基于數據挖掘技術分析含薏苡仁方治療肺癌用藥規律

董佳威，駱賓妃，張瑞榮，熊天蘭，陳倩，周子豪，曾展，李文婷，陳淑賢，何慶英，陳曉凡

江西中醫藥大學循證醫學研究中心，江西 南昌 330004

由于老齡化、不健康生活和污染因素的持續增加，肺癌位居我國惡性腫瘤發病首位和死亡首位[1]。目前治療肺癌的方式有手術治療、放射治療、化學藥物治療、免疫藥物治療、靶向藥物治療等。手術治療僅適用于早期肺癌，適用范圍小，而放射治療、化學藥物治療、免疫藥物治療、靶向藥物治療是晚期肺癌的主要治療方式，但存在治愈率低、不良反應大、影響生活質量等問題[2]。中醫藥治療肺癌的不良反應小，療效顯著，能夠在延長患者生命、減輕不良反應、改善生活質量方面發揮積極作用[3-6]。有專家共識指出，薏苡仁是治療肺癌的高頻藥物[7]?！吨腥A人民共和國藥典：一部》[8]中記載薏苡仁可用于治療癌腫。有研究表明，薏苡仁油中的甘油三酯和薏苡仁酯具有顯著的抗腫瘤作用[9-10]，以薏苡仁油作為主要成分的康萊特注射液已廣泛應用于肺癌的治療[11]。已有研究證明含薏苡仁方能夠有效緩解肺癌患者的病情，明顯提高患者的生活質量，減少放射治療和化學藥物治療的影響[12-14]。但目前應用含薏苡仁方治療肺癌多為個人經驗，缺乏規律可循，因此筆者查閱、整理應用含薏苡仁的中藥復方治療肺癌的相關臨床文獻，應用數據挖掘技術分析、總結含薏苡仁方治療肺癌的組方規律，以期為臨床合理利用含薏苡仁方治療肺癌提供數據。

1 研究資料與方法

1.1 數據來源以“肺癌”“薏苡仁”中英文為檢索詞，采用主題檢索法，在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網及中國生物醫學文獻數據庫中檢索有關含薏苡仁方治療肺癌的臨床研究文獻，檢索截止日期為2023 年6 月30 日。

1.2 納入標準研究對象為明確診斷為肺癌的患者；治療方式為使用含薏苡仁的中醫處方，可合并手術、放射治療、化學藥物治療、免疫藥物治療、靶向藥物治療等現代醫學常規肺癌治療方案；對照組不使用含薏苡仁的中醫處方治療；腫瘤療效（世界衛生組織實體瘤療效評價）、生活質量評分（包括但不限于卡氏功能狀態評分）、中醫證候臨床療效3 項指標中至少有1 項優于對照組；文獻類型為臨床研究類文獻；使用的方劑為藥物組成和劑量均完整的中藥復方。

1.3 排除標準醫案、個案類文獻；研究對象合并使用中醫非藥物療法。

1.4 數據規范與錄入根據《中華人民共和國藥典：一部》[8]及《中藥學》[15]統一中藥名稱。同藥異名：如重樓、蚤休統一為重樓；白花蛇舌草、蛇舌草統一為白花蛇舌草。不同炮制方法的藥物統一名稱：如法半夏、清半夏、姜半夏統一為半夏。不同產地的相同藥材：云苓、茯苓統一為茯苓；南沙參、北沙參、沙參統一為沙參，因南沙參、北沙參都能治療肺熱燥咳、陰虛勞嗽痰血與胃陰不足、熱病津傷、咽干口渴之癥，而大部分文獻中使用的名稱是“沙參”，故用“沙參”統稱二者。同方古時用藥現已用新藥替代者，取其新者：因蘆根與葦莖功效相近，現今多以蘆根替代葦莖，故將“葦莖”替換為“蘆根”。多種藥物有合并簡稱的，取其簡稱：焦山楂、焦神曲、焦麥芽在臨床上一般合并使用，稱為焦三仙，故方中同時出現以上3 種藥物的取“焦三仙”作為藥物名稱。不規范的藥物名稱替換為規范名稱。具體規范內容見表1。將處理后的數據統一輸入Microsoft Excel 2019 軟件并生成“含薏苡仁方治療肺癌數據庫”。藥物的性、味、歸經主要依據《中華人民共和國藥典：一部》[8]及《中藥學》[15]錄入。有2 種以上藥味的藥物，取第1 個藥味作為該藥的主味。有多條歸經的藥物，取第1 條歸經作為主要歸經。未收錄在文獻[8-9]的藥物，根據《中藥大辭典》[16]以及《中華本草》[17]錄入。藥物分類主要依據《中藥學》[15]，未收錄在該書籍的藥物，根據其在原文獻中記載的功效，歸進相同或相似的分類錄入。2 名錄入員根據以上方式分別錄入，核對結果無差別后，確定最終錄入內容。

表1 藥物名稱規范表

1.5 統計學方法使用Microsoft Excel 2019 軟件對中藥處方進行性、味、歸經、藥物分類數據的統計。使用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進行聚類分析。使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件作關聯規則分析和復雜網絡可視化分析。

2 研究結果

2.1 檢索文獻流程見圖1。初步檢索出使用含薏苡仁方治療肺癌的文獻共657 篇，最終納入研究的文獻為19 篇。

圖1 含薏苡仁方治療肺癌相關文獻檢索流程圖

2.2 文獻特征見表2。19 篇文獻，共計22 首含薏苡仁方，僅1 首方中用到炒薏苡仁，其余皆為生薏苡仁。薏苡仁劑量范圍為10～30 g，最高劑量為30 g，出現11 次（50%）；其次為15 g，出現5 次（22.73%）；24 g、12 g 的頻次均為2 次（9.09%）；10 g、18 g 各出現1 次（4.55%）。薏苡仁劑量頻次統計結果見圖2。

圖2 薏苡仁劑量頻次統計結果

表2 文獻特征表

根據表2 可知，18 首方對應的肺癌分期為Ⅲ期、Ⅳ期；2 首方對應的肺癌分期為ⅡA 期、ⅡB 期及ⅢA期；2 首方未注明疾病分期。肺癌分期與薏苡仁劑量分布結果見圖3。共得出9 種證型，主要為氣陰兩虛，痰濕內阻證（4 首方）和脾虛痰濕證（4 首方）。其余有脾腎虧虛證（2 首方）、陰虛痰熱證（2 首方）。剩余每首方對應1 種證型，分別是肺郁痰瘀證、脾虛肺熱證、痰瘀邪毒證、飲停胸脅證、濕熱證。5 首方未說明證型。中醫證型（對應方數量≥2 首）與薏苡仁劑量分布結果見圖4。

圖3 肺癌分期與薏苡仁劑量分布結果

圖4 中醫證型與薏苡仁劑量分布結果

2.3 含薏苡仁方中藥物的性、味、歸經、分類統計結果22 首處方中，除薏苡仁外，涵蓋98 味中藥，用藥頻次共計258 次。高頻藥物（頻次≥5 次）共14 味，累計使用頻次131 次，占總頻次的50.78%（總頻次258 次）。

2.3.1 高頻藥物使用頻率見表3。14 味高頻藥物中，頻次排在前5 位的是黃芪、甘草、白術、茯苓、半夏。

表3 高頻藥物頻率表（頻次≥5 次）

2.3.2 藥物性、味、歸經及分類統計結果見圖5～8。對除薏苡仁外的98 味藥物的性、味、歸經及分類進行統計，得出主要藥味為甘、苦、辛，主要藥性為寒、溫、平，主要歸經為肺、肝、脾，主要藥物類別為清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥。藥性：除焦三仙性、味不明外，97 味藥中有39 味甘藥，31 味苦藥，20 味辛藥，4 味咸藥，3 味酸藥；藥味：28 味寒藥，22 味溫藥，20 味平藥，16 味微寒藥，6 味微溫藥，5 味涼藥，無熱藥。歸經：焦三仙中的3 味藥皆入脾經，故按脾經藥計算，龍葵、翠云草、大葉蛇泡簕未見記載歸經，故除去此3 味藥，統計95 味藥物。肺經藥32 味，肝經藥26 味，脾經藥17 味，心經藥12 味，腎經藥4 味，膀胱經藥、胃經藥各2 味。藥物類別：清熱藥23 味，補虛藥20 味，化痰止咳平喘藥11 味，利水滲濕藥9 味，活血化瘀藥8 味，消食藥5 味，化濕藥、理氣藥、止血藥各4 味，解表藥、收澀藥各3 味，平肝熄風藥2 味，瀉下藥與攻毒殺蟲止癢藥各1 味。

圖5 藥味分布雷達圖

圖6 藥性分布雷達圖

圖7 歸經分布雷達圖

圖8 藥物類別分布雷達圖

2.3.3 高頻藥物性、味、歸經及分類統計結果見圖9～12。14 味高頻藥物中，主要藥味為甘、苦、辛，主要藥性為溫、平、寒，主要歸經為肺、脾，主要藥物類別為補虛藥、化痰止咳平喘藥。藥味：甘藥7 味，苦藥5 味，辛藥2 味。藥性：溫藥5 味，平藥5 味，寒藥3 味，微寒藥1 味。歸經：肺經藥7 味，脾經藥3 味，心經藥2 味，肝經藥1 味，胃經藥1 味。類別：補虛藥6 味，化痰止咳平喘藥4 味，清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血化瘀藥各1 味。

圖9 藥味分布雷達圖

圖10 藥性分布雷達圖

圖11 歸經分布雷達圖

圖12 類別分布雷達圖

2.4 藥對關聯規則分析結果見表4。通過Apriori算法對99 味中藥進行關聯分析，設置支持度＞30%，置信度＞80%，得出14 對包含薏苡仁的藥對。2 味藥物的組合有8 對：薏苡仁-黃芪、薏苡仁-甘草、薏苡仁-白術、薏苡仁-半夏、薏苡仁-茯苓、薏苡仁-太子參、薏苡仁-莪術、薏苡仁-浙貝母。3 味藥物的組合有6 對：薏苡仁-太子參-甘草、薏苡仁-白術-黃芪、薏苡仁-白術-甘草、薏苡仁-黃芪-莪術、薏苡仁-太子參-甘草、薏苡仁-茯苓-白術。

表4 藥對關聯規則分析結果

2.5 藥物關聯規則網絡可視化結果見圖13。對99 味中藥的關聯規則分析所得數據進行網絡可視化處理，展現各藥物之間的關聯。圖中連線的粗細體現藥物關聯程度的強弱，可見甘草、白術、太子參、半夏、黃芪、茯苓與薏苡仁的連線較粗，提示這些藥物是與薏苡仁配伍治療肺癌的核心藥物。

圖13 藥物關聯規則網絡圖

2.6 高頻藥物系統聚類分析結果見圖14。根據高頻藥物及薏苡仁共15 味藥物的頻次制作矩陣圖，在IBM SPSS Statistics 25.0 軟件中進行系統聚類，方法為組間連接，形成1 組聚類方：黃芪、莪術、白花蛇舌草、沙參、薏苡仁。

圖14 高頻藥物系統聚類分析結果

3 討論

3.1 薏苡仁劑量范圍本研究數據顯示，薏苡仁的用量范圍在10～30 g，《中華人民共和國藥典：一部》[9]對薏苡仁的用量規定在9～30 g，兩者相符。50% 處方中的薏苡仁用量為30 g，表明對于肺癌這類危重疾病，薏苡仁的用量宜大。隨著肺癌分期的推進，病情嚴重程度加重，薏苡仁在方中的用量也相應增加。治療較危重的Ⅲ、Ⅳ期肺癌，薏苡仁的用量多為30 g；治療病情較輕的ⅡA 期、ⅡB 期及ⅢA 期肺癌，薏苡仁用量較小，為12 g、15 g。

對于不同中醫證型，薏苡仁的用量也有差異。治療脾腎虧虛證的處方中，薏苡仁的用量較大，為24 g 和30 g；治療痰濕內阻證的處方，薏苡仁用量為15 g、15 g、30 g、30 g；治療脾虛痰濕證的處方，薏苡仁用量為10 g、15 g、30 g、30 g。相較于脾腎虧虛證，其他兩證出現了10 g 和15 g 的用量，可能由于這兩種證型的患者會出現痰濕和臟腑虧虛相對較輕的情況，所以處方中薏苡仁的用量較少。

自宋、元始，就有薏苡仁用量宜大的觀點?！侗静菅芰x》[35]中提出薏苡仁“須倍加用”的觀點。清代名家陳士鐸更是認為薏苡仁用“一至二兩，始易有功”[36]。再結合本研究的結果，對于肺癌患者，薏苡仁的用量推薦在10～30 g，病情較重者，可酌情加量。

3.2 薏苡仁配伍規律從中醫學角度分析，肺癌的病機為本虛標實，即人體正氣衰弱和邪毒（如痰、瘀、濕）等侵蝕機體的情況共同存在，患者經手術或放射治療、化學藥物治療后，會大傷正氣，故治療上應攻補兼施，在祛除實邪的同時維護正氣。甘味藥能補益，苦味藥和辛味藥能攻邪，而肺癌的發病與肺、脾、肝密切相關[37]，因此薏苡仁可配伍甘味的黃芪、太子參、甘草等補益脾肺，助氣血生化；配伍苦味的白術、茯苓以健脾祛濕，合浙貝母退熱消痰；配伍辛味的莪術活血化瘀，合半夏燥濕化痰、消痞散結。

通過聚類分析新形成的處方由5 味藥組成，白花蛇舌草清熱利濕、解毒消癰，莪術行氣破血、消積止痛?，F代藥理研究表明，白花蛇舌草與莪術的主要成分均具有抗腫瘤作用[38-41]。黃芪、沙參補氣生津。薏苡仁祛濕健脾，與白花蛇舌草聯用可增強薏苡仁清熱解毒之效，與莪術聯用更助行氣消積，能增白花蛇舌草、莪術的抗癌之力，且能使補而不滯，助益黃芪、沙參之效。筆者綜合分析后認為，在肺癌的治療中，薏苡仁配伍的總原則是扶正祛邪，攻補兼施，主要配伍甘、苦、辛味藥物，主要治法有補益脾肺、健脾祛濕、活血化瘀、燥濕化痰等。

本研究通過數據挖掘技術對含薏苡仁方治療肺癌的用藥規律進行分析，總結出含薏苡仁方治療肺癌的用藥規律，通過聚類分析方法生成了新的處方。筆者認為在臨床實際應用中，還需要臨床醫師根據中醫理論和自身經驗進行分析，靈活加減用藥，并進一步驗證療效。