對冠心病一級和二級預防患者篩查幽門螺桿菌的臨床研究*

羅 軍 牟 英 劉云兵 電子科技大學附屬綿陽醫院 醫學檢驗科 心血管內科 心臟電生理中心,四川省綿陽市 6000

目前,小劑量阿司匹林(LDA)75～325mg/d單獨或與其他抗血小板藥物聯合使用在冠心病的一級和二級預防中取得了良好效益,但其引起的胃腸道出血也十分突出。H.pylori是寄居于胃黏液與上皮細胞表面之間的革蘭陰性桿菌,其感染是胃腸道出血和胃癌的主要危險因素。Ng等[1]的研究發現,幽門螺桿菌感染使低劑量阿司匹林使用者胃腸道出血的風險增加了2.32倍。國內報道[2-3],H.pylori感染會增加冠心病患者抗血小板藥物治療后消化道出血發生率;而H.pylori感染在世界各地仍然相當普遍[4-6]。因此,對于需長期口服阿司匹林、阿司匹林聯合氯吡格雷(或替格瑞洛)預防冠心病的患者及時準確地篩選出幽門螺桿菌并根除是必要的,這對減少上消化道出血可能有重要意義。因此,通過前瞻性隨機對照研究對需要冠心病一級、二級預防的患者,評估進行H.pylori篩查和根除H.pylori治療是否減少阿司匹林單聯或雙聯抗血小板治療相關的上消化道出血事件。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年6月本院收治的824 例需長期服用阿司匹林等抗血小板治療的冠心病患者,其中男467例,女357例,平均年齡(62.82±14.09)歲。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)所有患者均符合美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)中的冠心病診斷標準：①有典型的心絞痛癥狀并排除主動脈瓣病變,②有明確的陳舊性心肌梗死或急性心肌梗死病史,③冠狀動脈造影發現有≥70%的冠脈狹窄;(2)均接受阿司匹林或阿司匹林、氯吡格雷(或替格瑞洛)抗血小板治療;(3)患者均簽署知情同意書。排除標準：(1)1個月內服用過鉍劑、抗生素、H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑治療史的患者;(2)合并肝硬化,嚴重肝、腎功能不全,重度貧血;(3)合并腫瘤等惡性疾病;(4)合并有血液系統疾病和凝血功能異常者;(5)有抗血小板治療或華法林抗凝治療禁忌者;(6)嚴重肺功能不全;(7)既往有消化道出血病史;(8)合并風濕免疫性疾病并需要其他非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑治療的患者。

1.3 方法

1.3.1 將所有患者隨機分為H.pylori篩查組和未篩查組。未篩查組行抗血小板治療;篩查組根據H.pylori檢測結果分陽性組和陰性組,H.pylori陰性組行抗血小板治療;H.pylori陽性組接受抗血小板治療同時根除H.pylori感染;不同組別患者均根據病情分為單抗組(阿司匹林)和雙抗組[阿司匹林)、氯吡格雷(或替格瑞洛)聯用]。

1.3.2 抗血小板治療：未行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司)100mg/d;急性冠脈綜合征(ACS)和行PCI手術患者均口服阿司匹林(100mg/d)聯合氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司) 75mg/d或替格瑞洛(阿斯利康公司)90mg/bid維持治療。

1.3.3 H.pylori根除治療：采用鉍劑四聯療法：鉍劑+質子泵抑制劑(PPI)+2種抗菌藥物(阿莫西林1.0g bid+呋喃唑酮0.1g bid),青霉素過敏者,根據患者自身情況調整抗菌藥物的使用,療程10～14d;鉍劑應在飯前30～60min時服用,抗菌藥物在餐后即刻服用。

1.3.4 H.pylori檢測：H.pylori篩查組患者于治療開始前及根除治療1個月后,采用13C尿素呼氣試驗檢查幽門螺桿菌。

1.4 觀察指標 隨訪1年,檢測患者血常規、大便隱血、肝功、腎功和凝血功能指標。

1.5 上消化道出血的定義和處理 上消化道出血是指屈氏韌帶以上的食管、胃、十二指腸和胰腺等病變引起的出血。若患者出現消化道癥狀,需到醫院門診行常規檢測：血常規、血脂、空腹血糖、腎功、凝血功能、肝功、大便隱血。若檢測結果示上消化道出血,立即請消化內科醫生會診,根據患者臨床癥狀進行上消化道出血嚴重程度采用格拉斯哥—布拉奇福德出血評分系統(GBS)進行評分,消化科醫生和心血管內科醫生根據評分結果和缺血風險決定是否停用抗血小板藥、采取內鏡或藥物止血、PPI抑酸劑、胃黏膜保護劑治療。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙、糖尿病與高血壓比較均無統計學差異(P>0.05),兩組出血后血紅蛋白(Hb)有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 患者一般臨床資料比較

2.2 上消化道出血 總體發生出血的患者平均年齡為(68.9±12.4)歲,未出血患者的平均年齡為(62.8±13.7)歲,兩者比較差異有統計學意義(P<0.004)。H.pylori未篩查組上消化道出血發生率高于H.pylori篩查組(χ2=4.176,P<0.05)。未篩查組中單抗組上消化道出血發生率與雙抗組比較,差異有統計學意義(χ2=5.211,P<0.05)。篩查組中H.pylori陽性組與陰性組上消化道出血發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 冠心病患者上消化道出血情況[n(%)]

2.3 兩組隨訪1年Hb、PT、ALT、肌酐水平比較 隨訪1年,未篩查組Hb低于基線值及同期篩查組(P<0.05),而兩組凝血酶原時間(PT)、谷丙轉氨酶(ALT)、肌酐與各基線值比較無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組Hb、PT、ALT、肌酐水平比較

3 討論

本研究結果顯示,篩查組H.pylori感染率為61.0%,提示H.pylori感染在人群中普遍存在,文獻顯示：在美國約為35%[4],在發展中國家為50.8%[5],中國目前的感染率高達42%～64%[6],并且大部分感染人群在早期并未表現出明顯臨床癥狀,對這部分患者就會出現漏檢,在長期使用抗血小板治療后就會增加上消化道出血風險。未篩查組的上消化道出血率(7.09%)明顯高于篩查組(3.86%),表明通過采取H.pylori根除治療可以減少上消化道出血的發生,這可能與以下機制有關[7]：(1)H.pylori憑借其空泡細胞毒素 A(VacA)蛋白和細胞毒素相關基因 A(cagA)等毒力因子,誘發局部炎癥和免疫反應,損害局部黏膜。(2)可增加胃泌素釋放和胃酸分泌,誘導黏膜中性粒細胞浸潤,增強對胃黏膜的侵襲。(3) 阿司匹林和H.pylori均可破壞胃黏膜的黏液—碳酸氫鹽屏障,導致H+反滲,增加消化性潰瘍和消化道出血發生的危險性。因此,合并感染H.pylori的冠心病患者,阿司匹林與H.pylori二者具有協同作用,使患者發生上消化道損傷的風險大大增加,與國外研究一致[8-9]。同時本文還發現發生出血的患者平均年齡為(68.9±12.4)歲,高于未發生出血患者的(62.8±13.7)歲,進一步說明年齡越大出血風險越大,有研究[10]發現低劑量或標準劑量的阿司匹林使胃腸道出血事件增加60%,出血率隨著年齡的增長而增加。在H.pylori篩查組中,H.pylori陽性組的出血率(3.95%)與H.pylori陰性組(3.70%)相近,該結果與國外報道一致[10-11],說明抗血小板治療前根除H.pylori感染可明顯降低上消化道出血的發生率。同時,在H.pylori未篩查組中Hb水平顯著低于H.pylori篩查組,提示應主動篩查冠心病人群的H.pylori感染情況,對陽性患者在抗血小板治療的同時還應采取根除H.pylori的治療措施,以盡量減少上消化道出血風險的發生。隨訪1年結果顯示,各組患者的肝、腎、凝血功能比較無差異,說明采取的H.pylori根除方案是安全的,兩種抗血小板治療方式對患者肝腎功能沒有影響。

本文中,未篩查組采用雙聯抗血小板治療的患者出血率均高于采用單抗治療的患者,說明與單獨應用阿司匹林相比,阿司匹林聯用氯吡格雷導致患者上消化道出血發生率明顯增加,與國外研究一致[12],這可能與阿司匹林一方面對血栓素A2誘導的血小板聚集產生不可逆的抑制作用,體內的COX活性恢復慢,出血風險增大[13];另一方面可直接損傷胃腸道黏膜,導致胃腸道出血風險,是黏膜直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系統效應共同作用的結果。氯吡格雷雖然不直接損傷消化道黏膜,但在抑制血小板衍生的生長因子同時,也會抑制血小板釋放的血管內皮生長因子,從而使血管生成受阻而影響潰瘍愈合,使胃黏膜損傷進一步加重[14],因此兩者聯用不僅使抗血小板聚集的作用明顯增強,同時也增加了出血的風險。而篩查組采用雙聯療法治療患者的出血發生率有高于單抗治療患者的趨勢,但無統計學意義(P>0.05),可能由于篩查組中患者進行根除H.pylori治療后,阻斷了H.pylori和抗血小板藥物導致上消化道出血的協同作用,降低了出血風險,或者可能需要增加樣本量才能得到陽性結果。

綜上所述,對需長期口服阿司匹林、阿司匹林聯合氯吡格雷(或替格瑞洛)預防冠心病的患者進行常規篩查H.pylori感染是有必要的,對檢測陽性的患者及時進行H.pylori的根除治療可能會降低長期服用抗血小板藥物導致上消化道出血的風險。