腰椎間盤髓核組織工程研究進展

李強 丁凡 劉曉柳

基金項目：國家自然科學基金（81601934）

摘要：腰椎間盤退行性病變（退變）是脊柱外科常見多發疾病之一，臨床以腰痛、下肢麻木和大小便功能障礙等為主要癥狀，其發生發展由多個因素共同決定，但目前病理生理學和細胞生物學機制尚未完全清晰。髓核組織工程是結合生物組織學和材料科學治療疾病的一種新興生物療法，可有效治療腰椎間盤退變。臨床醫師正確認識髓核組織工程和腰椎間盤退變之間的復雜關系，了解髓核組織工程在腰椎間盤退變中的應用及其機制，有利于臨床上腰椎間盤退變治療、腰椎間盤退變治療后康復和人群腰椎間盤退變預防工作開展。

關鍵詞：腰椎間盤退行性病變；組織工程；髓核修復；細胞移植

中圖分類號： R459.9? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）01-0088-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15502

Research Progress in Nucleus Pulposus Tissue Engineering in Lumbar Intervertebral Disc

LI Qiang1，DING Fan2，LIU Xiaoliu1

1Wuhan University of Science and Technology School of Medicine，Wuhan 430065，China

2Department of Spine Surgery，Wuhan Puren Hospital，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430033，China

Corresponding author：LIU Xiaoliu? Tel：15697182438，E-mail：xiaoLiu99611@163.com

ABSTRACT：Lumbar intervertebral disc degeneration is a common pathological process in the spine，with the main clinical symptoms of low back pain，numbness of lower limbs，and defecation dysfunction.The occurrence and development of lumbar intervertebral disc degeneration are determined by multiple factors，and the pathophysiological and cellular mechanisms remain to be fully understood.Nucleus pulposus tissue engineering is a new biotherapy that combines biological histology with material science to treat diseases including lumbar intervertebral disc degeneration.Clinicians should fully learn the complex relationship between nucleus pulposus tissue engineering and lumbar intervertebral disc degeneration，which will facilitate the clinical treatment of lumbar intervertebral disc degeneration，the rehabilitation of lumbar intervertebral disc after treatment，and the prevention of this disease in the population.

Key words：lumbar intervertebral disc degeneration；tissue engineering；nucleus pulposus repair；cell transplantation

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：88-97

腰椎間盤退行性病變（簡稱退變）是以髓核退變為主要特點，也是臨床上造成腰腿神經疼痛最常見的原因之一。為了恢復脊椎生物力學功能，緩解腰腿疼痛，臨床醫師根據患者臨床表征一般會采取保守措施進行治療，必要時才行外科手術。髓核組織工程是以重構髓核為目的，以細胞為核心的移植工程，具體要素包括種子細胞、支架材料和生長因子等。近年來，髓核組織工程相關研究取得了較大進展，為修復腰椎間盤髓核退變提供了科學理論依據，具有廣闊臨床應用前景。本文綜述了在修復退變的腰椎間盤過程中髓核組織工程相關研究的最新進展。

1? 腰椎間盤生物學和退變機制

腰椎間盤厚8～10 mm，由髓核、纖維環和軟骨終板3部分構成，具有流體力學特性［1］。髓核是由軟骨細胞和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）構成的膠狀組織，所處環境特殊，周圍無血管和神經支配，ECM成分主要包括 Ⅱ 型膠原和蛋白聚糖；纖維環由大約 20 層（板層）膠原纖維構成，這些纖維排列有序，主要由I型纖維構成，而纖維環的后側部分最薄，大約只有前側和兩側部分的二分之一的厚度，纖維環呈斜行緊密分層排列，環繞著髓核，有利于維持髓核的液體成分、空間定位和形狀；軟骨終板由圓形的軟骨細胞構成，隨著生長逐漸變薄，至成人期最終變為一層1 mm 厚的無血管的透明軟骨［2-3］。在健康的椎間盤髓核中，存在著內皮細胞蛋白C受體陽性的髓核祖細胞群體，其表現出豐富的集落形成特征，具有強大的自我更新和增殖分化能力，且與成纖維細胞的活性密切相關，對椎間盤的健康和穩定至關重要?；诩毎g相互作用的網絡信號分析，Gan等［4］發現在髓核微環境中血小板衍生生長因子和轉化生長因子-β級聯信號，在調控細胞的增殖、分化等重要生物學過程中扮演著關鍵角色。腰椎間盤發生退變的主要臨床癥狀表現為下腰痛和急性下肢神經根性疼痛，目前認為腰椎間盤退變的影響因素主要有外界環境營養供應減少、生物機械力學改變、內部椎間盤細胞因子分泌異常和多細胞生態系統改變等，但有關腰椎間盤退變的病理生理學原理尚未完全明晰［5-9］。髓核細胞在維持腰椎間盤退變過程的ECM代謝中發揮重要作用，椎間盤退變早期，髓核細胞發生凋亡，出現髓核細胞功能障礙和髓核祖細胞耗竭，抑制 ECM 合成代謝；在中期至晚期老化和變性的腰椎間盤會導致髓核細胞數量明顯減少，同時髓核細胞活性明顯降低，這雙重影響可能導致腰椎間盤功能的下降，隨后ECM蛋白產生也減少，加劇ECM分解代謝，促進椎間盤退變進展［1］。最新研究報告指出，非編碼RNA和微小RNA在髓核退變的整個病理過程中可通過精準地調節基因表達，影響細胞的生存、增殖和凋亡過程，尤其是微小RNA在抑制ECM細胞凋亡方面展現出至關重要的調節功能，對于維持髓核的正常結構和功能具有關鍵作用。這一發現不僅揭示了RNA調控網絡在保持ECM細胞穩態中的核心角色，同時也突顯這些網絡的平衡性是至關重要。對RNA調控機制的深入研究，可為探究髓核退變的分子機理提供了全新的視角，引導我們走向更加有效的治療策略［10-11］。

2? 組織工程與椎間盤髓核退變

組織工程是一種新興的生物治療方法，主要包括種子細胞、支架材料和生長因子3要素。在腰椎間盤退變性疾病的治療中，3要素的協同是關鍵：（1）種子細胞作為治療的基石，能夠分化成所需的細胞類型，促進組織再生；（2）支架材料提供了一個支持結構，有助于細胞附著、生長和分化，促進新組織的形成；（3）生長因子在調控細胞活動和促進愈合過程中發揮關鍵作用。3要素的協同應用可恢復椎間盤細胞合成豐富蛋白聚糖的能力，重建椎間盤的液體環境和生物力學平衡，達成恢復椎間盤生理功能的目標，因此在治療腰椎間盤退變性疾病時，組織工程有著廣闊的應用前景［12-13］。當腰椎間盤髓核發生病變時，臨床層面多表現為下腰腿神經疼痛，病理生理結構層面表現為腰椎間隙塌陷且變窄、纖維環裂口受損拉傷，細胞生物層面表現為ECM營養急速下降、髓核內含水量逐漸減少，因此，髓核組織工程研究的主要目標就是改善臨床癥狀、恢復腰椎間盤生理功能和平衡退變的腰椎間盤髓核細胞活性狀態等，相對于傳統的治療方式，組織工程優勢在于可使退變生理性自然康復，這樣就避免臨床外科手術帶來的感染和脂肪液化等并發癥，應用前景光明［12］。

2.1? 種子細胞

腰椎間盤髓核組織工程應用細胞的技術是指將椎間盤髓核細胞或者其他組織干細胞等種子細胞植入到腰椎間盤病變部位，利用種子細胞自我更新能力強、分化潛能高的特點，修復損傷部位的腰椎間盤［3，14］。

目前研究較多的種子細胞是已分化完全的自體來源椎間盤髓核細胞和未分化的胚胎干細胞或間充質干細胞［13，15］。由于胚胎干細胞和誘導性多能干細胞數量較難分離培養，且可能繼發腫瘤，因此間充質干細胞就成為種子細胞的首選。目前應用最多的種子細胞是骨髓間充質干細胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）、脂肪間充質干細胞和髓核間充質干細胞（表1）［16-17］。

在椎間盤內進行自體來源的椎間盤髓核細胞移植，重新填充椎間盤，理論上可通過使用自體來源的細胞

修復椎間盤、減輕炎癥和恢復正常結構來恢復椎間盤的正常組織穩態，但自體來源的椎間盤髓核細胞量少，不易獲得，限制了這些細胞在再生醫學和組織工程研究的應用。BMSC具有易獲得、多向分化、抗炎抗疼痛特性、相對安全以及無倫理爭議等優勢，所以常用BMSC作為種子細胞。BMSC移植主要通過2種途徑發揮作用：（1）利用了BMSC多潛能分化的特點，直接將BMSC導入體內，在體內分化和再生，抑制細胞凋亡，延緩了椎間盤進一步退變；（2）將BMSC從體內取出，在體外轉染需要分泌的目標基因，再將這些經過基因修飾的細胞植入體內，促使BMSC細胞分泌所攜帶的目的蛋白質或生長因子，從而促進退變椎間盤修復［18］。

在動物椎間盤退變模型中，研究人員把結締組織生長因子和基質金屬蛋白酶組織抑制因子1基因導入髓核細胞，移植到動物體內之后，發現髓核細胞體內移植后的兔椎間盤退變模型可維持椎間高度，恢復了腰椎間盤正常磁共振成像信號，且明顯加強了退變椎間盤內蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的生物合成，這樣就證明同時導入兩種基因的髓核細胞體內移植可延緩或逆轉椎間盤退變［28］。BMSC移植聯合脊伸痹通方治療能顯著提高退變椎間盤的修復能力，研究顯示，BMSC移植聯合脊伸痹通方治療后血清中趨化因子受體4和核因子-κB的含量顯著升高（顯著高于空白對照組），呈現出濃度依賴性，有效增強了退變椎間盤的修復效果［19］。 通過氯化鈷和高滲溶液對BMSC進行預處理，以觀察其對椎間盤退變的治療效果的影響。在體外實驗中，經過預處理的干細胞在高滲和低氧條件下表現出對應激的適應性增強，顯著降低了細胞凋亡相關因子半胱氨酸蛋白酶-3的表達，為干細胞移植治療提供了有力的實驗基礎。在動物體內實驗中，預處理后的干細胞移植組表現出更好的治療效果，顯著降低了椎間盤退行性指標相關因子的表達，包括半胱氨酸蛋白酶-3、白細胞介素1β等。相較于未經預處理的細胞移植組，高滲低氧治療組的效果更為顯著，證實了預處理對干細胞治療椎間盤退變的積極影響［24］。一項為期3年的前瞻性臨床研究發現，活化髓核細胞移植修復人類椎間盤退變的臨床效果不佳，臨床上也常有BMSC移植無效的報告，所以種子細胞移植修復椎間盤退變的效果仍有爭論［29］。

最近幾年還有一些研究值得關注，在大型哺乳動物椎間盤退變模型中，使用骨髓來源的自體間充質干細胞能有效改善椎間盤細胞狀態［20］。在退行性和衰竭性疾病治療中，經過特定表面代謝糖工程處理的脂肪源性間充質干細胞，具有生物學功能的調節能力，可通過旁分泌機制釋放細胞因子，促進受損組織的修復；在椎間盤退變治療中，這些經處理的干細胞被靜脈注射后，能自動定位到退變椎間盤的損傷區域，構建起支持細胞存活和功能維持的微環境，從而有效促進髓核組織的修復［21］。髓核祖細胞的異常消耗是導致椎間盤退變的關鍵因素，將脂肪源性髓核間充質干細胞移植到大鼠受損的椎間盤中，可以補充髓核祖細胞，延緩椎間盤組織退變，對維持椎間盤穩態和抑制變性也可發揮至關重要的作用［23］。多能干細胞可以被誘導成脊索樣和髓核樣細胞，多能干細胞誘導分化的髓核樣細胞與髓核細胞在分子特征上具有高度相似性，具有類似髓核細胞的功能和特性，因此在哺乳動物中進行多能干細胞移植也可減輕損傷性椎間盤退變［25］。有實驗可以將多能干細胞有效地分化成髓核樣細胞，可在腰椎間盤中的研究和技術開發中提供更多細胞來源［33］。

干細胞移植無論是異體還是自體，都有很多種靶向椎間盤的方法，如直接注射、生物材料載體引導和基于組織工程的移植策略等，但如何調控移植細胞分化方向，提高移植細胞的活力和存活率等仍是亟待解決的難題［34］。在干細胞治療機制的研究中，許多證據表明干細胞的外泌體也具有對椎間盤退變的再生特性和功效［35］。外泌體在細胞信息交流中具有重要作用，可激活和維持內源干細胞活性，抑制細胞凋亡和調節免疫反應，增強再生表型特征以及刺激血管生成，呈現出強大的組織再生和修復能力［36-37］。外泌體是細胞產生的小囊泡，不是活細胞，可以在體外進行大量生產、純化，且具有天然的生物相容性，可以有效地被受體細胞攝取，發揮類似干細胞治療的作用，同時又避免了干細胞治療可能帶來的風險，如免疫排斥和腫瘤形成的可能性［38］。

2.2? 支架材料

腰椎間盤髓核組織工程所用支架材料主要是細胞外環境介質如細胞黏附和表達蛋白等，可在腰椎間盤退變區域提供適合植入種子細胞的環境，有利于種子細胞分裂分化，并繼續維持穩定表型，使得移植的種子細胞能夠發揮正常細胞功能，最終形成能發揮正常生理功能的新組織。腰椎間盤髓核組織工程應用支架材料的核心理念是：利用支架材料作為載體，盡可能延長細胞因子半衰期，使細胞因子緩慢穩定地釋放，對目標區域宿主細胞組織發揮再生和修復作用［39］。盡管細胞因子在組織工程和再生醫學中至關重要，如何有效將其與支架結合，并確保生物材料在體內安全有效消融，是當前學者們迫切需要解決的問題。這要求對支架和細胞因子的相互作用進行精細調控，以保障治療效果最優同時維持生物材料的安全性和可控性。

軟骨終板基質硬度越高，椎間盤退變等級就越高，嚴重退變時軟骨終板基質高硬度會促進軟骨終板鈣化，具體來說，軟骨終板的基質硬度與椎間盤退變程度正相關［40］。通過使用不同硬度的基質，檢測miR-20a/進行性硬化蛋白同源體軸表達狀況，發現高硬度基質上調了miR-20a的表達，同時下調了進行性硬化蛋白同源體的表達，且促進了軟骨終板鈣化的形成；進一步實驗證實，在抑制miR-20a的情況下，能顯著降低在高硬度基質上的鈣沉積和鈣化相關基因的表達?？紤]到生物力學因素在腰椎間盤退變中的危險性，支架材料引起的基質硬度變化量必須控制在一定范圍內［40］。目前已應用到髓核組織工程的支架材料主要包括合成生物材料和天然生物材料兩大類：（1）合成天然生物材料主要包括聚乳酸、聚乙醇酸和聚碳酸酯聚氨酯等［41-43］；（2）天然生物材料主要包括海藻酸鹽、瓊脂糖和甲基纖維素等（表2）［44-46］。值得一提的是，由于部分支架材料如膠原凝膠、彈性蛋白和透明質酸等，可直接通過注射的方式植入，目前因為這種方式具有微創修復退變腰椎間盤髓核的特點，也成為研究熱點之一［39］。

自組裝肽水凝膠是一種很有前途的全新合成生物材料，具有融合天然和合成水凝膠的優點，可有多種生物醫學應用，其特性包括剪切稀釋行為、高生物相容性、ECM仿生學特性以及可調的理化性質等，這些特性使得自組裝肽水凝膠可能成為解決腰椎間盤退化問題的合適工具［48］。在退變腰椎間盤中，注射富含血小板的血漿凝膠支架或脂肪間充質干細胞-富含血小板的

血漿凝膠的復合體，都可有效減少退變對椎間盤的影響，但脂肪間充質干細胞-富含血小板的血漿凝膠復合體注射效果更為明顯［22］。一項臨床研究發現，單純的髓核摘除術后，行微創經椎間孔椎體間融合術，最后使用自體骨粒填塞治療脫垂型腰椎間盤退變突出癥時，取得了令人滿意的臨床效果，同時發現這種治療方式在改善腰部疼痛方面也表現出好的臨床效果［53］。

現有技術手段可在最大限度地保留原生腰椎間盤的結構和生物力學前提下，從完整細胞分離出來ECM，這樣分離出來的ECM稱為脫細胞基質。有研究發現脫細胞基質是良好的天然生物材料之一，不會引起任何明顯的炎癥反應或者細胞毒性等，在體外還可明顯誘導間充質干細胞向腰椎間盤樣細胞分化，且在體內對椎間盤退變的治療也有一定效果［54］。

支架材料與細胞內信號傳導途徑密切相關，如血小板源性的生物材料可通過調節胰島素樣生長因子-1/蛋白激酶B/胰島素受體底物-1信號軸抑制尼古丁誘導的椎間盤退變［55］。最近的研究開發了一種新模型，可用于評估生物材料在腰椎間盤修復中的效果，新模型是通過在綿羊腰椎間盤中注射硫酸軟骨素酶ABC來構建的，該方法能夠在綿羊的腰椎間盤中誘導明顯的退變；通過這個模型的應用，研究人員能夠有效地評估各種生物材料在促進腰椎間盤的修復、再生或融合方面的能力，為相關治療提供了重要的實驗基礎［56］。

在椎間盤退變伴真空現象患者的外科治療中，經皮骨水泥椎間盤成形術是外科醫師常采用的一種新型微創術式，手術創傷小，安全性較高，術后可明顯減輕腰痛并改善病情，尤其適用于有基礎疾病且不耐受常規手術的高齡患者［57］。經皮骨水泥椎間盤成形術是通過向椎間盤內注射骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯）完全填充空腔的方法，可恢復椎間隙高度與脊柱穩定，但目前經皮骨水泥椎間盤成形術后并發癥等相關研究及經皮骨水泥椎間盤成形術與常規治療方案的比較研究尚少［58］。

種子細胞聯合生物支架材料對椎間盤的改善作用已通過大量實驗得到充分證明，但還有許多問題值得考慮：（1）椎間盤退變的結構和所涉及的功能細胞類型和病理機制是復雜的，單純組織或細胞的修復和補充的結果往往難以令人滿意。（2）盡管人們對各種干細胞的認識不斷加深，組織工程也在不斷發展，根據患者的實際情況選擇個性化治療方案，仍然需要更多的臨床試驗數據支持。（3）除了安全性、細胞來源和倫理等長期存在的問題外，在實際應用中大規模制備和生產生物材料的成本也是需要考慮的關鍵因素。

2.3? 生長因子

生長因子在組織工程中占據重要角色，可通過內分泌、自分泌和旁分泌3種方式在體內發揮作用，調節椎間盤細胞新陳代謝。最新的體內外實驗數據表明，研究人員可通過調節退變椎間盤髓核細胞的生長因子水平，減緩退變速度，修復退變髓核［59］。椎間盤自然退變時會產生大量的促炎細胞因子，參與炎癥反應，損害軟骨細胞，破壞ECM，促進軟骨損傷退變，反過來誘導的炎癥反應又進一步影響退變的發生發展，如B細胞核因子-κB光鏈增強子、轉化生長因子-β、絲裂原激活蛋白激酶、Wnt/β-連環蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等生長因子信號通路對椎間盤退變中的炎癥反應具有正、負反饋調節作用。因此，研究人員通過分析腰椎間盤的退變機制和各細胞生長因子通路信號傳導之間的內在聯系，可發現新的修復退變方法［60］。

生物信息學分析表明，腫瘤壞死因子-α和白細胞介素（interleukin，IL）-1β對椎間盤細胞產生影響，共同影響了255個差異表達基因，其中141個上調，114個下調，這些基因涉及細胞因子活性、生長因子活性、炎性反應和損傷后反應等生物過程，對細胞生理功能，如細胞凋亡、細胞因子相互作用以及NOD樣受體信號傳導通路有影響［61］。相互作用網絡分析發現，前列腺素內過氧化物酶2、細胞間黏附分子1、腎母細胞瘤過度表達基因等可能在椎間盤退變的發展中起關鍵作用［61］。

在退變中期，基質細胞源性因子-1分泌可促進椎間盤血管再生，進一步恢復退變椎間盤髓核細胞的營養狀態，平衡髓核細胞新陳代謝，提高了椎間盤再生效率；基質細胞衍生因子-1還可以動員和趨化多種細胞參與髓核細胞修復，包括髓核細胞、間充質干細胞和終板細胞等，可減輕損傷性椎間盤退變；但隨著椎間盤髓核細胞發生炎癥反應加劇，細胞內環境和營養狀態紊亂，退變進行到晚期，這時基質細胞衍生因子-1卻是募集相關細胞表達與退變相關的細胞因子，刺激下游通路，發揮促進椎間盤退化的作用［62］。鞏朝陽等［63］研究發現，大部分脂肪細胞在椎間盤退變時，會分泌脂肪細胞因子，在與自身受體結合之后刺激下游多種信通路表達傳導，使已經退化的椎間盤髓核細胞分裂分化，出現凋亡小體增多、炎癥因子表達上調和抗炎因子分泌嚴重失衡等現象，最終導致細胞新陳代謝紊亂，椎間盤內炎癥開始發生發展，促進了椎間盤退化進程。

在兔髓核中，注射攜帶有骨形成蛋白-2和細胞分化抑制因子1的慢病毒，能有效延緩腰椎間盤退變進程［64］。胡家美等［65］在退變椎間盤局部，觀察到IL-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α和轉化生長因子β1等與炎癥相關的細胞因子表達上調，上調程度會隨退變嚴重程度的增加而增加；此外，IL-17的表達也上調，可促使椎間盤細胞合成更多的炎癥介質，引發ECM代謝紊亂，導致椎間盤細胞迅速凋亡，促進椎間盤退變發生發展。白血病抑制因子是一種多功能細胞因子，磁共振成像和組織學顯示白血病抑制因子可在椎間盤退變過程中上調，促進ECM成分的表達，提示可能是一種保護因子，白血病抑制因子可以抑制髓核細胞的凋亡，促進ECM合成，延緩體內椎間盤退變進程［66］。Chen等［67］研究發現黏著斑蛋白可抑制髓核內外周血核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體的激活，維持椎間盤內環境的穩定。有研究發現機械應激可通過壓電型機械敏感離子通道組件1啟動B細胞核因子-κB光鏈增強子信號傳導促進人髓核細胞衰老，加快椎間盤退變進程，但骨膜蛋白中和抗體可有效阻止這一過程，減緩椎間盤退變進展［68］。最新研究表明，退變不同時期實施不同組織工程方法的效果有所區別，種子細胞移植聯合細胞生長因子對早期病變效果良好，而退變晚期實施外科手術如腰椎間盤置換術則更為妥當［19，34］。

2.4? 小分子物質

小分子物質是指相對分子質量小于900的低分子量有機化合物，可以作為一種細胞膜快速擴散和消化系統進行吸收的藥物，來調節細胞的生理功能［30］。有研究證明小分子物質具有組織滲透性好、無免疫原性、生產成本低和半衰期長等優勢，可以選擇性地調節細胞命運和信號通路，通過抗炎、抗凋亡、抗氧化和改善新陳代謝等方式來有效促進腰椎間盤細胞再生［69］。

目前在腰椎間盤退變修復的研究最多的小分子物質主要包括天然化合物和合成化合物兩大類：（1）天然化合物常見如兒茶素、小檗堿和姜黃素等［26-27，31］；（2）合成化合物有二甲雙胍、他汀類藥物和吉非替尼等（表3）［70-72］。最新的研究發現一種新型小分子化合物CSG1小分子，在動物模型中注射CSG1小分子可抑制炎癥條件下髓核細胞中的硫酸軟骨素蛋白聚糖丟失，改善椎間盤的空間位置和機械強度，延緩體內椎間盤退變進程［73］。有研究發現線粒體中去乙?；揎椕赋聊畔⒄{節因子3的小分子激動劑也可作為治療椎間盤退變的靶點［74］。

盡管小分子物質在臨床治療中有良好應用價值，但由于臨床醫師對小分子物質調控腰椎間盤退變穩態的不同細胞信號通路的機制了解有限，同時基于免疫缺陷的小分子物質治療仍處于起步階段，所以注射用

小分子物質修復腰椎間盤退變的研究依然任重道遠。

3? 總結與展望

腰椎間盤組織工程作為一種新興的臨床治療手段，以種子細胞移植、支架材料補充和細胞生長因子釋放為3大核心要素，旨在通過細胞生物學干預和小分子物質調控，對退變的腰椎髓核進行修復甚至重塑。在實施治療策略時，不僅要考慮種子細胞、生長因子和支架材料的合理選擇，還需深入探究細胞生長因子在退變各階段的動態變化及其信號途徑機制，以期通過調控細胞生長因子的活性，實現腰椎間盤退變過程的有效緩解或逆轉。然而，由于腰椎間盤退變和修復均非急性事件，是一個緩慢的過程，且退變區域的血供和營養狀況較差，種子細胞移植后的存活率相對較低，同時，注入退變間盤的細胞生長因子難以充分發揮作用，甚至支架材料的植入也會影響髓核細胞基質環境的硬度，這些因素都為椎間盤髓核的退變修復帶來了諸多挑戰。

未來的研究重點應包括：（1）深入探討椎間盤退變的病理機制和確定有效的治療靶點，以指導藥物和材料的選擇與制備；（2）研究種子細胞的修復機制和尋找高效穩定的分化誘導方法；（3）尋找既適應腰椎間盤退化特點又能滿足不同機械需求的優質材料；（4）建立能夠模擬人體環境的椎間盤退變模型和篩查技術；（5）探討小分子物質在修復腰椎間盤退變中的作用機制。此外，如何對沒有明顯癥狀的患者進行早期篩查和及時干預，也是未來臨床應用中亟待解決的問題。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 李強：參與了研究選題和設計，負責數據收集和初步分析，起草了論文初稿，并參與文稿修訂；丁凡：在數據分析和解釋方面發揮了重要作用，并參與論文修訂和根據編輯部的意見進行的文稿核修；劉曉柳：在研究設計、數據解釋以及文稿的定稿方面提供了指導，對學術問題進行了解答，并負責文稿的最終審閱和定稿以及同意対研究工作誠信負責

參? 考? 文? 獻

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（收稿日期：2023-01-18）