阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清MCP-1、5-HT水平變化及意義

周尚清，邢忠誠，張震，賈晨曦，孟秋，鄒起瑞

淮北市人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，安徽淮北 235000

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種以睡眠過程中反復低通氣和/或呼吸暫停為主要表現的慢性、睡眠呼吸障礙疾?。?］。全球30～69 歲人群OSAHS［按呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5次/小時計算］病例約9.36億，中國該年齡段OSAHS約1.76億，是全球OSAHS 負擔最嚴重的國家［2］。輕度認知障礙（MCI）是OSAHS 患者常見的神經系統并發癥，亦是導致患者生活質量降低的重要原因［3-4］。研究表明，神經炎癥反應和神經遞質缺乏在OSAHS合并MCI中發揮重要作用［5］。巨噬細胞炎癥蛋白-1（MCP-1）是一種趨化因子，能結合趨化因子受體促進神經炎癥發生發展［6］。研究報道，MCP-1水平與OSAHS患者病情嚴重程度相關［7］。5-羥色胺（5-HT）是一種神經遞質，對維持神經功能至關重要［8］。研究報道，5-HT 水平與OSAHS 患者睡眠呼吸參數密切相關［9］。目前關于血清MCP-1、5-HT 水平與OSAHS 患者合并MCI 的關系尚不明確。2020 年10 月—2023 年10 月，我們探討了OSAHS 患者血清MCP-1、5-HT 水平變化及意義，以期為早期預防OSAHS患者MCI發生提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2023年10月本院收治的107 例OSAHS 患者（OSAHS 組），男68 例、女39例，年齡22～72（56.36 ± 6.01）歲；體質量指數23.20～34.00 kg/m2（27.34 ± 2.43）kg/m2；病情程度［10］：輕度［AHI 每小時5～15 次、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）85%～90%］者21 例、中度（AHI 每小時16～30 次、夜間LSpO280%～＜85%）者40 例、重度（AHI>每小時30 次、夜間LSpO2＜80%）者46 例；受教育程度：初中及以下41 例、高中/中專43 例、大學及以上23例；吸煙41例、飲酒25例；職業類型：腦力勞動54例、體力勞動53例；合并疾?。焊哐獕?4例、糖尿病34例、血脂異常46例、冠心病23例、心律失常6例；收縮壓100～171（145.51 ± 19.75）mmHg；舒張壓54～117（87.86 ± 10.76）mmHg。OSAHS患者入院后根據是否發生MCI 分為MCI 組和NMCI 組。依據蒙特利爾認知評估量表［11］（包括11個項目，總分值0～30分，教育年限≤12分總分加1分）判斷，得分＜26分診斷為MCI。另選取同期48名體檢健康志愿者（對照組），男31例、女17例，年齡20～74（56.17 ± 6.23）歲；體質量指數18.54～27.11（22.54 ± 1.68）kg/m2；受教育程度：初中及以下17 例、高中/中專18 例、大學及以上13例。兩組年齡、性別和受教育程度具有可比性（P>0.05）。OSAHS 患者納入標準：①年齡≥18 歲；②初診為OSAHS；③符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南（2018 年）》［10］OSAHS 診斷標準；④資料完整。排除標準：①腺樣體殘存、咽部病變等所致的打鼾、低通氣；②妊娠及哺乳期婦女；③帕金森病、癲癇、阿爾茨海默病等精神病史；④腦卒中、顱腦損傷等腦血管疾??；⑤合并系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等其他自身免疫性疾??；⑥近3 個月內使用免疫抑制劑、糖皮質激素；⑦血液系統疾??；⑧嚴重心肝腎肺疾??；⑨惡性腫瘤；⑩已知影響認知或睡眠的物質濫用和藥物使用（如苯二氮?類藥、抗組胺藥、三環抗抑郁藥、多奈哌齊和胞磷膽堿）；?多導睡眠圖禁忌證。本研究經醫院倫理委員會批準（倫批第2020-031號）。

1.2 血清MCP-1、5-HT 檢測 采集OSAHS 患者入院次日和對照組體檢時4 mL肘靜脈血，1 500×g離心（離心半徑15 cm）10 min，取上層血清，用北京同立海源生物科技有限公司提供的MCP-1 酶聯免疫吸附法試劑盒（編號：GMP-TL630）和武漢百意欣生物技術有限公司提供的5-HT 酶聯免疫吸附法試劑盒（編號：TD751013）檢測血清MCP-1、5-HT。

1.3 統計學方法 采用SPSS28.0 統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較行Mann-WhitneyU檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。OSAHS 患者MCI 發生的危險因素分析用Logistic 回歸模型；血清MCP-1、5-HT 水平對OSAHS 患者MCI的預測價值用受試者工作特征（ROC）曲線分析，DeLong 檢驗比較血清MCP-1、5-HT 單獨和聯合預測的曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OSAHS 組和對照組血清MCP-1、5-HT 水平比較 OSAHS 組和對照組血清MCP-1 水平分別為（159.41 ± 19.87）、（135.47 ± 17.31）pg/mL，5-HT水平分別為76.64（46.27，113.15）、139.28（112.83，169.38）pg/mL。OSAHS 組血清MCP-1 水平高于對照組，5-HT水平低于對照組（P均＜0.05）。

2.2 MCI 與非MCI 患者臨床資料比較 107 例OSAHS 患者有43 例發生MCI，MCI 發生率為40.19%（43/107）。MCI 組年齡大于NMCI 組，體質量指數、病情程度、AHI、MCP-1 高于非MCI 組，夜間LSpO2、5-HT 低于NMCI 組（P均＜0.05），兩組其他資料比較差異無統計學意義（P均>0.05）。見表1。

表1 MCI與非MCI患者臨床資料比較

2.3 影響OSAHS 患者MCI 發生的多因素Logistic回歸分析結果 以發生MCI（是/否=1/0）為因變量，將表1中有統計學差異的年齡、體質指數、病情嚴重程度、高血壓、MCP-1、5-HT 為自變量（因病情程度由AHI 和夜間LSpO2計算得出，故剔除AHI 和夜間LSpO2），建立影響OSAHS 患者MCI 發生的多因素Logistic 回歸模型。結果顯示，年齡增加、病情程度重度和MCP-1 升高為OSAHS 患者MCI 發生的獨立危險因素，5-HT 升高為獨立保護因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 影響OSAHS患者MCI發生的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 血清MCP-1、5-HT 水平對OSAHS 患者MCI 的預測價值 以Logistic回歸擬合血清MCP-1、5-HT預測概率Ln（P/1－P）=－10.622+0.081×MCP-1－0.040×5-HT，保存虛擬概率做聯合曲線。ROC 曲線顯示，血清MCP-1、5-HT 聯合預測OSAHS 患者MCI發生的AUC為0.906，大于血清MCP-1、5-HT 單獨預測的0.805、0.828（Z分別為2.760、2.549，P均＜0.05）。見表3。

表3 血清MCP-1、5-HT水平對OSAHS患者MCI發生的預測價值

3 討論

MCI是介于正常認知與癡呆的一種認知功能進行性減退的狀態，診斷常需神經心理學量表，若不及時采取措施干預則會導致認知功能進一步減退，最終發展為癡呆，喪失基本的生活和社會功能［12］。OSAHS 作為一種全身性代謝性疾病，睡眠過程中反復低通氣和/或呼吸暫停引起的睡眠結構紊亂、反復間歇低氧、大腦代謝異常、全身性炎癥反應等，可損害大腦認知、記憶、注意、視覺、表達等認知域，導致MCI甚至癡呆發生［13-14］。

MIP-1 是趨化因子C-C 家族第2 位成員，參與神經炎癥過程［15-16］。研究發現，MIP-1 在OSAHS 模型中表達上調，與炎癥通路核因子-κB 和細胞外信號調節激酶激活有關［17］。一項Meta 分析報道，血清MIP-1 在OSAHS 患者中升高，并隨病情加重而進一步升高［18］。本研究結果顯示，OSAHS患者血清MIP-1水平升高，為OSAHS 患者MCI 發生的獨立危險因素，說明血清MIP-1 水平升高會增加OSAHS 患者MCI 風險。原因可能是血清MIP-1 水平升高能結合CCR1、CCR2、CCR4 趨化免疫細胞至神經系統，加劇神經系統炎癥反應，破壞神經結構和功能穩定，進而導致OSAHS 患者MCI風險增加［19］。此外，炎癥反應亦是OSAHS 發生發展的重要機制，涉及氣道炎癥/感覺神經喪失、胰島素抵抗、肥胖、代謝紊亂等過程［20］。MIP-1 作為重要的促炎細胞因子，可能通過炎癥反應促進OSAHS 發展，進而通過低氧影響大腦代謝、睡眠結構等增加MCI風險［5，18］。

神經遞質是由突觸前膜釋放的一種充當信使作用的化學物質，負責神經系統中神經元-神經元或神經元-效應器之間的信息傳遞，當神經遞質缺乏則會影響神經系統的信號傳遞，損害運動、認知、情緒、記憶等認知功能，促進MCI 發生發展［21］。5-HT是主要由消化道黏膜（約占95%）和神經系統（約占5%）分泌的一種神經遞質，盡管中樞神經系統與外周神經系統中5-HT 相互獨立，但二者的代謝、降解等途徑相似，且血液5-HT具有抑制神經毒素損害的作用，故血清5-HT 能反映腦內5-HT 變化［22］。研究表明，血清5-HT 水平與精神分裂癥、偏頭痛等患者并發認知功能障礙有關［23］。最近有學者報道，OSAHS 患者血清5-HT 水平與夜間LSpO2呈負相關，且伴有抑郁癥狀和軀體化障礙的患者血清5-HT 水平顯著降低［24］。本研究結果顯示，OSAHS 患者血清5-HT 水平降低，5-HT 升高為OSAHS 患者MCI 發生的獨立保護因素，說明血清5-HT 水平升高能降低OSAHS 患者MCI 風險。原因可能是，血清5-HT 水平升高可更好地維持神經系統中各神經元的信息傳遞，并防止神經毒素對神經系統的損害，維持神經功能，進而降低OSAHS 患者MCI發生風險［21］。同時作為重要的神經遞質，5-HT 也參與舌下神經調控，血清5-HT 水平升高可更好地維持頦舌肌、頦舌骨、腭帆張肌等活動，改善氣道張力，避免氣道狹窄或塌陷引起低通氣和/或呼吸暫停，通過改善腦代謝和睡眠降低OSAHS患者MCI發生風險［25］。

本研究結果顯示，年齡增加、病情重度會增加OSAHS 患者MCI 發生風險，原因可能是高齡患者伴有多種基礎疾病，同時神經功能隨著年齡增加而退化，因此MCI 發生風險更高；而重度OSAHS 患者由于缺氧更嚴重，更易影響腦病組織代謝和神經功能，因此MCI 發生風險更高。ROC 曲線結果顯示，血清MCP-1、5-HT 聯合預測OSAHS 患者MCI 發生的AUC大于血清MCP-1、5-HT單獨預測。提示血清MCP-1、5-HT水平檢測有助于預測OSAHS患者MCI發生。

綜上所述，血清MCP-1水平升高和5-HT水平降低與OSAHS 患者發生MCI 密切相關，血清MCP-1、5-HT 聯合檢測對預測OSAHS 患者MCI 發生的價值較高。