、熟地黃、遠志、石菖蒲、人參、五味子;類5:當歸、地黃、黃芪、白芍、川芎、柴胡、香附;類6:麥門冬。見圖6。

圖6 高頻藥物間(頻次≥24次)系統聚類樹狀圖

3 討論

藥物對機體臟腑的選擇性作用突出的彰顯了中藥的歸經理論特點,如歸肝經的中藥主要作用于心血管和造血系統;歸胃經的藥物主要作用于消化系統;歸肺經的藥物主要作用于呼吸系統[2-3]。統計結果,中藥歸經與藥物基源有一定的相關性。諸藥皆以入肝經頻次最多,進一步充實了臨床用藥首關效應的原理。胃為倉廩之官,主納水谷,脾為濕土,土濕則滋養萬物,脾潤則長養臟腑,植物藥多入肝經、脾經和胃經正體現了藥食同源,先入脾胃后滋養五臟周身。本研究在前期數據庫錄入時發現,歸經與藥物的藥理作用和有效化學成分也有較深的關聯意義,如歸肺經有效化學成分中揮發油和黃酮類的頻數較高,有研究表明,揮發油和黃酮類化合物具有抗菌抗炎、解熱鎮痛解痙和免疫增強的藥理作用,對于改善咳喘類癥狀效果明顯[8];入心經有效化學成分出現頻數較高的是萜類和黃酮類,數據證實在臨床中萜類和黃酮類藥物為治療冠心病與動脈硬化、心力衰竭與高血壓等病的常用藥[9-10]。人的機體是動態平衡的,中藥在人體內部起作用的方式和過程復雜多樣,現代藥理學研究的中藥單一因素與治療疾病之間的關系往往需要時間建立,因此其功效不可單純以有效成分概括[11]。本文重點挖掘了中藥的歸經分布情況、中藥歸經與功效的相關性、高頻藥物的應用劑量及藥物之間的關聯規則和系統聚類結果。

3.1 頻次統計結果分析 藥物歸經從本質說,是對藥物某種臨床作用在中醫藥方面的理論解釋和歸類總結。歸經相同的藥物,往往也具有類似的功效[11]。頻次分析的結果表明,涵蓋功效類別最多的是歸肺經的中藥,而功效總頻次最多的是歸肝經的中藥,治療五臟病的常用藥也是歸肝經最多肺經其次,“凡周身之血總視血海為治亂,血海不擾,則周身之血無不隨之而安,肝經主其部分,故肝主藏血焉”有引號的只能用1篇文獻[12],然藥物歸肝經時涵蓋功效總頻次雖多,其中功效頻次較多的仍不外乎清熱、祛風濕、活血化瘀、止血、補虛;“肺為乾金,象天之體,又名華蓋,五臟六腑之氣,皆能上熏于肺以為病”有引號的只能用1篇文獻[13],肺主氣,既主呼吸之氣又主周身之氣,故藥物入肺經多具有治其本體化痰止咳平喘的功效又多有清熱、解表、補虛的功效,肝肺共同作用更多體現在氣機升降推動氣血津液運行方面。

3.2 關聯規則結果分析 關聯規則分析得出共20組兩味和三味藥物組合,關聯度強度最高,支持度排名最高的藥對分別是白術-黃連(補虛藥-清熱藥)、陳皮-半夏-當歸(理氣藥-化痰止咳平喘藥-補虛藥)。治療五臟疾患的藥對、3味中藥組合關聯性分析中支持度最高的依然是前3味中藥組合起來的藥對陳皮-半夏-當歸。以上藥對大量出現在各類經方中,如《太平惠民和劑局方》中的“二陳湯”其藥物組成為半夏、橘紅、白茯苓和甘草,為治濕痰證之基礎方[14],主要在燥濕化痰的同時輔以理氣和健脾利濕,苦辛之中少佐酸收,散收相合,燥濕化痰而不傷氣津,具有燥濕理氣祛已生之痰、滲濕健脾杜生痰之源的配伍特點。中4味中藥組合陳皮-半夏-當歸-茯苓(理氣藥-化痰止咳平喘藥-補虛藥-利水滲濕藥)支持度最高為37.5%,根據該4味中藥組合不單單只出現在某一疾病的治療中,在五臟病的治療中均為常用藥物組合。此藥對再加天麻和甘草則可組成名方“半夏白術天麻湯”,該方為治風痰眩暈、頭痛之經典名方,出自《醫學心悟》,群藥配伍風痰并治,肝脾同調,標本兼顧。系統聚類結果也恰好吻合,在系統聚類分析中得到的6類新藥組合中為首的一類藥物便是陳皮、半夏、白術、茯苓、甘草。

3.3 應用劑量結果分析 以治療五臟病經典名方為參照對既定中藥的應用劑量進行統計,并與現代應用范圍作對照,參照標準為《中華人民共和國藥典(一部)》(2015年版)。藥典所收錄成方為中成藥而非湯劑,根據統計結果可知中成藥的藥物平均劑量均高于經典名方中藥物應用的平均劑量。但在藥方中存在個例,如治療脾胃疾病中的泄瀉時,名方“參苓白術散”(出自《太平惠民和劑局方》)的茯苓劑量為1 000 g,在同樣配方“參苓白術丸”里藥典對茯苓的規定劑量為100 g,此處可見藥典的規定范圍更狹窄也更安全。藥物應用劑量多與君臣佐使、患者胃氣、病癥有關[15]。藥物劑量的變化會使君臣佐使變化的同時還會改變藥方的功用主治,如治療五臟疾病時選取的經典名方中茯苓、白術兩味藥物應用劑量范圍最大,均為3～1 000 g,茯苓用于治療哮病緩解期的肺脾氣虛證時小劑量3 g(《太平惠民和劑局方》六君子湯)可甘淡補脾,用于治療泄瀉久瀉脾胃虛弱證時大劑量1 000 g(《太平惠民和劑局方》參苓白術散)可健脾滲濕平補脾胃之氣;白術用于治療不寐的心脾不足證時小劑量3 g(《正體類要》歸脾湯)可益氣健脾,用于治療肺癆的氣陰耗傷證時大劑量1 000 g(《太平惠民和劑局方》參苓白術散)可健脾補氣培土生金。

3.4 系統聚類結果分析 聚類一方面是從觀測到的不同個案對象的眾多特征中尋找共同特征,另一方面,聚類在處理抽象變量時,利用彼此獨立而又具有代表性的未知變量能夠做出探索性的聚類,對獲取新知有著重大意義[16]。本研究通過系統聚類分析共得到6類創新組方。C1:陳皮、半夏、甘草、茯苓、白術,五味藥均入脾經,代表方有“補氣運脾湯”“藿香正氣散”,陳皮、半夏、甘草又同時入肺經,代表方有治療肺脾氣虛證的“六君子湯”,治療肺腎兩虛證的“生脈地黃湯”和“金水六君煎”。C2:生姜、黃連二者均入脾經和胃經,生姜具有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳的功效,黃連可以清熱燥濕、瀉火解毒,同用共奏辛開苦降、寒熱并調的特點,可以治療脾虛濕滯,寒熱互結證。C3:黃芩、梔子,均為清熱藥,多次組合應用在“黃連解毒湯”“龍膽瀉肝湯”“防風通圣散”等經典名方中。C4:澤瀉、附子、山茱萸、熟地黃、遠志、石菖蒲、人參、五味子,偏重于入肝經腎經和心經,合用時藥效體現出補益肝腎、寧心安神、陰陽并補、開化同施、上下并治的特點。C5:當歸、地黃、黃芪、白芍、川芎、柴胡、香附,偏重于氣血雙補、陰陽并補,同時川芎香附合用可和血止痛。

綜上所述,中藥歸經理論作為中醫學的重要組成部分,源于臨床實踐,反過來可指導組方用藥,對臨床選擇用藥有著重要指導意義。雖然歸經理論是古代中醫整體觀念不可分割的一部分,與現代的微觀審查有著一定的差異性[11],但歸經引導用藥的實用性是不言而喻的,且與現代藥理在體內的作用定位殊途同歸。同樣,中藥歸經雖然是中藥學理論不可或缺的組成部分,理論較強內涵豐富,但是不可避免的仍存在一些局限性,如相對來說更適用于臟腑辨證或經絡辨證中,而在體表外用藥時借鑒意義則不大[17]。我們要用規范化標準化的方式去不斷挖掘文獻整理歸納中藥歸經理論的本質,與現代技術融合,更好地應用于臨床。

利益沖突聲明:無。