超聲心動圖評估免疫檢查點抑制劑對癌癥患者心功能的影響

路蕊蕊,鄧又斌

近年來,隨著癌癥治療的迅速發展,免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)極大地提高了多種癌癥患者的生存率。這些針對免疫檢查點的單克隆抗體藥物主要包括程序性細胞死亡蛋白-1 (programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑、程序性細胞死亡配體-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抑制劑。然而,免疫相關的心臟毒性已經被越來越多的報道所提及,嚴重影響了患者的預后。因此,早期檢測出ICIs相關的心臟損傷尤為重要。本文就目前超聲心動圖評估ICIs相關心臟毒性的研究進展進行綜述。

免疫檢查點抑制劑心臟毒性及其機制

免疫檢查點負責防止免疫系統攻擊人體自身組織,許多腫瘤細胞利用這種抑制途徑來逃避免疫系統的殺傷。ICIs是一種靶向并功能性阻斷免疫檢查點的單克隆抗體,從而阻止腫瘤細胞的免疫逃逸,然而由于自身反應性免疫細胞的過度激活,也會引起廣泛的免疫相關不良事件(immune-related adverse events,irAEs),它可引起皮膚、胃腸道、內分泌、肝臟、肺部和心臟等多個器官毒性[1]。盡管相關文獻顯示心臟不良事件發生率約為1.1%,但其致死率較高,是影響患者預后的因素[2-4]。然而,目前關于irAEs的發生機制尚未完全闡明,但多數學者認為PD-L1和CTLA-4通路具有心臟保護機制(特別是T細胞介導的炎癥),而ICIs破壞了心臟的免疫耐受[5]。此外,對CTLA-4和PD-1缺乏或基因敲除的小鼠研究表明,心肌炎、擴張性心肌病和心力衰竭在內的各種心臟疾病的風險增加[6,7],這也在荷瘤小鼠臨床前模型中得到驗證[8,9]。同時,越來越多的病例報告證實,組織學檢查顯示ICIs心臟毒性可引起心肌炎、心肌病、心肌纖維化和心力衰竭[10]。這些研究都提示在使用ICIs進行抗腫瘤治療時,應重視其潛在的心肌損傷作用。

大量的病例研究和藥物警戒資料表明,免疫相關的心臟副作用主要影響心臟傳導和心肌細胞功能,可導致心律失常、心肌炎、心包炎、心力衰竭和心臟驟停,其中最常見的是心肌炎和心律失常[2,11]。同時,研究發現ICIs相關的心臟事件多發生在治療早期階段[4,12]。然而,也有研究報道ICIs治療可發生晚期心臟毒性,通常表現為非炎癥性心衰、進行性動脈粥樣硬化和高血壓[13-15]。隨著免疫治療越來越廣泛的應用,研究發現在更大人群中,其真實發病率要高于先前的研究[16]。在臨床應用中,ICIs多與其他藥物聯合治療,尤其是與已知心臟毒性藥物聯合更有可能引起心臟毒性事件的概率增加[17-20],這在Lee等[20]的研究中得到證實,蒽環類藥物聯合ICIs治療較單純蒽環類藥物治療癌癥治療相關心功能不全事件發生風險明顯增加。最近的研究報道,與未接受ICIs治療的癌癥患者相比,接受ICIs治療的癌癥患者動脈粥樣硬化心血管事件的發生率增加,包括心肌梗死、缺血性中風等,這是由動脈粥樣硬化的加速進展介導的[21]。隨著病例報道數量的增加,心臟免疫相關不良反應引起了腫瘤學家和心臟學家日益關注。

綜上所述,對于免疫檢查點抑制劑在癌癥患者中的應用,應當密切關注其潛在的短期和長期的心臟毒性,尤其對于有高風險因素的患者。

超聲心動圖對于免疫檢查點抑制劑心臟毒性的監測價值

1.超聲心動圖評估左室心臟毒性

<1)，且各件產品是否為不合格品相互獨立．

超聲心動圖是評估心臟結構和功能的常規監測手段,可發現新發的室壁運動異常、Tako-Tsubo心肌病、左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)減低、心包積液等,尤其可在ICIs相關心臟損傷的晚期檢測到[22]。在黑色素瘤小鼠模型中發現,在PD-1抑制劑治療期間,LVEF出現下降趨勢[9]。這與肺癌小鼠臨床前模型中發現一致,與未治療組相比,PD-1抑制劑治療組LVEF、左室短軸縮短率減低,左室舒張及收縮末期內徑增加,提示ICIs對心功能的損傷,并且可通過超聲心動圖監測[8]。然而,Escudier等[23]對30例出現ICIs心臟毒性反應的患者進行回顧性研究發現,僅79%病例出現左室收縮功能障礙,意味著LVEF保留的患者并不完全排除心臟損害,這與Wu等[24]研究一致,認為LVEF較基線下降與心臟不良事件無關。此外,Xu等[25]發現在ICIs心肌炎患者中新發的室壁運動異常是主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE) 獨立預測因子。常規參數可以發現心臟功能的明顯異常,然而其對心臟毒性的監測缺乏敏感性和特異性。

超聲心動圖下左室整體長軸應變(global longitudinal strain,GLS)是早期發現癌癥患者亞臨床左室功能障礙的最佳參數,且與癌癥治療相關心功能不全的發展相關[26]。2016年歐洲心臟病學會對于腫瘤治療所導致心臟毒性的診治指南中指出,GLS降低超過15%提示存在心臟毒性[27]。Quagliariello等[28]發現與未治療的小鼠相比,接受CTLA-4抑制劑治療的小鼠左室短軸縮短率[未治療組 vs.治療組:(61.2±1.6)% vs. (50.4±6.7)%;P<0.05]和徑向應變[未治療組 vs.治療組:(35.1±4.2)% vs. (19.1±3.8)%;P<0.01]顯著降低。Michel等[9]對使用PD-1抑制劑治療的荷瘤小鼠進行應變分析,盡管GLS并未顯示出明顯減低,但徑向應變減低,應變分析顯示心肌收縮功能彌漫性損傷。在大型多中心隊列研究中,有學者發現在ICIs心肌炎患者中,GLS由治療前的(20.3±2.6)%減低至(14.1±2.8)%,但在未發生心肌炎的對照組患者中沒有顯著差異。在LVEF降低或保留的ICIs心肌炎病例中,GLS都表現出降低趨勢,且低GLS是MACE的強有力的預測因子[29]。在心臟磁共振研究中同樣發現心肌應變對心肌炎診斷的重要價值[30]。然而目前尚不清楚在ICIs治療中GLS是否在心肌炎發展之前就降低,以及GLS的早期降低是否具有預測價值。

既往研究表明,在ICIs治療過程中,即使在未發生明顯心肌炎的情況下,也存在左室功能障礙的風險,且可以通過GLS進行早期監測。Xu等[31]研究發現,在中位隨訪220天內,接受ICIs治療患者的GLS由基線水平的(18.6±2.5)%減低至(17.3±2.6)%,生存分析顯示以GLS降低超過15%的標準評估ICIs相關亞臨床心臟損傷的敏感性高于心臟毒性事件。此外,有研究者對使用ICIs治療的黑色素瘤患者隨訪發現,GLS與其他器官irAE的發生具有一定的相關性,提示發生其他器官irAE的人群存在亞臨床心臟損傷[32]。這與此前病例報道一致,當患者表現出其他irAE或癥狀不典型時,臨床高度懷疑心臟受累,此時需要進行超聲心動圖篩查心包積液,心臟收縮功能以及室壁運動異常情況[33,34]。同時,Tramura等[12]對使用ICIs治療的患者長期監測發現GLS下降是發生最多的事件,而LVEF未觀察到下降,提示亞臨床心肌損傷。然而GLS減低的患者并沒有發生需要額外藥物治療的心力衰竭,經過2年的ICIs治療后也沒有觀察到遲發性心臟事件。然而由于樣本量較少,還需要進一步的大規模前瞻性研究來驗證這一結果的有效性。

2.超聲心動圖評估右室心臟毒性

值得注意的是,在癌癥治療中,右室的心肌損傷和左室心肌損傷幾乎同時檢出[35]。右室的心肌較左室薄,心肌纖維少,質量明顯更小,與左室心肌相比,右室心肌可能對藥物毒性作用的敏感性更高。常規評價右室功能的指標有三尖瓣環收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)、面積變化分數(fractional area change,FAC)和右室內徑大小,然而這些指標僅在余琳等[31,36]的研究中發現TAPSE在治療后明顯減低[(治療前(18.6±5.7)mm,治療后(15.1±3.4)mm,P=0.0001]。提示常規檢測右室功能的指標對于發現早期心臟毒性的敏感性可能不高。

研究表明,右室整體縱向應變(right ventricular global longitudinal strain,RVGLS)和右室游離壁縱向應變(right ventricular free wall longitudinal strain,RVFWLS)是重復性、可行性和預后價值良好的評估右室功能的參數[37]。并且在許多類型心血管疾病如心力衰竭、缺血性心臟病、肺動脈高壓、浸潤性疾病中有重要的治療參考和預后預測價值[38]。Pohl等[39]發現,患者在ICIs治療期間RVFWLS顯著受損,由治療前的(25.5±6.4)%減低至(22.4±4.3)%,而在常規超聲心動圖參數TAPSE、FAC、右室內徑上沒有明顯變化。這與Mylvaganam等[40]的發現一致,同時發現治療過程中肺動脈與主動脈內徑的比值明顯增加,這在先前的研究中得到證實[41],提示藥物使用引起肺動脈擴張,可能會導致亞臨床肺動脈高壓甚至右心衰竭。而余琳等[36]對使用ICIs的患者進行前瞻性研究發現,PD-1/PD-L1抑制劑治療后患者常出現右室收縮功能下降,且下降多在治療后的21～42 d出現,RVGLS由治療前的(18.4±4.7)%減低至(15.8±3.3)%,提示免疫治療過程中心肌的彌漫性損傷。雖然治療前后RVFWLS均在正常范圍內,但預測的患者死亡率均較未減小者有升高趨勢,且聯合終點事件累計生存函數分析提示患者的遠期預后可能受RVFWLS減小的影響。此外,Xu等[31]對ICIs治療患者的長期隨訪研究中發現,RVGLS由基線水平的(18.4±4.6)%減低至(15.0±3.8)%。同樣也在心臟磁共振研究中發現[42],ICIs治療組右室整體以及游離壁和間隔縱向應變明顯減低。這提示ICIs心臟毒性可能影響右室的收縮功能。

上述研究均表明右室應變可作為早期無創監測ICIs致右室亞臨床心臟毒性的敏感指標,但是研究多集中在治療早期,對于應變減低能否預測后續心血管不良事件的發生尚無統一定論,還有待進一步探索。

總結和展望

現代腫瘤免疫治療極大地延長了癌癥患者的預期壽命,然而,腫瘤治療的短期和長期副作用仍然是影響患者長期預后的重要因素,及時進行影像學檢查對監測irAEs至關重要[43]。在ICIs治療可能引起心臟毒性的背景下,早期發現亞臨床心臟毒性,從而討論癌癥治療方案的修改或啟動心臟保護治療,對于避免發生潛在的致命結果至關重要。超聲心動圖作為一種無創的評價心臟結構和功能的工具,尤其是斑點追蹤超聲心動圖測量左室和右室整體應變指標可更準確、敏感地量化心臟結構和功能,早期發現亞臨床心臟功能損害,或可改善這部分患者的遠期預后。因此超聲心動圖有望成為檢測并預測ICIs心臟毒性的新手段,在早期發現心臟結構及功能異常方面具有較高的應用價值。

目前,應用超聲心動圖評估ICIs心臟毒性方面的研究尚處于初級階段,未明確使用ICIs藥物后超聲參數降低的截斷值和敏感性,且多數研究的觀察周期較短,未來還需要進行更長周期更大樣本的研究,并結合臨床指標及其他影像學指標對心臟毒性進行綜合評估,以探尋具有高敏感性和高特異性的預測指標,從而為ICIs使用過程中不良反應的監測提供參考。相信隨著超聲心動圖技術的不斷發展和完善,其在監測ICIs治療過程中的心臟功能方面具有更廣闊的應用前景。