肺腺癌腦轉移的診療進展

武曉旭 張俊萍

肺癌包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌(non-small cell lung concer,NSCLC),其中NSCLC約占85%[1]。腫瘤局部復發和遠處轉移是影響患者生活質量并縮短其生存期的主要原因。在NSCLC中,約11%的腺癌患者初治時可發生腦轉移,而在小細胞肺癌中,約10%的患者初診時合并腦轉移,在治療過程中其發生率高達40%～50%[1]。腦轉移瘤包括腦實質轉移(brain parenchymal metastasis,BPMs)及腦膜轉移(leptomeningeal metastasis,LM)。LM對于肺癌患者而言是災難性并發癥,此類患者預后較差,未經治療的 BPMs 患者中位總生存期(middle overall survival,mOS)僅為2～6個月,而未接受治療的LM患者mOS僅為4～6周[2],是肺癌患者死亡的主要原因。因此,預防肺腺癌患者腦轉移可能是改善此類患者生存期的重要手段。近年來隨著對腦轉移研究的不斷深入,診斷方法及治療技術也逐漸完善,全腦放射治療、分子靶向治療、抗血管生成治療及免疫治療逐漸進入人們的視線,為使肺癌腦轉移患者受益。

1 診斷

1.1 臨床表現與影像學檢查 BMPs和LM的臨床表現既有共同之處,也有各自的特征。二者都會出現顱高壓癥狀(頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫),但是,BPMs患者又具有其特殊的的局灶性癥狀和體征,包括性情改變、反應遲鈍、癡呆;癲癇發作;感覺、運動障礙;視野損害等。而LM患者,其臨床癥狀比較復雜,并因腫瘤侵犯部位不同而變化,缺乏特異性,表現為:(1)腦部癥狀:癲癇發作,意識下降;視乳頭水腫。(2)顱神經受累:復視;聽力下降;面神經麻痹等。(3)脊髓癥狀:截癱,二便障礙,神經根痛等[1-3]。影像學方面,顱腦增強MRI是對疑似腦轉移患者的神經放射學評估的金標準。典型腦轉移瘤MRI 可見占位效應,周圍伴水腫。相反,LM 往往不表現占位效應,多為大腦半球和顱神經的線樣或結節樣強化。顱腦CT較MRI不敏感,應限于有MRI禁忌證的患者。正電子發射斷層顯像技術[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG-PET)是顱外腫瘤PET顯像中應用最廣泛的顯像劑,與CT相比,它可以檢測到更多的顱外轉移,從而提高分期的準確性,特別是在患有不明原發腫瘤的腦轉移患者中。然而,正常腦的區域性高FDG攝取極大限制了FDG-PET檢測腦轉移的靈敏度。故在包括腦轉移瘤在內的腦腫瘤患者中MRI優于FDG-PET[4-6]。

1.2 腦脊液檢測及其意義 已知腦轉移診斷的金標準是腦脊液細胞學陽性。但腦脊液細胞學檢測的敏感度在第一次腰椎穿刺時僅為44%～67%,在反復取樣后提高到84%～91%[6]。然而,隨著二代測序技術的發展,腦轉移患者的早期診斷率得到提升。

傳統的液體活檢標本為外周血,但由于血腦屏障的存在,血漿對腦轉移患者ctDNA的檢出率較差,研究表明腦轉移患者腦脊液的ctDNA檢出率及突變豐度均優于外周血,分別是(81.5% vs 62.5%、43.64% vs 4.58%),并在腦脊液細胞學結果持續陰性的患者中腦脊液 ctDNA具有一定的診斷能力[7-8]。此外,與血液相比,腦脊液中除表皮生長因子(EGFR)突變之外,還可檢測出KIT、PIK3CA、PTEN、STK11等基因的突變。而與BPMs相比,在腦脊液cfDNA中,LM患者更易檢測到罕見的EGFR突變(G719A、L861Q、L703P和G575R),為(54.5% vs 10%)[9]。而除了腦脊液特有突變之外,與血液或腫瘤組織相比,腦脊液中同時出現EGFR/RB1雙重陽性和EGFR/TP53/RB1三重陽性頻率較高,后者約占所有EGFR陽性肺腺癌的5%,而這些共突變與小細胞肺癌(SCLC)轉化(7/39例,18%)和低存活率(38%)相關[10-11]。并發現在腦脊液中還檢測到CTNNB1和EGFR共突變、CDKN2A缺失和EGFR擴增,均為肺腺癌腦轉移預后不良因素[12-13]。而與原發腫瘤組織相比,腦脊液 ctDNA檢出率顯著低于原發腫瘤組織(59.09% vs 91.84%),目前基于顱內最大病灶直徑、所有顱內病灶與腦室最短距離構建出一種多元預測模型,通過此模型,腦脊液 ctDNA的檢出率由58.18%顯著提高到81.81%,可使腦轉移NSCLC患者避免不必要的檢查,最大程度地提高腦脊液 ctDNA檢出率,可使患者臨床獲益最大化[14]。

然而,除了運用腦脊液基因檢測進行早期診斷、精準治療及分析患者預后之外,還可在治療過程中通過動態監測腦脊液基因突變豐度來評估療效。

2 治療

除局部手術及放射治療外,化療、靶向治療、免疫治療及抗血管生成也可用于肺腺癌腦轉移患者,治療方案的選擇,需根據患者基本情況,如病理類型、基因檢測結果、身體狀況及既往治療情況進行評估,以改善生存質量和延長生存期。

2.1 手術 腦轉移瘤可引起顱內高壓、腦水腫等壓迫癥狀,同時可能出現局灶性神經功能障礙及癲癇發作等癥狀,而就單個腦轉移瘤,手術切除則是最好的治療方式,可迅速緩解上述癥狀。對于有癥狀且腦轉移灶數目≤3個的腦轉移患者可選擇局部手術治療;若腫瘤最大直徑>3 cm者,一般不適合放射治療,宜首選手術;而對位于腦干、丘腦、基底節的腦轉移瘤,原則上不首選外科手術。對于LM的患者來說,可植入Ommaya儲液囊行鞘內化療,若合并腦積水的患者,可行腦室-腹腔分流術以降低顱內壓、緩解癥狀,但其可能會增加腫瘤腹腔轉移的風險[15]。

2.2 放射治療 除手術治療外,放療也是局部治療的主要方法之一,可縮小腦轉移瘤病灶并可緩解其導致的壓迫癥狀。立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)對于病變較大(直徑>3 cm)或病變靠近危險結構的患者(如腦干或預照射患者)優先。既往研究表明,SRS對于腦轉移病變數目有限的患者,具有較好的局部控制和功能狀態,對于單發腦轉移瘤患者,生存期延長[16]。而對于超過4個轉移瘤的患者,其證據有限。研究顯示SRS治療1～3個腦轉移瘤和4～10個轉移瘤的總生存期方面沒有區別,但4～10個轉移瘤患者接受治療后發生新的腦轉移的可能性更大[16-18]。全腦放射治療(whole brain radiotherapy,WBRT)用于局部治療后的鞏固治療,或多發性腦轉移的患者[5]。Brown等[19]研究稱WBRT與SRS相比,雖然患者mOS無明顯差異,但患者認知功能下降在WBRT后更為明顯。有研究稱保護海馬WBRT治療,可以減輕WBRT對于認知功能的影響,但仍還需大量研究數據證明[17]。

目前針對放療聯合全身治療的應用也得到廣泛研究,聯合作用使血腦屏障通透性增加,使得藥物更好的發揮作用。一項針對EGFR突變NSCLC BPM患者出現腦轉移時接受不同的治療方案的回顧性研究表明,SRS序貫TKI治療組、WBRT后序貫TKI組及TKI后序貫SRS/WBRT組,其mOS分別為46個月、30個月和25個月(P<0.001),表明預先使用EGFR TKI與較低總生存期(OS)相關,而SRS序貫EGFR TKI組OS最長,獲益更多[20-21]。另有研究分析了ICI+SRS的治療效果及給藥時機,同時應用SRS+ICI治療顯著延長了mOS 12.9 vs 14.5 vs 24.7個月(單獨SRS vs非同時SRS+ICI vs同時SRS+ICI),表明同時應用免疫及SRS治療比序貫更能改善患者OS[22-23]。而對于抗血管生成藥物來說,WBRT/SRS聯合貝伐單抗組的總體ORR和DCR分別為57.1% 和100%,放療的總體療效得到改善,并減少了BPM的腫瘤周圍水腫,同時也沒有增加顱內出血的風險[24]。

2.3 全身化療及鞘內注射化療 傳統觀點認為,由于血腦屏障的存在,腦脊液中化療藥物濃度較低,治療效果一般。但對無癥狀及未檢測到基因突變的肺腺癌腦轉移患者來說,化療仍然是綜合治療中不可或缺的重要手段。培美曲塞作為NSCLC一線化療藥物,具有良好的細胞毒性,其對顱內病灶有控制作用。在一項評估培美曲塞+順鉑一線治療NSCLC多發性無癥狀腦轉移患者療效的研究中,顱內反應率為41.9%,顱外反應率為34.9%[25]。而就LM來說,鞘內化療也是一種重要的治療手段。鞘內化療繞過血腦屏障,可直接進入CSF,是一種局部治療,可避免全身化療帶來的不良反應。常見的鞘內注射藥物為甲氨蝶呤、阿糖胞苷及塞替派,但其對NSCLC-LM效果一般。Fan等[26]研究表明鞘內注射培美曲塞的mOS為9個月(6.6～11.4個月),臨床反應率為84.6%,可有效緩解患者神經系統癥狀,促進腦脊液細胞學轉陰,并表明50 mg為推薦劑量,其安全性可控,可作為靶向治療失敗后的有效治療方案。

2.4 靶向治療 靶向治療是最重要的治療手段,其出現將NSCLC帶入了“精準治療”的時代,常見的有EGFR突變及ALK突變。

2.4.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs):EGFR是肺腺癌最常見突變基因,更易出現腦轉移。一代(吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?及二代(阿法替尼)EGFR-TKIs對NSCLC腦轉移療效有限,且容易發生耐藥。但相關研究表明,厄洛替尼較吉非替尼CSF滲透率高,臨床獲益更大[27-28]。阿法替尼CSF滲透率為(2.45 ± 2.91)%,客觀緩解率(ORR)為27.3%,中位無進展生存期(progression-Free-sunival,PFS)和mOS為2.0、3.8個月,可有效治療肺癌腦轉移[29]。奧希替尼作為三代TKI藥物,有更高的血腦屏障穿透率。研究顯示,在治療 T790M突變陽性的NSCLC腦轉移患者中,奧希替尼組中位PFS 較鉑加培美曲塞組明顯延長,3 級或更高級不良事件發生率更低[30]。BLOOM研究結果顯示,既往應用EGFR-TKIs治療后進展且伴有LM的NSCLC患者,后續應用奧希替尼治療的顱內ORR為62%,顱內緩解時間為15.2個月[31]。除奧希替尼外,阿美替尼是國內首個第三代 EGFR 靶向藥,在治療腦轉移方面,ORR 為 61.5%,影像也證實,在治療后的6周及12周,腦轉移瘤顯著縮小甚至消失。但其對腦轉移的控制能力較奧希替尼差,且3 級及以上不良反應發生率高[32-33]。同樣作為三代TKI藥物,伏美替尼在EGFR T790M突變NSCLC腦轉移患者中表現出較好療效,顱內 ORR為66%,中位PFS為11.6個月,安全性可控[34]。FAVOUR 1研究顯示伏美替尼在EGFR ex20ins NSCLC中顯示良好的抗腫瘤活性,未見≥3級不良反應,但對腦轉移患者數據上缺乏,期待進一步研究[35]。

2.4.2 間變淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lympoma-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI):ALK是肺腺癌另一常見突變基因,易出現腦轉移。目前臨床上常用的一代ALK-TKI是克唑替尼,早期研究表明,與化療組相比,克唑替尼組患者的PFS 和 OS 更長。但患者易在短時間內出現耐藥,并出現新發顱內進展[36]。而作為二代ALK-TKI的賽瑞替尼更易透過血腦屏障,ASCEND-7研究表明,無論BM患者之前是否接受過放療及ALK-TKI治療,賽瑞替尼 750 mg對其均有較好的顱內控制率及疾病控制率,對LM患者來說,其全身ORR為16.7%,無病生存期(DCR)為66.7%,mOS為7.2個月[37]。ASCEND-8研究中對基線有腦轉移的ALK陽性NSCLC患者采用賽瑞替尼450 mg治療,其ORR為75.0%,DCR為91.7%,高于750 mg治療的ORR和DCR(52.4%和76.2%),3年PFS高達58.9%,并表現出較低的胃腸道不良反應,安全性顯著提升[38]。勞拉替尼與克唑替尼相比,同樣作為一線治療,勞拉替尼組表現出較高的顱內控制率及疾病控制率,顱內ORR為(82% vs 23%),顱內完全緩解(CR)率為(71% vs 8%)[39]。但其對于合并LM數據尚缺乏,仍需進一步研究。

2.5 抗血管生成治療 貝伐珠單抗對腫瘤新生血管的形成具有抑制作用,同時可以增加血腦屏障的穿透性。目前有研究表明貝伐珠單抗對BM及LM有一定治療作用,并且不會增加腦轉移患者的出血風險[40]。同時試驗表明貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI 療效更佳,EGFR-TKI 聯合貝伐單抗與單用貝伐珠單抗相比,顱內ORR為66.1%,顱內緩解期為14個月,OS為29.6個月,均明顯增加[41]。此外,貝伐單抗通過抑制 VEGF,對腦部壞死區周圍的血管發揮作用,減輕腦放療后腦組織水腫,對放射性腦壞死也有一定作用[42-43]。所以,貝伐珠單抗可作為肺腺癌腦轉移患者的另一治療選擇。

2.6 免疫治療 大腦為體內的“免疫豁免”器官之一,由于血腦屏障的存在,導致免疫細胞無法穿透大腦。但隨著對腫瘤免疫微環境的研究,這種傳統觀點已經被打破。腫瘤腦轉移時,血腦屏障遭到破壞,隨著外周血循環中多種免疫細胞浸潤,腫瘤免疫微環境發生巨大變化。而隨著連接中樞神經系統及頸深淋巴結的淋巴管的發現,更加解釋了免疫檢查點抑制劑作用于腦轉移瘤的機制:一方面,免疫檢查點抑制劑可能依賴于從顱外腫瘤和淋巴組織(如外周頸深淋巴結)中成功激活的循環T細胞,穿過血腦屏障,作用于腦轉移瘤;另一方面,一些治療性抗體可直接穿透血腦屏障并作用于腦轉移瘤中的常駐T細胞以發揮抗腫瘤作用[44-45]。Checkmate 017和057 Ⅲ期試驗證明了納武單抗作為NSCLC二線治療的療效,其中包括了無癥狀腦轉移的患者,且并沒有發現嚴重的并發癥[46]。研究表明,帕博利珠單抗聯合化療(培美曲塞鉑類)可顯著延長腦轉移患者的 PFS(9.0個月vs 4.9個月)和OS(22.0個月vs 10.7個月)[47]。OAK 研究表明,阿特珠單抗在治療無癥狀腦轉移患者中,其mOS較多西他賽組長(16個月 vs 11.9個月)[45-48]。細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4抑制劑伊匹單抗作為單藥治療NSCLC腦轉移的療效研究有限。期待進一步的臨床試驗來驗證免疫療法的療效性及安全性。

綜上所述,腦轉移是導致肺癌患者死亡的主要原因,而LM由于發現的較晚,預后尤為差。癌癥的早期診斷對腫瘤患者的預后及5年生存率有著重要的作用,隨著液體活檢的發展及不斷應用,腦脊液ctDNA檢測相對提高了腦轉移瘤患者的早期診斷率,同時利用二代測序為患者提供了精準的治療依據,根據基因檢測結果,精準選擇靶向及免疫治療藥物,能夠延長患者的生存期。然而目前針對腦轉移患者腦脊液基因檢測的研究進展及臨床應用結合較為有限,仍然需要進一步研究來提高其敏感度及精密度,充分發揮基因檢測在早期診斷及精準治療中的價值,為腦轉移患者帶來新的希望。