直接抗病毒藥物治療對丙型肝炎患者肝外疾病預后的影響

王曉燕， 張繚云

山西醫科大學第一醫院感染病科， 太原 030001

全世界有超過1.85億人感染HCV［1］，但隨著丙型肝炎治愈率的提高，感染者總數呈逐年下降趨勢。除繼發肝硬化、肝癌外，HCV 感染也影響肝外疾病如心血管疾病、腎病的發病率及死亡率［2］。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）作為目前丙型肝炎抗病毒治療的首選，盡管在清除病毒方面非常有效，但經該方案治愈后宿主新陳代謝的變化仍然是一個尚未完全明確的問題。本文就DAAs治療后患者合并肝外疾病的變化作一綜述。

1 DAAs對HCV感染者糖代謝的影響

大量流行病學調查顯示，超過30%的慢性HCV感染者血糖異常［3］，繼而出現胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝疾病。目前研究［4］認為可能的原因主要與HCV 核心蛋白、NS5A通過抑制PI3K/Akt介導的胰島素釋放信號通路導致肝臟糖代謝異常有關，病毒也可以直接作用胰腺細胞影響胰島功能進而引起糖代謝平衡紊亂［5］。在丙型肝炎肝硬化患者中，2型糖尿病發生率更高［6］，這可能是由于HCV 引起氧化應激導致肝纖維化使滅活胰島素能力降低，從而形成胰島素抵抗［7］。徐蘭芝等［8］研究發現基因1 型、3 型及高病毒載量對HCV 感染者血糖水平影響明顯，反之，糖代謝異常也會促進病毒復制進而加重肝損傷［5］，甚至促進肝纖維化進展及增加肝癌發生率。

既往干擾素治療方案對糖代謝及β細胞功能改善已得到大量研究證實，而目前使用的DAAs方案上市較晚，清除病毒后血糖變化情況的研究相對較少且尚未形成統一意見。有研究［9-10］顯示，病毒清除后，胰島素受體底物表達增強，信號傳導及糖代謝恢復，同時IL-6等細胞因子水平也顯著改善，提示清除HCV對糖尿病患者的炎癥狀態及血糖水平具有潛在的改善作用。Lapumnuaypol等［11］對納入的4項隊列研究進行Meta分析，結果顯示經DAAs治療獲得持續病毒學應答（SVR）的合并2型糖尿病HCV感染者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平明顯下降。Mada等［3］在此基礎上進一步研究發現基線無纖維化或纖維化較輕的患者HbA1c 下降更明顯。Weidner 等［12］研究表明，治療前已經發生肝硬化的人群血糖水平未得到改善。意大利學者對部分肝硬化人群進行前瞻性研究［13］發現，患有2 型糖尿病的代償期肝硬化人群在病毒清除1 年后HbA1c水平顯著下降，但在之后的2～3年這一改善未能保持。這可能與肝源性糖尿病的發生機制有關［6］，肝硬化引起的神經激素改變、內毒素血癥、肌少癥、高氨血癥等可能是造成患者長期預后不良的原因。另有研究［14-15］顯示無糖尿病家族史、糖尿病病程短亦對血糖改善有積極影響，而未經DAAs 治療或治療后未獲得SVR 的患者HbA1c 升高。病毒清除后肝纖維化程度也會發生相應變化，Graf 等［16］發現DAAs 治療前后血糖水平與無創性肝纖維化參數變化呈正相關，但受壞死性炎癥活動減少的影響，并不能完全解釋胰島素抵抗改善與纖維化逆轉的關系。除此之外，眾多研究［15，17-18］表明DAAs 治療后的糖尿病患者易出現低血糖現象，超過1/4 的患者治療過程中需要減少胰島素或降糖藥物劑量，部分病例甚至可以停止降糖治療。不同的是，隊列研究［5］中的非糖尿病患者在抗病毒治療后血糖水平反而升高，預示糖尿病前期狀態，這與病毒所致的慢性肝臟炎癥有關。但也有研究［12］顯示，這只是暫時性的改變，在治療結束后又回到基礎水平。

成功清除HCV 對糖尿病相關并發癥也產生一定作用。一項隊列研究［19］發現，DAAs 抗病毒治療獲得SVR后，2 型糖尿病相關的急性冠脈綜合征、終末期腎病、缺血性中風和視網膜病變等并發癥發生風險顯著降低，即使治療失敗，發生缺血性卒中的風險也有所降低。然而，也有研究［20］發現慢性丙型肝炎患者糖尿病視網膜病變發生率低于無HCV感染者，這可能與病毒引起低脂血癥有關，清除病毒反而會使這種保護作用消失，但具體的機制還需進一步探究。

盡管目前大多數研究都傾向于DAAs抗病毒治療對血糖改善具有積極作用，但仍有一些研究表明，經DAAs治療成功清除HCV后血糖水平并無明顯改善［3］，或者只是暫時性的改變［21］，未能實現長期控制。因此，獲得SVR 后仍需要定期監測血糖水平，同時也需要大量前瞻性研究證實抗病毒治療后血糖改善是否能長期維持。

2 DAAs對HCV感染者心血管疾病的影響

據統計，半數以上的HCV 感染者均存在肝脂肪變性，其中約10%的患者具有非酒精性脂肪性肝炎的特征［22］。HCV 核心蛋白可通過促進肝細胞過度攝取脂肪酸、干擾線粒體β-氧化、抑制轉運蛋白及相關酶活性等導致肝臟積累形成脂肪肝及血清低脂血癥，常見于基因1 型和基因3 型HCV，其中基因3 型HCV 直接引起病毒性肝脂肪變性。

由于DAAs 對HCV 核心蛋白的快速抑制，肝細胞中脂滴生成減少、循環低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大規模反彈。但在整體慢性丙型肝炎患者中，病毒清除后并未發生脂肪變性逆轉［16］，甚至有多項前瞻性研究［23-24］表明，治愈后不同階段均出現肝臟CAP 值升高，發生心血管疾病風險增加，這與病毒對血管的直接作用有關。清除HCV可引起血脂水平反彈上升，且各項脂質參數中以LDL-C 變化顯著且發生較早［25-26］。有研究［27］發現獲得SVR 的患者1 年后LDL-C 明顯增加，提示動脈粥樣硬化等心血管疾病發生風險增加，部分患者甚至達到降脂、降膽固醇治療的標準。日本一項研究［28］發現獲得SVR24的患者CAP、LDL-C等指標增加，但基線脂質參數高的患者在HCV清除后明顯下降，表明有脂肪肝基礎的患者在清除HCV后血脂得到改善，確切機制尚不清楚。

HCV可通過IL-1β等細胞因子介導慢性炎癥和氧化應激，引起內皮功能障礙，進一步促進動脈粥樣硬化的形成。除此之外，HCV 引起的內毒素血癥、冷球蛋白血癥也與血管炎及心血管事件有關。目前大量研究結果表明，HCV 感染已成為動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素，且肝損傷程度高的患者伴隨心血管疾病發生的風險更高，也更為嚴重。

HCV 感染與心臟代謝疾病之間的關系已被廣泛研究，而對抗病毒治療后心血管疾病發生風險意見尚未統一。近期研究［29-31］提示，DAAs 清除HCV 可改善血管功能，降低內皮功能障礙的血清標志物水平，增強了內皮功能，且肝硬化或基線纖維化程度高的患者改善更明顯，但也有研究［32］認為無纖維化患者預后更好。因此，肝纖維化對血管內皮功能的長期影響還需進一步研究。一項意大利多中心研究［33］通過對HCV 感染晚期纖維化及代償期肝硬化治療前后的頸動脈內膜進行評估，認為病毒清除可改善頸動脈粥樣硬化，同時通過對心血管危險因素分層發現晚期動脈粥樣硬化患者治療效果不佳。不同的是，Revuelto 等［34］隨訪了85例結束抗病毒治療的肝纖維化患者，發現動脈內膜厚度及粥樣硬化斑塊的成分均無明顯改變，且與纖維化程度無關。另外，對于獲得SVR 患者死亡等臨床終點的研究相對較少，一項大型隊列研究［35］對接受DAAs 治療的HCV 感染者進行了96 周長期隨訪，發現無論是否有肝硬化，獲得SVR 后均有更好的心血管相關存活率。HCV 也可引起其他心臟相關疾病，一項回顧性研究［36］顯示，HCV 引起的急性或慢性炎癥反應同樣可導致心房顫動的發生，其發生率約為未感染人群的1.27倍，抗病毒治療通過控制炎癥能夠顯著降低此類心律失常再發的風險。

3 DAAs對HCV感染者腎功能變化的影響

HCV主要通過直接病毒損傷腎實質和免疫介導機制這兩種方式引起腎損傷［37］，最常見的為伴有混合冷球蛋白血癥的膜性增生性腎小球腎炎，與健康人群相比，HCV感染者發生慢性腎臟病的風險更高，向終末期腎病進展更快。有Meta 分析［38］顯示，HCV 感染還與腎細胞癌風險增加顯著相關。

DAAs的出現不僅達到了清除病毒的目的，其安全性也得到了論證［39］。一項大型多中心研究［40］對輕中度慢性腎臟病患者進行DAAs治療，證實了無干擾素方案的良好耐受性。2020 年通過對不同肝纖維化程度的HCV 感染者的前瞻性研究［41］發現，經DAAs抗病毒治療后，患者肌酐、腎小球濾過率均得到改善，但在高膽固醇血癥及基礎腎功能差的患者中未見明顯變化。而Villani 等［42］研究發現，在中重度腎功能不全患者中，抗病毒治療后肌酐水平下降明顯，且老年人效果更佳。因此，DAAs 治療后對不同基礎腎功能患者的影響還需大量臨床證據進一步論證。

4 DAAs對HCV感染者自身免疫性疾病的影響

HCV感染的許多肝外表現可能被認為是異常免疫反應的結果，其中混合冷球蛋白血癥被廣泛研究。HCV 的慢性免疫刺激導致免疫反應失調，致使血清出現多種自身抗體，以抗核抗體（ANA）、抗平滑肌細胞抗體多見，甚至表現為自身免疫性疾病，而這與病毒基因型無關。另外，具有“棒狀”和“環狀”細胞質型的慢性HCV感染者出現ANA抗體陽性的比例更高，其主要與干擾素經治有關［43］。

Romano等［44］研究表明在經DAAs治療清除病毒后，慢性免疫刺激停止，感染者體內多種抗體消失或者滴度明顯下降，但對于極少數SVR 后自身抗體保持陽性的患者，有報道［45］稱2 年內出現冷球蛋白血癥性血管炎復發。瑞士對獲得SVR 后的丙型肝炎患者進行了6 個月的隨訪研究［46］，發現治療前自身免疫相關抗體陰性的患者在DAAs 誘導的HCV 清除后產生自身抗體。因此對該類患者應進行長期隨訪，以便早期發現其肝外自身免疫性疾病并治療。

5 DAAs對HCV感染者神經、精神系統的影響

HCV 可穿過血腦屏障進入中樞神經系統影響傳導通路及代謝，通過引起星形膠質細胞等炎癥反應導致急性或亞急性腦病，從而引起腦功能障礙，通常表現為運動感覺障礙、認知障礙、周圍神經病變、焦慮、抑郁等精神障礙。

DAAs 清除病毒后，患者的心理狀況、認知功能和生活質量均得到改善，且在治療的前4周內改善最明顯，這可能與治療早期病毒被快速抑制有關。有報道［47］稱，與未接受治療或未達到SVR的HCV感染者相比，達到SVR的HCV 感染者的膽堿/肌酸和肌醇/肌酸比值顯著降低，認知功能顯著增強。但Kleefeld 等［48］的研究表明HCV感染者治療前后記憶方面未發現差異，有假說表示病毒在中樞神經系統中的分區化可能是病毒重新激活的一個潛在來源，從而解釋了DAAs 治療結束時一些認知癥狀的持續存在。

6 總結與展望

HCV 感染者在臨床上除肝臟受損外，還可出現多器官系統受累的臨床表現，如合并糖尿病、心血管疾病、腎病、自身免疫性疾病、神經或精神疾病等，高達74%的慢性HCV感染者至少有一種肝外表現。DAAs治療可快速抑制及清除病毒，使絕大多數患者原有合并疾病得到明顯改善，但病毒的清除改變了宿主代謝狀態，因此存在糖脂代謝紊亂的可能，甚至可能出現糖尿病、脂肪肝等不良預后。另外，多項研究發現獲得SVR 后肝外疾病的改善只是暫時性的，數年后仍回到基線水平，甚至出現新發自身免疫性疾病。因此，對于丙型肝炎治愈者，尤其是合并肝外表現人群仍需要長期隨訪、監測各項指標變化，及時干預，降低合并癥發生風險。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王曉燕負責文獻查找，資料分析，撰寫論文；張繚云負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，修改論文并最后定稿。