葛根芩連湯聯合二甲雙胍治療2型糖尿病療效Meta分析

蘇麗,鄭亞琳△,喬萌,蘇慶民（.首都醫科大學,北京 00069;.中國中醫科學院,北京 0009）

我國糖尿病患者眾多，居世界前列，2型糖尿病占比近90%，發病群體逐步趨于年輕化[1]。在臨床上，對2型糖尿病治療仍以西醫為主，主要使用的藥物為雙胍類、磺脲類、格列酮類等。近年研究表明，中藥臨床治療2型糖尿病主要依據中醫辨證論治原則，以益氣養陰、化瘀通絡、健脾祛濕等治法指導臨床用藥，在控制血糖、尤其是改善患者自覺癥狀等方面療效顯著[2-3]。如何將中西醫有效結合、優勢互補，針對2型糖尿病，建立行之有效的個體化綜合診療方案，達到提高臨床療效，改善患者生存質量、預防并發癥，是當前研究的重要內容，需要全面、深入地進行論證。

中醫理論認為2型糖尿病屬“消渴病”范疇。早在《黃帝內經》中已有此類疾病的癥狀和病因的記載，后世亦有眾多醫家對消渴病的病機和治療方藥進行深入研究探索。出自中醫經典著作《傷寒論》的葛根芩連湯近年來成為臨床研究的熱點，但由于其作用機制尚未清楚，臨床上相關研究報道較為局限。本研究通過全面檢索近五年葛根芩連湯治療2型糖尿病的臨床隨機對照研究文獻，采用Meta分析方法對葛根芩連湯改善2型糖尿病患者血糖代謝水平及不良反應發生率進行系統評價，為臨床中西醫結合合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究對象：符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》相關診斷標準，空腹血糖≥7.0mmol/L，或餐后2h血糖≥11.1mmol/L，并有明顯癥狀：多飲、多食、多尿、消瘦等；中醫診斷為消渴病，癥狀見口臭、脘腹脹滿、舌紅、苔黃膩等濕熱困脾證相關癥狀的2型糖尿病患者；②干預措施：試驗組用葛根芩連湯聯合西藥二甲雙胍；對照組單純應用西藥二甲雙胍；③結局指標：主要結局指標為糖化血紅蛋白，次要結局指標為空腹血糖、餐后2h血糖及不良反應發生率；④研究設計類型：國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT），語言限定為中、英文，不限制盲法；⑤兩組患者治療前年齡、性別、病程等差異無統計學意義。

1.2 排除標準 ①重復發表的文獻；②動物或細胞實驗文獻；③試驗組藥方非葛根芩連湯原方的文獻；④試驗組除使用葛根芩連湯外聯合其他藥方的文獻；⑤結果數據不適用的文獻。

1.3 檢索策略 檢索的中英文數據庫分別是中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）及the Cochrane Library、PubMed，檢索時間從2018年1月-2023年3月。中文檢索詞為“葛根芩連湯”“糖尿病”“2型糖尿病”等，英文檢索詞為“GegenqinlianDecoction”“Type 2 diabetes”等，采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。

1.4 文獻的篩選與數據提取 根據檢索策略中擬定的檢索詞搜索相關文獻，依據文獻納入和排除標準，首先閱讀相關文獻的題目與摘要，初步篩選所需文獻；其次再對初篩后的文獻進行全文閱讀。數據提取內容：作者、發表年份、病例數量、干預對照措施、療程和結局指標[4]。

1.5 文獻質量評估 根據Cochrane偏倚風險方法分別對每一篇納入研究的文獻進行文獻質量評價，具體包括隨機序列的產生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、實施者與參與者雙盲（實施偏倚）、結局評估中的盲法（測量偏倚）、結果數據不完整（失訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）和其他偏倚，每項都有“低風險”“不清楚”“高風險”這三種選擇[5]。

1.6 統計學方法 運用Review Man 5.3軟件對數據進行處理，對于糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖計量資料采用均數差（MD）表示組間差異，對于不良反應發生率二分類資料采用比值比（OR）比較組間差異，研究以及總體置信區間（CI）采用95%CI。以P和I2作為檢驗標準評價異質性大小，如果P＞0.1，I2＜50%則可以接受異質性，采用固定效應模型；如果P＜0.1，I2＞50%則納入研究異質性大，采用隨機效應模型，并通過敏感性檢驗和亞組分析找出異質性的原因。采用森林圖對結果進行描述。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選 按照相應檢索式進行檢索后共獲得相關文獻188篇，去除重復文獻后獲得117篇，經初步閱讀標題、摘要后剔除文獻47篇，再經閱讀全文后剔除文獻61篇，最終納入9篇[6-14]，724例患者，其中試驗組362例，對照組362例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 納入文獻的風險評估 9個研究[6-14]均為隨機對照試驗，其中5個試驗[6-7,10,12-13]使用隨機法生成隨機序列并進行分配，如隨機數字表法；3個試驗[8,11,14]未說明序列生成的方法是否隨機，分配是否隱藏；1個試驗[9]按患者就診天數進行序列生成與分配；1個研究[14]對病人和試驗人員使用了盲法，剩余8個研究[6-13]均未說明是否使用盲法；所有研究[6-14]均未說明是否對結局評估者實施盲法；所有結局數據均完整，無缺失數據；均按預定的方式報告了所有預定的結局指標，無選擇性結局報告；無其他偏倚來源，見圖2。

圖2 納入文獻產生偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩組糖化血紅蛋白分析與評價 9篇文獻[6-14]均以糖化血紅蛋白為主要的觀察指標，試驗組362例，對照組362例，共724例患者。各研究間具有較高的異質性（P＜0.0001，I2=76%＞50%），采用隨機效應模型進行Meta分析，總效應量Z=10.82（P＜0.00001），MD值為-0.88，95%CI[-1.04，-0.72]，兩組差異具有統計學意義，說明該治療方案能夠有效降低患者的糖化血紅蛋白水平，且療效優于單純二甲雙胍治療，見圖3。

圖3 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平Meta分析圖

2.4.2 兩組空腹血糖分析與評價 9篇文獻[6-14]均報道患者治療后的空腹血糖結果，試驗組362例，對照組362例，共724例患者。各研究間具有明顯的異質性（P＜0.00001，I2=96%＞50%），采用隨機效應模型進行Meta分析，總效應量Z=5.56（P＜0.00001），MD值為-1.22，95%CI[-1.65，-0.79]，兩組差異具有統計學意義，說明該治療方案能夠有效降低患者的空腹血糖水平，且療效優于單純二甲雙胍治療，見圖4。

圖4 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者空腹血糖水平Meta分析圖

2.4.3 兩組餐后2h血糖分析與評價 9篇文獻[6-14]均報道患者治療后的餐后2h血糖結果，試驗組362例，對照組362例，共724例患者。各研究間異質性降低（P=0.06＜0.1，I2=46%＜50%），采用隨機效應模型進行Meta分析，總效應量Z=17.60（P＜0.00001），MD值為-1.25，95%CI[-1.39，-1.11]，兩組差異具有統計學意義，說明該治療方案能夠有效降低患者的餐后2h血糖水平，且療效優于單純二甲雙胍治療，見圖5。

圖5 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者餐后2h血糖水平Meta分析圖

2.4.4 不良反應發生率分析與評價 5篇文獻[6,9-10,12-13]對用藥后的不良反應進行了報道，包括低血糖、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛。各研究間異質性較低（P=0.60＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析，采用OR進行合并效應量，OR=0.32，95%CI[0.16，0.65]，P=0.002，兩組差異具有統計學意義，提示該治療方案較單純二甲雙胍治療2型糖尿病能夠減少低血糖等不良反應，見圖6。

圖6 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者不良反應發生率的Meta分析圖

2.4.5 有效率分析與評價 8篇文獻[6-12,14]對用藥后有效率進行了報道，包括顯效、有效和無效。各研究間異質性較低（P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析，采用OR進行合并效應量，OR=7.11，95%CI[3.93，12.86]，P＜0.00001，兩組差異具有統計學意義，提示該治療方案較單純二甲雙胍能夠有效治療2型糖尿病，見圖7。

圖7 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者有效率的Meta分析圖

3 討論

2 型糖尿病是由于胰島素分泌和（或）利用缺陷所引起代謝性疾病[15]，臨床的典型癥狀為多尿、多飲、多食、體重減輕等，加上空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0mmol/L，或隨機血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L，或HbA1c≥6.5%，即可診斷[16]。臨床治療中常加以多樣化干預措施來控制血糖，降低高血糖對機體的影響，中藥和西藥各有優勢。中醫認為糖尿病屬“消渴”范疇，泛指因恣食肥甘，或情志過極，房事不節，或溫熱邪傷，或濫服金石藥物等，致使胃熱液涸，或肺熱化燥、心火偏盛、腎陰受灼而引起的，以多飲、多食、多尿為特征的一類疾病[15]。臨床上中醫治療2型糖尿病不以降血糖和降血脂為首要任務，而是通過改善臨床癥狀，繼而達到改善代謝的目的[17-18]。

本研究中所用的葛根芩連湯出自《傷寒論》第34條：“太陽病，桂枝證，醫反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之?！彼幏接筛鸶?、黃芩、黃連和甘草組成[19]。方中葛根甘涼解熱，可鼓舞脾胃清陽之氣上升，亦有生津止渴之功效；黃芩、黃連苦寒，可清利胃腸濕熱；甘草可以調補中氣。四藥配伍，清熱止渴，燥濕醒脾。尤其對于消渴病濕熱困脾證者療效顯著[20]?，F代研究[21]發現，葛根芩連湯的主要有效成分為葛根素、小檗堿與黃芩苷，可以調節和保護胰島β細胞的功能，促進血糖代謝；增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；調整腸道菌群，清除炎癥因子，減輕氧化應激反應[22]。

本研究以糖化血紅蛋白為主要指標，系統評價了葛根芩連湯治療2型糖尿病患者的療效。試驗組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖指標明顯優于對照組，且差異具有統計學意義，單純使用二甲雙胍降血糖常見的不良反應為胃腸道反應[23]，但葛根芩連湯聯合二甲雙胍進行治療時，不良反應的發生率明顯降低，說明葛根芩連湯有顯著的調控血糖的作用。目前，關于葛根芩連湯治療2型糖尿病的相關研究基礎較為薄弱，現存的報道僅限于藥效觀察層面，療效機制尚不明確，亟待進行深入探究[24]。

本研究仍具有一定的局限性：①個別文獻中納入研究樣本量小。②各個研究之間患者的病程長短不一或尚不明確。③在本研究納入的文獻中，僅有一篇文獻使用了盲法，其余文獻均未提及，故此次納入文獻質量總體較低，說服力下降。④納入的文獻中各療程與用藥劑量有差異，或將導致異質性增加。以上這些因素都在不同程度上影響了本次研究結果。要進一步深入探究葛根芩連湯治療2型糖尿病的臨床療效證據，還需要更多的大樣本、多中心、結局指標完善、規范的隨機對照雙盲研究做支持。