重組人生長激素對慢性重型肝炎患者的療效觀察

張雪梅，李 真，丁惠國(1.北京積水潭醫院感染性疾病科，北京 100035;.北京佑安醫院肝病消化科，北京 100069)

重型肝炎表現為肝細胞的廣泛變性、壞死、凋亡，導致肝衰竭，其病情兇險，多合并嚴重感染、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥，病死率在70%以上[1]。重型肝炎分為急性、亞急性和慢性重型3種，在我國，以慢性重型肝炎為主，約占85%[2]。目前的治療包括內科治療，人工肝治療及肝移植，肝移植是重型肝炎肝衰竭最有效的治療手段，但由于其費用昂貴、供體嚴重缺乏，在我國的應用仍受到較大限制，而人工肝支持系統目前也僅作為內科治療重型肝炎的輔助治療手段和肝移植的過渡性治療[3]。生長激素是由腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種蛋白質類激素，具有促進物質代謝和細胞生長、發育、增殖、分化以及調節免疫等廣泛的生物學作用。1986年波耶爾通過基因重組技術成功合成了與天然人的生長激素(GH)結構相同的191肽GH，即重組人生長激素(rhGH)，其生理功能與人生長激素(hGH)相似。本研究對52例慢性重型肝炎患者進行了對照研究，來進一步了解rhGH對慢性重型肝炎患者的療效。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性分析了2007年1月—2009年12月住院治療的慢性重型肝炎患者52例，其中男性39例，女性13例，年齡18～75歲，平均46.6歲。臨床診斷符合2000年病毒性肝炎防治方案[4]與2006年《肝衰竭診療指南》[5]的診斷標準，研究方案經倫理委員會同意，入組者簽署了知情同意書。采用隨機抽樣方法將患者分為2組，治療組27例，男女比例為20∶7，平均年齡45.4歲;對照組25例，男女比例為19∶6，平均年齡48.0歲。2組在治療前肝功能化驗結果及并發癥情況均具可比性。

1.2 研究方法

治療組給予rhGH每日4.5或4 IU，皮下注射或肌肉注射，每日1次，基礎治療同對照組。對照組給予綜合內科治療，包括抗感染、蛋白血漿支持及保肝退黃等治療。觀察臨床癥狀(惡心嘔吐、腹脹、納差、乏力)及生化指標[丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PALB)、血糖(GLU)、總膽固醇(CHOL)、凝血酶原活動度(PTA)]，隨訪1年。

1.3 統計學分析

采用SPSS 16.0軟件，療效率的比較采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差表示，組內比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗，預后分析采用Kaplan-Meier生存分析，以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀改善效果比較

治療后2周，治療組總有效率明顯高于對照組(P=0.029)，見表1。

表1 治療組和對照組有效率比較(例)Tab 1 Effective rate in the treatment group vs．the control group(cases)

2.2 肝臟功能及生化指標比較

肝臟功能及生化指標比較，用均數±標準差表示，見表2。

表2 治療組及對照組治療前后各項生化指標的比較Tab 2 Biochemical indicators in the treatment group vs．the control group before and after treatment

2.3 2組生存率比較

治療組和對照組治療后2周、4周、3個月、6個月、1年生存率分別為 96.3%vs72%(P=0.015)、85.2%vs52%(P=0.006)、70.4%vs40%(P=0.012)、63%vs40%(P=0.034)以及51.9%vs32%(P=0.045)，差異有統計學意義，見圖1。

2.4 不良反應

2組患者均無明顯不良反應，治療組有2例患者血糖水平輕度升高，超過正常水平上限，在停用生長激素后降至正常水平，無需使用降糖治療。

3 討論

重型肝炎發病率高，病情發展迅速，預后兇險。由于肝臟存在慢性基礎病變，多為慢性肝炎或肝硬化，當發生肝細胞大量壞死出現肝衰竭時，治療更加困難。目前認為，感染及嚴重的內毒素血癥在重型肝炎并發多器官功能不全(MODS)中具有重要作用，而營養不良是易并發感染的主要原因。因此，有效的清除內毒素及改善營養不良可能有效防治重型肝炎患者發生MODS，從而延長存活時間。

圖1 2組治療后生存率比較Fig 1 Survival rates in two groups after treatment

肝臟是GH發揮生理作用的主要靶器官，也是GH-IGF軸的中樞[6]。該軸包括GH及其結合蛋白(GHBP)，不耐酸蛋白亞單位(acid-labile subunit，ALS)、胰島素樣生長因子(IGF)及其結合蛋白(IGFBP)[7]。GH對各個組織器官產生直接影響，刺激肝臟合成IGF-1，從而促進蛋白質的合成和細胞的有絲分裂[8]。既往研究發現，肝硬化患者血清IGF-1、IGFBP3明顯降低，與肝臟儲備功能及肝硬化患者預后有密切關系。重型肝炎患者IGF-1、IGFBP3明顯降低，IGFBPl增加，IGF-1降低與重型肝炎患者預后有密切關系。而外源性人生長激素能增加IGF-1的水平[9]，IGFBP1、IGFBP3也有增加趨勢，而血清 GH 水平降低，這結果提示，外源性生長激素可能改善了重型肝炎患者的生長激素抵抗狀態，從而改善患者的營養狀態及能量代謝。既往研究證明，GH在肝臟的再生中發揮作用[10]，rhGH可明顯改善慢性重型肝炎患者的蛋白質代謝，聯合乳果糖治療可能對防治重型肝炎并發MODS有較好作用[11]。rhGH聯合乳果糖灌腸治療是防治重型肝炎患者病情惡化的有效方法，能有效的防治其并發癥的發生發展，延長患者6個月的生存率，并改善患者的癥狀，為肝移植爭取時間[12]。

本組資料顯示，給予rhGH治療后，治療組81%的患者癥狀得到了改善，且2周、4周、3個月、6個月以及1年的生存率都較對照組明顯提高。對于肝臟的生化指標以及MELD評分，本組資料顯示治療組與對照組僅PALB有差異，提示rhGH可以促進蛋白的合成，從而改善患者的代謝及營養狀態，其余指標均無顯著差異。分析原因可能是能夠進行臨床數據統計的樣本量較小，可行多中心深入研究，并對其治療時間及劑量進行研究與制定。

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