我國養殖業抗生素耐藥基因污染特征及“One Health”框架下應對策略

耿慶華，廖立珊，吳 江，曹寬仁，劉 瑜，姜 莉，劉 葒，孫 潔★

（1.沈陽海關技術中心，遼寧 沈陽 110000；2.深圳海關動植物檢驗檢疫技術中心 深圳市檢驗檢疫科學研究院，深圳 518000；3.鐵嶺縣動物疫病預防控制中心，遼寧 鐵嶺 112000）

抗生素廣泛的應用在養殖業中，抗生素進入生物體后大部分無法代謝，而是通過糞便和尿液排放到環境中。我國是抗生素生產和使用量最大的國家，中國科學院團隊曾歷時幾年研究我國各地抗生素使用和排放量，研究發現中國2013 年使用的16.2 萬t 抗生素中，其中畜用抗生素占84%，一年有超過5 萬t 抗生素排放進入環境中。這些排放到環境中的抗生素會對自然環境造成嚴重的污染，而且最明顯的后果是產生耐藥細菌?？股匚廴炯捌洚a生的耐藥性已經成為許多國家的環境問題。

1 抗生素及其耐藥基因污染來源

1.1 畜牧養殖業 我國是世界農業大國，抗生素使用量占我國獸用化學制劑使用量的70%以上。據統計，在我國每年約有10 萬t 抗生素被用于養殖業。作為世界畜禽養殖大國，我國對抗生素非常依賴，然而對食品動物長期廣泛甚至過量地使用抗生素，導致藥物殘留，環境污染。有研究報道，抗生素耐藥性問題已經嚴重影響到養殖業的良性發展。鑒于抗生素殘留對人類健康和畜牧業發展造成嚴重影響，我國對獸用抗生素監管愈發重視，在2016～2021 年期間陸續開展了獸用抗菌藥物使用減量化行動。我國每生產1 t 動物產品獸用抗菌藥使用量已降至140 g，但用量仍高于發達國家標準?？股氐膹V泛使用導致細菌耐藥問題日益嚴重。據研究，大多數養殖動物中均分離出對抗生素耐藥菌株。此外，這些耐藥菌可以傳播至養殖場外區域，加速其他細菌的耐藥現象，其中就包括對人類有致病危害的細菌。

越來越多的研究表明，畜牧養殖業應用抗生素最直接的影響是生產出來的農畜產品中存在不同程度的抗生素殘留。河南省在生豬屠宰環節分離出耐藥沙門氏菌241 株，（1）這些受試沙門氏菌分離株均對阿米卡星敏感,而對多西環素耐受性最強(耐藥率為95.00%)，（2）對其他抗菌藥都表現出不同程度的耐受性;新疆石河子地區某規?；龇蛛x出的溶血性曼氏桿菌對β-內酰胺類、氨基糖苷類和糖肽類等藥物耐藥；云南3 起奶牛和山羊呼吸道疾病分離出的曼氏桿菌含有磺胺類耐藥基因folP、喹諾酮類耐藥基因gyrA 和氨基糖苷類耐藥基因StrA 等39 種耐藥相關基因。

有研究報道蛋雞場、豬場、奶牛場每天排出的糞尿約2～50 t，如此大的糞尿排放量，若得不到妥善處理，不僅會使當地畜禽的健康生存環境惡化，還會直接危害人類的生存環境。有研究表明，畜禽糞便中含有不同程度的抗生素殘留和抗生素耐藥基因。利用熒光定量PCR 技術檢測北京地區26家規?；B殖場畜禽糞便中四環素類抗性基因平均檢出率為78.2%，喹諾酮類抗性基因平均檢出率為53.8%。河北省和天津市不同規模養豬場和養雞場新鮮糞便樣品中不同抗生素抗性基因的相對豐度有顯著區別，雞糞中sul 和erm 基因的相對豐度高于豬糞。

存在于農畜產品中的抗生素及其耐藥基因可以直接通過人們的飲食進入人體，而存在于畜禽糞便中抗生素及其耐藥基因則會通過農場周圍的土壤或水域遷移進而對人類和環境造成不良影響。

1.2 水產養殖 我國是水產養殖生產國，占全球供應量的71%。在水產養殖活動中，抗生素常被用于疾病的預防治療或作為飼料添加劑用于促進水產養殖生物生長，除了20%～30%的抗生素被吸收利用外，其余均進入水環境中，在水體環境中逐漸產生耐藥性、多重耐藥性以及交叉耐藥性的細菌。而水生動物是水環境中天然耐藥基因的攜帶者和傳播者，水環境細菌在水生動物體內的繁殖擴增，也增加了整個水環境中的抗生素耐藥菌和耐藥基因。

近年來，國內外均有報道在養殖場水產品中檢出多種耐藥菌和耐藥基因。研究者曾從淡水魚類分離出52 株維氏氣單胞菌對慶大霉素、阿莫西林和紅霉素耐藥；從水產品中分離到505 株多重耐藥細菌中檢測到的多種耐藥基因有磺胺耐藥基因、β-內酰胺酶編碼的抗性基因、紅霉素耐藥基因以及I型整合子整合酶基因等。不同樣品中檢測到的耐藥基因的種類和數量各異，呈現出一定程度的復雜性。另有報道檢出耐藥基因的水產品種類繁多，除了鯉魚、鯽魚、鯰魚、沙丁魚和紅蝦等，甚至觀賞魚中也檢出耐藥基因。在大連莊河地區的養殖池塘及網箱養殖區中均檢測到四環素類、磺胺類、喹諾酮類、大環內酯類和氯霉素類抗性基因。在天津水產養殖場中檢出的抗性基因中，磺胺類抗性基因相對豐度最高。在廣東省3 個畜禽水產綜合養殖場中均存在多種抗性基因，均檢出四環素類和磺胺類抗性基因。

可見我國畜牧和水產養殖業中抗生素和抗生素耐藥基因污染是比較嚴重的，在農畜產品、水產品、畜禽糞便和養殖水域中檢出了涉及四環素類、磺胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類、大環內酯類基因、β-內酰胺類、氯霉素類、青霉素類等8 大類抗生素殘留及其耐藥基因，將會給人類、動物和環境造成很大的危害。

2 抗生素及其耐藥基因污染對人類、動物、環境及公共衛生等方面的危害

近些年來的研究表明，我國各地區環境中抗生素的污染情況已經非常嚴重，主要涉及河流、湖泊、土壤等。這些長期在環境中殘留的抗生素不僅對環境造成嚴重污染，還能導致高耐藥性細菌病原體的暴發性增長?？股啬退幮?ABR) 已經是世界范圍內日益嚴重的公共衛生問題，現在被視為“同一健康”（One Health）的關鍵的問題。在ABR 的背景下，由于攜帶多種耐藥基因的超級細菌(MDR)如金黃色葡萄球菌 (S.aureus)、大腸桿菌(E.大腸桿菌）和肺炎克雷伯菌（K.肺炎）等的出現，ABR 給全球人口造成了重大的健康負擔，據研究報道世界已有20 萬新生兒因MDR 病原體引起的相關敗血癥而死亡。在這些新生兒死亡中，約有10 萬人來自中國、剛果、尼日利亞、巴基斯坦和印度5 個國家。另外，歐洲疾病預防和控制中心(ECDC) 報告稱，歐盟/歐洲經濟區每年有近200 萬人感染耐抗生素細菌，導致每年約25000 人死亡。美國疾病控制和預防中心(CDC) 估計每年有23000 名美國人死于抗生素耐藥性感染。許多常見感染對一線抗生素具有抗藥性，并且與這些感染相關的細菌類型也存在于牲畜中。

耐多藥細菌或超級細菌在全球的出現對發展中國家和中低收入國家的公共衛生（疾病負擔、死亡率、經濟損失）構成嚴重威脅。MDR 病原體的傳播和溢出是抗生素或其在環境（水、土壤）中的殘留物在動物和人類中過度使用的結果。MDR 病原體在動物、人類和環境三角或生態位中持續存在，并且動物-人類-環境之間具有相互關聯的影響。在中低收入國家由于濫用抗生素作為預防或生長促進劑，動物和動物源性食品成為MDR 病原體的儲存庫?？剐晕⑸锸冀K存在于我們的食物鏈中，它們通過環境直接或間接地與動物和人類相關聯。獸醫、屠宰場工人、孵化場零售商或處理人員對這些MDR 細菌感染和傳播的職業風險非常高。因此，ABR 是一個，需要跨學科、協調和協作的“同一健康”來解決公共衛生問題。

3 “同一健康”框架下未來應對策略

由于人類和動物健康、食品/飼料和動物生產系統以及農業生態環境與ABR 直接相關。因此，迫切需要一種多維的One Health 方法來在全球范圍內規避ABR 造成的風險。在這方面，FAO-OIE-W HO 聯盟主動與公共和私營組織合作，以減輕ABR在動物-人類-環境關系中的全球威脅。許多歐洲國家已經采取行動，通過確保明智地使用抗菌藥物來減少抗生素耐藥性的發生率和傳播。最近，FDA發布了監測ABR 問題的計劃。制定了綜合國家計劃的國家已經有效地克服了ABR。關鍵因素包括謹慎使用抗生素、通過“同一健康”方法監測抗生素、醫療系統的進展、醫療保險政策的制定、有限的藥物推廣、連貫的疾病控制政策和社區管理計劃。此外，這些戰略需要極大的耐心、組織時間和政府當局的足夠資金。世衛組織全球抗生素耐藥性監測系統（GLASS）、疾控中心、糧食及農業組織（FAO）和世界動物衛生組織（OIE）等全球機構正在努力控制抗生素耐藥性。應對抗生素耐藥性全球威脅的其他計劃包括全球健康安全議程（GHSA）和抗生素耐藥性行動計劃。

全球抗菌素耐藥性領導小組在2022 年2 月28日～3 月2 日在內羅畢舉行的聯合國環境大會之前發出呼吁所有國家改進措施，以管理和處置來自生產場所、農場、醫院和其他來源的含抗菌劑的廢物和徑流。

3.1 加強治理和監督 為更好地控制和監測食品系統中抗菌劑、抗藥性細菌和抗藥性決定因子的分布和釋放，將制造設施和人類衛生系統納入環境監測計劃，應制定、建立并實施監管框架、指南、標準操作程序（SOP）和標準；將預防和管理措施納入ABR 國家行動計劃，以盡量減少環境排放的影響。

3.2 改善監控方式、有效使用監控數據 加強對食品系統、人類衛生系統和制造設施中抗菌劑的使用和污水系統的排放以及抗菌劑和ABR 決定因子的衛生監測。應優先收集能夠支持有針對性的行動數據，例如加強對人類和動物衛生及環境風險和環境釋放途徑的了解，并支持制定廢物管理方法和抗菌劑排放限制指南；促進行業數據披露、透明度和公眾獲取廢物和廢水管理數據以及緩解措施，以建立公信力和公眾信心。

3.3 加強排放管理 通過對所有部門實施有效的感染預防和控制措施，包括水、衛生和個人衛生（WASH）、疫苗接種、生物安全以及畜牧業和福利措施，減少抗菌藥物的使用；在所有部門（包括抗菌飼料、人類和動物廢物）中，開發、實施和監測適當隔離、處理和處置抗菌劑和含抗菌劑物質的系統；建立從個人和組織收集和妥善處置未使用和過期抗菌劑的機制；確保提供價格合理、環境安全的焚燒爐，以及用于銷毀和降解未使用或過期抗菌劑的創新技術。

3.4 研究與開發 應加強國際技術、融資和研發組織及合作伙伴之間的協調研究，以全面了解環境中存在的抗菌劑、耐藥微生物和排放物中可遺傳的基因元素對人類和動物的健康風險，以及潛在熱點、環境影響和抗菌劑耐藥途徑，以及緩解措施；推動公共和私營部門研究和開發成本效益更高、更環保的廢物管理技術，包括去除抗生素殘留物、耐藥基因和耐藥生物體的方法和其他工具（如氣候敏感焚化爐和測量技術）以及標準化監測方法，并支持跨部門將過程和廢物管理的最佳實踐納入主流；制定關于抗生素耐藥性的政策簡報，組織決策者之間的政策對話，以支持循證決策。

4 未來挑戰和我國相關政策

抗生素耐藥性（ABR）已在人類、動物和環境中出現，成為21 世紀全球關注的一個嚴重問題。感染耐多藥微生物病原體每年導致約70 萬人死亡。如果不實施有效的行動計劃，預計到2050 年，年死亡率將達到每年1000 萬人，超過癌癥造成的死亡人數。

近年來，世界各國紛紛出臺日趨嚴厲的管控措施，控管焦點直指養殖戶對促生長用途抗生素的使用。全球許多國家都制定了自己的國家行動計劃，以基于One Health 框架指導應對ABR。已經確定，One Health 對于對抗ABR 至關重要。它促進了過去單獨運作的不同領域部門之間的聯系，并在更好地協調各個部門之間發揮潛在作用。

我國政府從2017～2022 年也開始積極響應One Health 的各種政策和措施，農業部陸續發布了《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃（2017-2020）》，制定了《獸用抗菌藥使用減量化行動試點工作方案(2018-2021 年)》，啟動飼料端“禁抗”公告；2022 年10 月25 日國家衛生健康委、國家藥監局等13 個部門聯合發布的《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025 年）》提出聚焦微生物耐藥存在的突出問題，創新工作模式，有效控制人類和動物源主要病原微生物耐藥形勢。盡管各國在限制抗生素使用方面取得了一些進步，但報告的數據顯示，全球人類和動物的抗生素使用量仍在上升，耐藥病原體正在持續出現。需要采取重大措施和實施法規來解決全球人類、動物和環境健康安全問題。