分子對接在農藥學基礎中的應用

董利利 康占海 馬樹杰 張利輝 所鳳閱

（河北農業大學植物保護學院，河北 保定 071001）

農藥學基礎是植物保護和動植物檢疫專業本科生的主干課程和核心專業課之一。該課程通過教授農藥學相關概念和基本理論知識，使學生掌握殺蟲劑、殺菌劑和除草劑的作用方式，以及抗藥性產生機制等，有利于農藥科學、合理和高效使用[1-2]。農藥學基礎教學涉及多學科領域的交叉融合，與社會需求緊密結合，其教學要與時俱進[3-4]。農藥作為農業生產中的重要工具之一，其正確適量使用對保障糧食生產安全和提高農業生產效益具有重要作用[5]。實踐中，不當使用農藥會對環境和人類健康產生不利影響，因此，開發安全、高效且環保的新農藥具有重要意義[6]。目前，新農藥創制的相關內容在農藥學基礎中所占比例逐步加大，積極推進農藥創制內容的教學改革，可以推動農藥研發科技的進步，促進學科交叉，提高農藥學教育質量，并進一步培養創新人才。

隨著計算機等技術的不斷進步，計算機輔助藥物設計在藥物設計領域中的應用越來越廣泛[7]，該技術可以加快藥物研發過程，降低藥物研發成本，提高研發成功率。分子對接是計算機輔助藥物設計中的重要組成部分，該技術可將藥物和目標蛋白質進行匹配，并預測藥物和蛋白質的相互作用[8]。通過分子對接，可以驗證新藥分子與目標蛋白的親和力，預測藥物的結合機制，進而優化藥物分子結構，提高藥物的生物活性。在農藥學教學中，分子對接可作為有效的輔助工具，幫助學生深入理解農藥分子與靶標的作用機制，指導學生進行農藥設計和優化。本文從多方面介紹分子對接技術及其在農藥學基礎教學中的應用效果，科普分子對接的重要作用，以增強學生的學習興趣，提升學生的綜合技能。

1 分子對接技術分析

分子對接依據配體與受體作用的“鎖—鑰原理”，利用計算機模擬小分子配體與受體生物大分子進行相互結合[9]。配體與受體的相互作用力主要包括靜電作用力、氫鍵作用力、疏水作用力和范德華作用力等，計算作用力可以預測二者的結合模式以及親和力，從而指導優化藥物設計。其中，靜電作用力、氫鍵作用力和范德華力控制藥物與受體結合，疏水作用力是藥物與受體結合的驅動力，如果疏水作用力強，藥物和受體就能排除水分子，相互結合。分子對接技術中，小分子配體與受體生物大分子的相互結合過程主要可分為3種模式，包括剛性對接、半柔性對接和柔性對接。剛性對接中，小分子和受體一般被當作剛體進行計算，受體和配體的構象不發生變化，適合研究比較大的體系如蛋白—蛋白、蛋白—核酸，計算簡單，主要考慮二者的契合程度；半柔性對接中，允許小分子的構象在結合過程中發生一定范圍的變化，但大分子是剛性的，與真實情況更加相似且又能保持較高的計算效率；柔性對接中，允許小分子和受體都發生構象變化，可以提高對接準確性，但耗時較長。在藥物設計和虛擬篩選過程中，多采用半柔性的分子對接方法。

2 分子對接軟件概述

分子對接軟件大致可以分為學術軟件和商業軟件。通常用于學術研究的開源分子對接軟件有AutoDock、AutoDock Vina和VCSF DOCK等，商業軟件則有Glide、GOLD、SYBYL 和MOE 等，軟件的模擬結果因打分函數的不同而具有差異性。其中AutoDock是一款開源且廣泛使用的分子對接軟件[10]，其采用蒙特卡羅模擬和分子力場算法，能夠識別化合物中的鍵、角和二面角，并根據化合物的原子性質進行最佳匹配，支持能量值、得分函數等多種評估指標，可通過計算機程序模擬和預測小分子與蛋白質、核酸等大分子的結合方式和強度，并評估化合物的親和力；VCSF DOCK 是一種高效的分子對接程序[11]，可用于預測小分子和大分子之間的結合方式和能量，具有較高的精確性和速度，支持靈活對接和半靈活對接等多種模式；Glide是一款商業化的基于網格的分子對接軟件[12]，不僅具有較高的配體靈敏性、預測準確性和超強計算速度，還提供了豐富的評估指標和可視化工具，其獨特算法結合了分子動力學、分子力學和圖論方法，可用于高通量篩選、復合物分析和虛擬篩選等領域；GOLD 由晶體數據中心開發[13]，采用GoldScore和ChemScore打分函數預測小分子與受體之間的結合強度、結合位點和相互作用方式；SYBYL 是一款研究藥物小分子和生物大分子相互作用的藥物設計與分子模擬軟件，內置surflex-Dock打分函數，依托經驗打分函數和基于分子相似性的搜索引擎，將小分子對接到蛋白的結合位點，評估小分子與蛋白的結合強度[14]；MOE 軟件是集可視化、模擬和應用開發于一體的綜合應用環境和技術開發平臺[15]，其中Dock 模塊既可以采用基于力場的GBVI/WSA dG 打分函數評估配體與受體的結合自由能，還可以使用內嵌的GOLD、Surflex 和Flex*對接算法，該平臺還包含了同源模建、虛擬分子設計、定量構效關系研究、藥效團模型、分子對接、全新藥物設計和分子動力學模擬等模塊，功能比較強大。

3 分子對接技術在農藥學基礎教學中的應用效果分析

3.1 拓展教學內容

農藥學基礎涵蓋了農藥分子的作用靶標、作用方式、作用機制、代謝行為及抗性產生機制等內容，分子對接技術的引入可以使學生更好地從分子和原子層面理解知識點。

3.1.1 掌握農藥與靶標分子間親和力和選擇性差異的原因分子對接可以評估農藥和靶標之間的親和力和選擇性，即評價農藥分子與作用靶標之間的相互吸引力和特異性，從而直觀反映農藥的藥效和選擇性等指標。例如，可以利用分子對接技術比較不同農藥分子與靶標結合時的能量變化，根據打分函數的數值獲得農藥分子與靶標的結合力強弱，從而評估二者間的親和力和選擇性。

3.1.2 從原子層面理解農藥與靶標分子的相互作用通過分子對接技術，可以將農藥分子對接到目標生物分子中，預測二者之間的相互作用方式和強度，有助于了解農藥的結構特征和生物活性機制，為農藥優化設計提供理論支持。例如，在農藥學基礎的教學過程中，可以將農藥與目標生物分子（蛋白質、核酸等）進行分子對接模擬，分析農藥分子與生物靶標的結合情況，并從原子層面介紹農藥與靶標的作用方式和作用力，讓學生直觀理解農藥分子的作用機制，增強學生的學習興趣。

3.1.3 理解農藥抗藥性產生機理分子對接技術可以模擬農藥分子與作用靶標之間的結合，從而預測可能導致抗性產生的突變位點，有助于更好地理解抗藥性產生機理，指導降低抗藥性的二代農藥的分子設計和優化。在教學中可以引導學生進行分子對接實驗，探究農藥分子與作用靶標的關鍵作用力和作用位點，提出靶標可能產生抗性的突變位點，并進行分子對接的初步驗證。

3.1.4 理解生物體內的農藥代謝行為分子對接技術可以模擬和預測農藥分子在生物體內的吸收、代謝過程，有助于提高農藥的研發效率和成功率，并指導農藥的應用和管理。在教學中可以引導學生進行分子對接，比較不同農藥分子與常用代謝通路相關靶標分子之間的相互作用情況和動力學特征，從而探究農藥在生物體內的行為規律和影響因素。

3.2 優化教學方法

分子對接技術作為一種強有力的輔助工具，是農藥設計和研發過程中不可或缺的一環。在農藥學基礎教學中引入分子對接技術，可以培養學生的計算機技能、創新意識和科學素養等，提升學生的綜合素質。

3.2.1 培養計算機技能隨著計算機技術的發展，計算機已經成為農藥設計和研發過程中不可或缺的工具之一。因此，培養學生的計算機技能和計算化學實操知識十分重要。引導學生進行分子對接實驗，可以幫助其掌握計算化學的基本實驗方法，提高計算機技能和科研能力。

3.2.2 激發創新思維農藥學分子對接技術可以幫助學生深入理解農藥結構和生物活性之間的關系。在教學過程中，可以開放性地引入不同農藥分子和生物靶標，引導學生通過分子對接的方法將不同農藥分子與靶標一一對應，在探討農藥結構與生物活性關系的同時，激發學生的創新思維，提高其解決問題的能力。

3.2.3 加強團隊協作能力計算化學上機操作和分子對接實驗可以加強學生之間的交流和互動，通過小組討論和實驗操作，在鞏固學生實驗操作相關知識的同時，提高其團隊協作能力。

3.3 豐富教學資源

引入分子對接技術，可以豐富農藥學基礎的教學資源。在教學實踐中可引入不同的分子對接軟件以及相關應用案例，讓學生熟悉并掌握各種軟件的使用方法和特點，從而開拓其知識面和技能范圍，拓寬農藥學基礎的教學范圍，提升教學效果和質量。

4 結語

農藥學基礎是一門研究農業生產中的有害生物及其防治技術的綜合性課程，是農業院校的一門核心課程。該課程涉及化學、生物學、生態學和環境科學等多個領域，農藥分子作用方式和作用機制是該門課程的重點和難點。分子對接技術利用計算機模擬小分子藥物分子與生物大分子相互識別的過程，預測小分子與大分子（如蛋白質、核酸等）之間的結合方式和強度，從而指導農藥的設計和優化，在農藥設計中發揮至關重要的作用。本文總結分析了分子對接技術及其在農藥學基礎教學中的應用效果以及重要作用，將分子對接技術引入農藥學基礎教學中，引導學生進行分子對接實驗，可以幫助學生掌握農藥與靶標分子間親和力和選擇性差異的原因，理解農藥與靶標分子的相互作用，理解農藥抗藥性產生機理，理解生物體內的農藥代謝行為，還可以幫助學生培養計算機技能，激發創新思維，加強團隊協作能力，從而提高教學效果和質量。因此，將分子對接技術應用到農藥學基礎的教學中能促進學科交叉，提高農藥學教學質量，并進一步培養創新人才。