從細胞自噬探討中醫藥防治肥胖 *

于 豆 唐紅珍

（廣西中醫藥大學針灸推拿學院，廣西 南寧 530001）

肥胖是以體質量超重為特點，由體內脂肪細胞蓄積過甚引起的慢性疾病，同時還伴隨著脂肪組織的慢性炎癥反應［1］。據統計［2］，中國的肥胖人口位居全球第一，同時嚴重肥胖率全球排名大幅度上升；按此趨勢，到2025 年，肥胖率將升至20%。研究［3］表明，細胞自噬可影響不同器官的脂質代謝，參與維持體內的脂質平衡，這可能是防治肥胖新的靶點。中醫藥作為中國傳統醫學，在肥胖的醫治中頗有驗效。本文從細胞自噬的角度來探討肥胖的中醫藥防治，旨在為防治肥胖提供新方法。

1 細胞自噬

自噬為真核細胞的一種保護性作用，是把細胞中變壞、變性、過量的蛋白質和細胞器包裹在一定的膜結構中，送至溶酶體或者液泡中的分解代謝過程。細胞自噬，亦稱自我吞噬，包含巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬三種類型，主要依靠調控自噬相關基因和自噬蛋白，以維持細胞在體內所處環境的平衡［4］。巨自噬是細胞自噬最具代表性的形式，對其機制的研究也最清楚。其發生過程可分為四個階段：第一，起始階段，自噬相關基因和自噬蛋白相互作用，在細胞質內首先形成吞噬泡，誘導自噬。第二，延伸成核階段，由Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）與Beclin1［同自噬相關基因6（Atg6）］等結合，形成復合物，啟動自噬泡成核［5］；延伸主要是通過Atg12、LC3 參與泛素化反應完成的，Atg12被Atg7同系物（E1）、Atg10同系物（E2）活化后，再與Atg5 聯合，同時征集Atg16，組成一個Atg5-Atg12-Atg16三分子結構，參與自噬體的構成；LC3被Atg4切割成LC3-I，在Atg3（E2）、Atg7（E1）和Atg5-Atg12-Atg16（E3）的催化下，連接1個磷脂酰乙醇胺分子，形成具有膜結合能力的LC3-Ⅱ，參與細胞自噬的延伸［6］。第三，成熟與分解階段，自噬體借助微管等細胞結構移動至溶酶體，并與其結合形成自噬溶酶體［7］；自噬體中的內容物被水解酶分解，產生氨基酸等小分子物質，繼而被轉運到胞質中，以便再次使用。第四，再生階段，在自噬溶酶體降解其底物這一過程中，細胞內的溶酶體迅速消耗，為了維系細胞內溶酶體的穩態，自噬溶酶體會發生管化，回收并生成新的溶酶體［8］。

2 細胞自噬與肥胖的關系

肥胖受環境因素和遺傳因素共同影響，是機體攝入的能量過多，導致脂肪蓄積及能量代謝失衡的一種代謝性疾病。當能量攝入遠大于耗損時，通過上調胰島素，促進脂肪的合成與貯藏；當能量耗損遠大于攝入時，通過上升胰高血糖素，促進脂肪的分解并釋放能量。研究［9］表明，細胞自噬可以調控脂肪組織，是因為能影響脂肪細胞的分化成熟、脂質代謝。

一方面，張許等［10］利用透射電子顯微鏡技術，直接在3T3-L1 脂肪細胞的分化早期觀察到自噬小泡的存在，其于分化中期達到頂峰而在分化后期逐漸消失，并且自噬標志物LC3-Ⅱ的含量與自噬小泡的發展趨勢相符。這為自噬參與脂肪細胞的生長發育提供了佐證。抑制自噬或自噬缺損，可以通過抑制脂肪細胞的生長，減少或減緩成熟脂肪細胞生成。如Atg5 缺陷小鼠的初始小鼠胚胎成纖維細胞未能發生脂肪生成［7］。

另一方面，自噬調控脂質代謝，體現在抑制脂肪變性的形成［11］。人體內有三種不同類型、含量不等的脂肪，即棕色、白色和米色脂肪。白色脂肪積存在皮下，作用是貯存過剩的能量；棕色脂肪本身并不儲存能量，而是通過燃燒葡萄糖、脂質產生二氧化碳、水和熱量；米色脂肪細胞是一種特殊的棕色化細胞，它存在于白色脂肪內，且具備與棕色脂肪細胞類似的產熱功能。線粒體自噬是調節脂肪細胞分化的重要環節，阻止此過程可以有效防止棕色脂肪細胞向白色脂肪細胞轉變，維持棕色脂肪細胞的基本形態、生理功能，更好地預防肥胖［12］。研究［13］表明，敲除脂肪細胞中自噬相關基因，可以抑制自噬，進而降低白色脂肪細胞的質量，并阻止棕色脂肪細胞喪失。

3 中醫與細胞自噬

3.1 中醫理論與細胞自噬中醫將疾病產生、發展的本質歸因在邪氣對機體的損害和正氣抗邪時二者的相互交爭，即邪正相搏。細胞自噬對維系機體“陰平陽秘”的生理狀態有重要意義。當臟腑功能失調，機體的精微物質不足以化氣生血時，細胞發生自噬，并產生ATP 等物質以滿足正常能量需求，這與“精化氣”理論相符合［14］。當病原體侵入機體時，作為真核細胞內的一種防御和應激過程，細胞自噬迅速被激活；而中醫“氣”也有與之相類似的防御作用，不僅能調節腠理、抵抗外邪，而且也能把侵入體內的病邪祛除。自噬太過，自噬底物被大量降解，細胞的能量消耗過度，就會產生疾??；自噬不足，被破壞的細胞器和蛋白質等不能被完全降解，則代謝產物堆積。在中醫層面上可聯系到“氣化太過”則致“孤陽不生”“獨陰不長”，以及“氣化不及”導致痰飲、瘀血、水濕等病理產物堆積。

3.2 肥胖病因病機與細胞自噬對肥胖病的記載最早見于《黃帝內經》之“此人必數食甘美而多肥也”，可見肥胖的發生與飲食不節有著密切關聯。從古至今，中醫古籍關于“肥人多痰濕”的論述頗多，認為肥胖最重要的原因是脾胃功能失調。若素體脾氣虧虛，易健運失常，不能將飲食物轉化為水谷精微和（或）不能布散水谷精微于全身，停滯于體內聚濕生痰而成膏濁。

研究［15］證實，調節腸道菌群能有效改善肥胖，其機制與腸道菌群失衡可引起能量代謝紊亂、脂質代謝異常、腸道屏障功能受阻和激活炎癥反應等相關。腸道菌群平衡是脾臟維持其生理特征的表現，而菌群失衡是脾虛失于健運而致濕困的病理因素；應用運脾化濕法，能夠改善腸道菌群失衡狀態，進而增強機體自身的防御能力［16］。腸道內穩態依賴于腸道多種細胞間的相互作用，自噬異常對不同類型腸細胞的生理機能產生影響，進而使腸道內平衡被打破，同時可出現慢性腸道炎性疾?。?7］?？赏茰y，在肥胖的防治中，自噬和脾的相關性可能表現在調節腸道菌群方面。

4 肥胖病自噬的中醫藥研究

4.1 中藥單體根據藥物功效，可將目前發現的降脂類中藥分成五類，利濕化痰類、行氣消導類、活血化瘀類、補益類及其他類［18］。實驗［19］證實，蒜氨酸通過調控P53/AMPK/mTOR 通路，激活自噬改善1，3-DCP 誘導的脂質異常積聚。匙羹藤總皂苷能夠上調2 型糖尿病小鼠脂肪組織中PPARy 基因的表達，激活P13K/AKT、Cb1-CAP 信號通路，降低三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的含量，減輕胰島素抵抗［20］。小檗堿通過上調SIRTI 激活AMPK/AKT 通路，調節能量代謝，并抑制JNK、IKKβ 的炎癥相關蛋白激活，從而改善脂肪組織胰島素抵抗［21］。

4.2 中藥復方中藥復方制劑成分復雜，因此其成效一般是由多個因素、多種機制共同作用的，大致可以歸納為影響激素水平、增強胰島素受體的結合能力、糾正糖脂代謝異常和改善炎癥反應等通路信號傳導。賈真等［22］采用高脂飲食建模，用防己黃芪湯灌服具有胰島素抵抗的大鼠2 周后發現，中藥可顯著上調脂聯素含量和AMPK 蛋白表達，同時下調游離脂肪酸、瘦素、抵抗素蛋白含量，推測該方可能是調控AMPK 通路改善脂質代謝紊亂。喻松仁等［23］發現，灌喂痰濕證肥胖大鼠溫膽湯6 周后，其腎周脂肪組織中炎癥細胞因子的表達水平、自噬相關基因Beclin-1、LC3 mRNA 與蛋白表達水平都明顯下降，透射電鏡下腎周脂肪組織細胞結構損傷程度亦有明顯改善，自噬體數量減少。王昌儒［24］建立代謝綜合征大鼠模型，發現溫腎健脾方能提高腎周脂肪組織LKB1、AMPK蛋白表達，并改善胰島素抵抗。

4.3 針刺在肥胖病的研究中，有關針刺與細胞自噬關系的文獻并不是很多，且選取的穴位較單一。根據有限的臨床實驗，可猜測針刺減輕體質量的自噬途徑，與調控下丘腦AMPK 信號通路有關。姚俊鵬等［25］針刺食源性肥胖模型大鼠的足三里、中脘、三陰交、天樞1 個月后，發現針刺上調了大鼠下丘腦自噬基因Atg7 的表達，降低了單純性肥胖大鼠的體質量。Xu 等［26］發現單純性大鼠下丘腦LKB1-AMPK-ACC 信號調節異常，電針肥胖大鼠雙側天樞、足三里4周后，其AMPKα2的轉錄上調，能促進LKB1 和AMPKα1 蛋白的表達，抑制ACC 蛋白的表達，從而抑制肥胖大鼠體質量的增加。

5 結語

中醫藥不僅宏觀上針對肥胖辨證施治，而且微觀上通過調控細胞自噬，發揮積極作用，對防治肥胖具有重要價值。在整理國內外相關研究文獻的過程中，筆者認為，以下三個方面仍需要更深入的研究：（1）細胞自噬與肥胖有著緊密的關聯，有研究表明抑制自噬可減少成熟脂肪細胞的生成及促進白色脂肪棕色化以預防肥胖，也有大量研究證實激活自噬相關通路、上調自噬基因表達能夠改善肥胖狀態。那么，怎么把握自噬的度，減少肥胖的發生，可能成為未來研究的方向。（2）中醫藥治療肥胖的特色在于辨證論治，同一種證型采用不同的治療措施干預（如單體、復方、針灸等），并進行橫向對比，了解自噬相關通路、基因的表達，可能為防治肥胖提供新的思路。（3）中藥單體、中藥復方、針灸等中醫藥治療方法是基于細胞自噬多方式、多機制干預肥胖的，推拿、艾灸等在肥胖病的防治中也是不可或缺的，目前這方面的研究較少，有待進一步深入研究。