《新生兒遺傳代謝病篩查組織管理及血片采集技術規范專家共識》解讀

楊茹萊 王 華 趙正言

1.國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心 浙江大學醫學院附屬兒童醫院遺傳與代謝科（浙江杭州 310052）；2.湖南省兒童醫院 國家衛健委出生缺陷研究與預防重點實驗室（湖南長沙 410007）

新生兒遺傳代謝病篩查（以下簡稱新篩）是一項能夠早期發現一些嚴重危害兒童身心健康的先天性、遺傳性疾病的檢測，其目的是早期診斷及治療，避免患兒機體各器官受到不可逆的損害。2023 年6月，由中華預防醫學會出生缺陷預防與控制專業委員會新生兒遺傳代謝病篩查學組牽頭，組織全國30余位新生兒遺傳代謝病篩、診、治、干預救助、公共衛生管理、衛生經濟學、倫理學等相關領域專家通過多輪的線上、線下討論，制定并發表了《新生兒遺傳代謝病篩查組織管理及血片采集技術規范共識》[1]（以下簡稱共識）。本文將對《共識》發布的背景、目的和意義以及關注的重點進行闡述和詮釋，旨在進一步提高我國新篩組織管理能力及血片采集質量，促進篩查相關技術的規范應用。

1 背景

20世紀60年代初美國Guthrie教授采用細菌抑制法對干血濾紙片血斑進行苯丙氨酸半定量分析篩查苯丙酮尿癥（PKU），開創了新生兒遺傳代謝病的篩查模式[2]。20 世紀70 年代初，加拿大Dussault 博士和日本的Naruse 教授等分別用干血濾紙片放免法檢測甲狀腺素（T4）和促甲狀腺素（TSH）水平進行先天性甲狀腺功能低下癥（CH）篩查[3‐4]。20世紀90年代初，美國Milliton教授把串聯質譜（MS/MS）技術應用到包括氨基酸代謝障礙、有機酸代謝障礙和脂肪酸β氧化障礙等多種遺傳代謝性疾病的新生兒篩查，實現了“從一種實驗檢測一種疾病，到一種實驗檢測多種疾病”的轉變[5]。隨著基因測序技術快速發展，醫學遺傳學研究不斷深入，治療罕見遺傳病的孤兒藥相繼研發上市，越來越多基于基因檢測的新生兒遺傳性疾病篩查和研究被廣泛開展[6‐9]。

疾病病種只是新篩關注的一個方面。實際上，新篩是一項多學科聯合、涉及多系統的公共衛生項目，包括了健康教育、知情選擇、標本采集與遞送、實驗室檢測、陽性病例確診、治療及隨訪、救助等一系列環節，是一個有機結合的整體。篩查質量將直接影響后續診治流程。質量控制不佳可能導致誤診或漏診，造成臨床與社會風險。在新生兒篩查覆蓋率不斷提升、病種規模擴大的背景下，規范新生兒篩查整體質量控制與流程管理，對于新生兒篩查的有序和健康發展，顯得尤為重要。

2 我國新篩現狀和存在問題

我國新篩起步于20 世紀80 年代初，40 余年來取得了巨大成就。2000 年代末期，在我國衛生健康委員會婦幼司的組織部署下，相繼出臺了《新生兒疾病篩查管理辦法》[10]（簡稱管理辦法）和《新生兒疾病篩查技術規范2010 版》[11]（簡稱技術規范）等文件，經?。ㄊ?、自治區）衛生行政部門審核指定建立新篩中心開展工作，從而推動了我國新篩事業的快速有序發展，篩查率逐年提高，篩、診、治一體化的管理理念逐步得到認同。大部分新篩中心已從初期的CH 和PKU 兩種疾病的篩查擴展到先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）、葡萄糖6‐磷酸脫氫酶缺乏癥（G 6 PD）以及氨基酸代謝障礙、有機酸代謝障礙、脂肪酸β 氧化障礙等數十種疾病的篩查[12‐13]。針對我國中西部一些經濟欠發達地區群眾出生缺陷防控意識差、對新篩了解不足、當地篩查技術力量薄弱等狀況，國家從2013 年開始實施了貧困地區新篩補助項目，21 個省200 個貧困縣49 萬的新生兒得到CH、PKU 免費篩查，2014 年此項目又擴大到384 個貧困縣[13]，從而推動了全國新篩進一步發展。到2022 年，全國各地兩病篩查率均達97.9%[14]。

盡管我國目前新篩率已達到發達國家和地區水平，但是在組織管理、采血時間、血片質量、篩查陽性患兒召回、診斷治療率等環節依然存在較多問題。歷年《中國新生兒遺傳代謝病篩查信息報告》均對組織管理及篩查成效做了專題報告。據2022年數據顯示[14]，目前全國共269家新篩中心，尚有6家為未經衛生行政部門審批、擅自開展檢測的機構；當年共篩查新生兒9 389 802例，篩查率雖較往年有所上升，但報告中顯示部分篩查中心未能按《技術規范》要求完成血片采集、遞送和檢測。新篩血片不合格率為0.2%，不合格血片補采率為89.6%，西部地區補采率較低。全國PKU 可疑陽性召回率平均為92.8%，CH 召回率為93.4%；西部地區召回率均低于東部和中部地區。PKU 患兒在出生后14 d 內確診的占7.8%，14～27 d確診的占41.1%，28～59 d確診的占35.0%；60～89 d確診的占 8.1%，超過3個月始確診的占8%，西部地區更為延遲。CH 患兒在出生后14 d內確診的占16.0%，14～27 d確診的占54.8%，28～59 d確診的占25.9%；60～89 d確診的 占2.3%，超過3 個月始確診的占1.0%，相比較，東部地區優于中西部。PKU 患兒確診后7 天內開始治療的僅為33.3%，7～14 d開始治療的比例為5.6%，14～27 d為 15.1%，28～59 d 為4.3%，60～89 d為11.7%，＞90 d 始治療的患兒近三分之一（29.9%）。CH 患兒確診后7天內開始治療的為29.8%，在7～14 d開始治療占17.7%，14～27 d 為18.5%，28～59 d 為4.5%，60～89 d 為5.1%，而在確診后＞90 d 開始治療的占24.4%。由此可見合規的新篩中心建設、合格的血片質量、合適的患兒確診和開始治療時間均不容忽視，而這些都需要有規范的組織管理和質控要求。

3 《共識》發布目的和意義

我國《技術規范（2010版）》發布及實施已10余年，隨著國內外新篩不斷發展，人們的認知不斷更新迭代，為更好順應新時期對新篩工作提出的更高要求以及進一步落實國家《出生缺陷防治能力提升計劃（2023—2027年）》[15]，迫切需要有與國際接軌、符合社會發展的行業規范提供給相關的新篩管理和業務人員作為參考依據，從而進一步優化篩查機構體系的統籌規劃和整體布局，提高新篩中心組織管理能力及血片采集質量，促進篩查相關技術的規范應用，提高新生兒篩查工作篩診治一體化水平、縮短整體篩查‐確診周期、盡早開展臨床干預、最大程度改善疾病預后?！豆沧R》以我國《管理辦法》和《技術規范》為基礎，參考國內外最新文獻及中國新篩實踐經驗制定，適用于我國廣大的從事新篩與診治的各級各類人員，包括衛生行政主管部門、新生兒疾病篩查中心、市縣新生兒疾病篩查管理辦公室、各分娩醫院、社區衛生服務機構及有關人員。

4 《共識》內容組成

針對我國新篩開展的現狀以及存在的問題，尤其是在新篩組織管理、三級網絡建設、出生缺陷防控人才培養、血片采集質控等方面的不足，《共識》在以下6個部分提出要求和建議，包括：①組織管理；②機構設置與人員要求及職責；③各類人員業務培訓；④篩查流程；⑤知情同意；⑥篩查血片采集要求。

4.1 組織管理

新篩是一項關系到民生的公共衛生項目，需要政府決策導向，建立健全三級網絡，充分發揮各級管理中心的作用[10,16]。

各級衛生行政部門根據我國《管理辦法》組織和規劃、合理布局新篩中心，并根據當地遺傳代謝病的發病率、人群分布特點等流行病學特征規定本轄區所要開展的篩查工作和篩查病種。篩查中心的規劃與篩查模式的制定十分關鍵，若單中心年篩查量過小，考慮到醫療資源、篩查成本等因素，人員配備和實驗室檢測周期都會存在不足，勢必影響召回病例的診斷時間和確診患兒治療。?。ㄖ陛犑?、自治區）、地（市）、縣（市）三級管理中心的職責和任務須明確，各級中心分級管理，各司其職。省級新篩中心工作重點在于：制訂符合本省實際情況的實施方案、年度計劃、考核標準；并負責全省新篩工作的監督、管理和指導；做好資料的收集、匯總、結果分析及信息反饋工作，并定期向省級衛生健康委員會（以下簡稱衛健委）匯報工作的開展情況，做好總結和表彰工作，促進新篩事業健康發展。各市（地）、縣（市、區）分別設立相應的“新篩管理中心”，負責轄區內相應的新篩管理工作。

4.2 機構設置與人員要求及職責

新篩工作并非一個樣本實驗室檢查結果的呈現，而是涵蓋了從健康教育、采集血片到確診患兒診治隨訪和救助閉環管理的全過程。采血機構、篩查實驗室機構、診治機構各類人員均需要明確機構的設置和人員的要求及其職責，尤其強調凡是設有產科和兒科診療科目的醫療機構應當開展篩查血片采集，未經?。ㄗ灾螀^、直轄市）人民政府衛生行政部門指定擅自開展新篩實驗室檢測的將按照《醫療機構管理條例》予以處罰[17]。各類人員必須具有與醫學相關的相當學歷和有從事醫學臨床工作的資質，同時須接受過相關知識和技能的培訓并取得合格證書。陽性患者召回與隨訪工作是篩查機構的重要職責。2019年至2022年，全國PKU陽性患者的召回率分別為87.9%、91.9%、92.0%和92.3%，總體呈上升趨勢[14,18]，但依然有較大的提高空間。對于確因地址不詳或拒絕隨訪等原因而失訪者，須注明原因，做好備案工作。在《共識》中也特別提出，將所有患兒納入國家0～6歲兒童健康管理項目高危兒專案管理也應是新篩機構的職責之一。

4.3 各類人員的業務培訓

隨著篩查技術快速發展、人們對疾病研究和認識的深入以及對疾病治療手段的進展，無論管理人員還是專業醫護人員都需要不斷更新知識，從而保證在篩查、診斷、治療等不同領域的工作質量和水平。篩查工作新從事人員應根據不同專業和職責任務嚴格培訓，持證上崗（即崗前培訓）；倡導篩查隊伍穩定性，工作過程中需要定期培訓，不斷更新知識、掌握國內外新篩進展（即崗后復訓）。我國衛健委2023 年8 月頒發的《出生缺陷防治能力提升計劃（2023—2027年）》也明確了需要加強防控人員管理與業務能力建設。根據各類人員工作要求和職責范圍不同，《共識》對培訓內容做了原則性的建議，分為：了解、熟悉和掌握。

4.4 篩查流程

新篩并不是孤立的實驗室檢測，而是一系列環節串聯而成的整體，任一環節的缺失或不足都可能成為制約新篩發展的瓶頸。在篩查率不斷提升、篩查病種拓展、篩查規模擴大的背景下，強調篩查的全流程管理對于新篩的有序和健康發展尤為重要。在篩查流程的管理中，健康教育常常是被忽略、卻極其關鍵的一環。由于社會受眾、監護人和醫務人員對新篩認識不同，站在各自的角度可能得出不同的結論，通過健康教育使受眾群體理解新篩的意義是決定新生兒是否接受篩查的關鍵因素之一[16,19‐21]。良好的健康教育不但能提高篩查的接受度，同時也是提升召回率、盡早啟動治療的重要手段。通過篩查前的宣教建立醫患信任關系，使受眾認識到遺傳代謝病對兒童身心發育的嚴重危害以及早診早治的巨大作用，才能在后續召回、診斷、治療工作中獲得更高的依從性，使整個篩查體系流暢運轉。除了篩查前的健康教育，對血片的質量控制也是常被忽視的流程問題。不合格血片會影響檢測質量，血片補采又會增加流程的復雜性，兩者都是篩查效率的影響因素。因此，規范采集、減少不合格血片率是有效的源頭管理措施。對于不合格血片，則應及時補采，以免造成實驗室檢測延誤。

4.5 知情同意

隨著人們法制意識的加強，醫學倫理問題越來越受到關注和重視[22]，醫學已經從傳統單一的醫者與患者關系發展為以醫患關系為核心的社會性事業?，F代醫學倫理學更多涉及患者、醫務人員與社會價值的交叉或沖突，以及由此引起的倫理學難題[23]?！白鹬刈灾鳈?、善意行為、不傷害、公平正義”是醫學倫理學四個基本原則[24]，醫護人員在實施醫療行為時應嚴格履行告知義務。新篩過程中，通過健康教育、知情告知等方式，使新生兒家長（監護人）充分了解新篩的有關知識，了解新篩的重要性和必要性。新生兒是一個知情權、決定權均由其父母或監護人行使的特殊群體，因此，新生兒疾病篩查的倫理更應受到重視?！豆沧R》撰寫專家組在充分考慮、尊重醫學倫理的情況下，對2010版《技術規范》知情同意書基本內容進行必要的修改。建議內容包括（不限于）：新生兒的基本信息、篩查的意義和目的、篩查病種及方法、篩查費用及費用承擔方、篩查可能存在的風險等。醫護人員充分告知后，新生兒家長（監護人）決定是否同意接受篩查并簽字。特別指出：無論是否同意篩查均須簽字，但不可因拒絕篩查而歧視家長（監護人）。

4.6 新生兒遺傳代謝病篩查血片采集要求

隨著現代醫學的發展，對遺傳代謝病發病機制、流行病學研究的深入及其認識的提高、實驗檢測方法的進步以及我們在新篩實踐工作經驗方面的累積，《共識》對原《技術規范》“遺傳代謝病篩查血片采集要求” 中的“血片采集時間、血片采集步驟、采血工作質量控制”等做了較大幅度的修訂。

4.6.1 血片采集時間 CH 及高苯丙氨酸血癥（HPA）是我國衛健委規定的新生兒遺傳代謝病常規篩查病種，CAH、G6PD 及采用串聯質譜法（MS/MS）篩查的氨基酸代謝障礙、有機酸代謝障礙、脂肪酸β氧化障礙等多種遺傳代謝病篩查也在全國廣泛開展。已有大量研究表明，TSH 在新生兒出生后48 h內出現生理性高峰，而48 h后降至正常范圍[25‐27]。

HPA的篩查指標是檢測干濾紙血片中的苯丙氨酸（phe）水平，隨著篩查方法的改進，細菌抑制法的半定量檢測手段已逐漸被熒光法替代，近年來MS/MS法更成為HPA篩查的主要手段[28‐30]。在檢測phe水平的同時增加了苯丙氨酸與酪氨酸的比值（phe/tyr），從而極大程度地降低了篩查的假陽性率和假陰性率。更重要的是我國一直倡導母乳喂養[31]，新生兒出生后早期開奶，從而保證了新生兒出生48 h后能夠得到足夠的蛋白負荷。此外，鑒于減輕分娩家庭經濟負擔和國家有限醫療資源合理利用的考量，正常分娩的新生兒往往在出生后48 h出院。專家組參考了大量的國內外新生兒血片采集時間研究文獻以及實踐[29,32‐34]，認為在目前新生兒喂養得當、篩查方法改進、篩查指標合理設置的情況下，建議正常出生新生兒可把采血時間由原《技術規范》要求的“必須在出生后72 h”修訂為“出生后48 h”，一則避免了過早采血因TSH生理性增高而導致的假陽性[25‐26]，同時也強調須充分哺乳以滿足一定的蛋白負荷避免檢測結果假陰性[33]。此外，對于特殊新生兒：早產、低出生體重、正在接受疾病治療、提前出院、輸血治療、擬行骨髓移植或干細胞移植的新生兒應考慮適當延遲采血時間。同時還需注意采血前新生兒有無腸外營養或藥物（如氨基酸、脂肪乳、抗生素、激素等）治療史，必要時應考慮適當延遲采血時間[33‐34]。

4.6.2 血片采集步驟 血片采集步驟基本同2010版《技術規范》，但強調了針刺消毒部位的深度應小于2 mm，以免損傷新生兒足跟骨；由于目前各中心篩查病種普遍較初期有所增加，故建議增加采集血斑至少4 個。所有采集的血片應當按照血源性傳染性標本對待，對特殊傳染病標本，如艾滋病等應作標識并單獨包裝。

4.6.3 采血工作質量控制 新篩不同于一般性的實驗室檢測，對于新生兒個體來說往往是一次性的檢驗，因此，血片質量對于檢測結果的準確性有著至關重要的影響[34‐36]。合格的濾紙干血片應為：自然滲透、無滲血環、無污染、具有完整的血片采集信息，血斑直徑應大于8 mm，同時濾紙干血片在采集后及時遞送，最遲不宜超過5個工作日，確保已采血片能夠及時檢測、患兒得到及時診斷干預，極大程度縮短篩‐診‐治周期。

5 結語

新篩是一項系統性工作，其根本目的是能夠及時篩出患者，盡早啟動治療，以改善疾病預后。因此，保證篩查體系的有序運行，強調包括篩查前教育、篩查質量控制、篩查后召回、診斷、治療和隨訪等關鍵環節在內的篩查整體性極為重要?！豆沧R》的制定從篩查流程與組織管理等方面為本領域人員工作實踐提供了參考依據，有利于我國新篩組織建立、機構設置及從業人員隊伍建設、血片采集質控的規范開展。中華預防醫學會出生缺陷防控專委會新篩學組也將持續關注國內外新篩事業的不斷進步與發展，適時對《共識》進行修訂和完善。