預防性抗生素應用對重癥腦卒中急性期感染和預后的影響①

王強，馬剡芳，左鷹，李建國，劉易新，張龍友，于東明

·臨床研究·

預防性抗生素應用對重癥腦卒中急性期感染和預后的影響①

王強，馬剡芳，左鷹，李建國，劉易新，張龍友，于東明

目的探討預防應用抗生素對重癥腦卒中急性期感染和預后的影響。方法165例病程24 h內的急性腦卒中患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組早期給予頭孢呋辛鈉3 g、甲硝唑0.5 g靜脈滴注，每日2次，或莫西沙星0.4 g靜脈滴注每日1次。監測體溫、C-反應蛋白(CRP)、白細胞計數、胸片變化，主要終點為急診期間感染，次要終點為急診死亡和急性期預后。結果試驗組感染率(P=0.58)、感染確診時間(P=0.74)、急診死亡率(P=1.00)和平均死亡時間(P=0.84)、體溫(P=0.99)、CRP(P=0.37)、白細胞計數(P=0.51)、格拉斯哥昏迷評分(P=0.31)和急性生理和慢性健康狀況評估(APACHE-Ⅱ)評分(P=0.28)均與對照組無顯著性差異。結論預防應用抗生素不能降低急性腦血管感染率及嚴重程度，也不改善急性期預后。

腦卒中；感染；預防性抗生素

[本文著錄格式]王強，馬剡芳，左鷹，等.預防性抗生素應用對重癥腦卒中急性期感染和預后的影響[J].中國康復理論與實踐,2012,18(5):444-447.

繼發感染是急性腦卒中的常見并發癥，腦卒中急性期發熱可以高達65%，主要原因是感染。發熱是導致急性腦卒中患者病情惡化和死亡率增加的獨立危險因素[1-2]；急性腦卒中患者感染高發可能與制動、誤吸、有創檢查和治療以及免疫抑制有關[3-4]。積極尋找證據，在確定感染存在時立即選擇適當的抗生素治療是推薦的方案。但臨床很難及時確定是否存在感染，以及由何種細菌引起的感染；明確診斷后再進行干預則有可能造成治療延遲。鑒于感染對預后的不良影響，針對高危人群預防性使用抗生素理論上具有合理性，也是臨床上通行的做法。然而，預防性用藥是否可以改善預后，一直缺乏循證資料的支持。本研究觀察預防性應用抗生素對重癥急性腦卒中患者在急診住院期間感染發生率、體溫變化、死亡率的影響。

1 材料和方法

1.1 試驗方案 2010年6～12月收入急診搶救室的重癥急性腦卒中患者。收入搶救室的標準為具備以下任何一項：①意識障礙，格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分≤12分；②循環狀態不穩定：收縮壓≤110mmHg或≥200 mmHg，心率≤50/m in或≥120/m in；③呼吸困難：呼吸頻率≥25/m in或脈搏血氧飽和度≤90%；④其他需要進行監護下治療的情況。由于蛛網膜下腔出血病情變化較快，再出血風險高，只要癥狀嚴重或伴有意識障礙，均收入搶救室。

入選標準：年齡＞18歲，發病時間＜24 h，首診地點為本院急診科，并經CT和神經內科?？漆t師診斷為急性腦卒中。

排除標準：①就診時體溫≥37.5℃；②就診時有明確的感染診斷；③并發創傷；④需進行外科手術治療；⑤GCS評分≤4分，家屬拒絕積極治療。

共入組165例，其中急性腦出血112例，蛛網膜下腔出血35例，急性腦梗死18例。

入選患者隨機分為試驗組和對照組。隨機號由計算機程序自動生成，封存于信封中，信封按順序拿取。確定患者符合標準后按信封中的隨機號編組。所有患者均在入組時完成頭顱CT掃描、胸部后前位平片(臥位)、血常規、血生化、動脈血氣、C-反應蛋白(CRP)、尿常規、血乳酸、凝血檢查，進行GCS評分和急性生理和慢性健康狀況評估(APACHE-Ⅱ)評分，并于入院48～72 h后復查。所有患者均持續監測血壓、心率(律)、呼吸、脈搏氧飽和度等生命體征，發熱患者行痰或血細菌學培養。臨床醫生可根據需要動態觀察各項實驗室和影像學檢查，對患者進行目標治療管理，給予呼吸、循環、營養支持，并每日評估感染情況。

1.2 預防用藥方案 試驗組患者入組后即給予抗生素預防性治療。方案為：頭孢呋辛鈉3 g溶于100m l生理鹽水中靜脈點滴，每天2次；甲硝唑0.5 g靜脈點滴，每天2次。對頭孢類抗生素過敏患者，選用莫西沙星0.4 g靜脈點滴，每天1次。

每組患者每天評價是否存在感染，一旦確診感染，臨床醫生可根據情況采用經驗性抗感染治療，有病原學檢查結果時，采用針對性治療。

感染診斷標準：全身炎癥反應綜合征同時具有以下情況之一：胸部X-線浸潤影；膿性呼吸道分泌物；痰或血細菌學培養陽性；CRP≥50；尿常規白細胞計數≥30/高倍鏡視野。

全身炎癥反應綜合征定義：血白細胞計數≥12× 109/L或≤4×109/L；體溫≥38℃或≤36℃；心率≥90/m in；呼吸頻率≥20/m in或PaCO2≤32mmHg。以上4項中2項陽性可以診斷。

1.3 觀察期限和試驗終點 觀察期限：急診住院期間。主要終點：急診感染。次要終點：死亡、GCS評分、APACHE-Ⅱ評分。

1.4 統計學分析 比較急診死亡率、感染率、機械通氣率、死亡時間、感染發生時間、急診住院時間以及各項觀察指標。采用SPSS統計軟件，組間比較計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以(±s)表示，顯著性水平α= 0.05。

2 結果

試驗組納入83例，對照組82例。試驗組中67例采用頭孢呋辛鈉方案，16例因有頭孢類過敏史，使用莫西沙星。兩組間在性別、原發病診斷方面沒有顯著性差異。見表1。年齡、基線水平的各項觀察指標(平均動脈壓、體溫、白細胞計數、GCS評分、APACHE-Ⅱ評分)亦無顯著性差異。見表2。

表1 兩組性別、診斷比較(n)

表2 兩組年齡和基線觀察參數比較

試驗終點時，明確診斷感染41例，試驗組19例，對照組22例；其中肺部感染35例，泌尿系統感染5例，肺部、泌尿系統混合感染1例。兩組患者在急診病死率、感染率、機械通氣比率方面無顯著性差異，各項觀察指標無顯著性差異，急診感染確診時間和急診死亡時間無顯著性差異(P＞0.05)，試驗組急診停留時間更長(P=0.008)。見表3。

由于蛛網膜下腔出血患者較少出現嚴重意識障礙以及肢體運動功能障礙，發生感染的風險較小。我們在剔除蛛網膜下腔出血病例后對數據重新進行統計計算，結果仍相似。見表4。

兩組感染診斷時間分布相似。見表5。

表3 兩組各項觀察指標比較

表4 兩組剔除蛛網膜下腔出血病例后各項觀察指標比較

表5 兩組感染確診時間分布(n)

各組患者中，細菌學檢查陽性11例次，其中試驗組6例次，對照組5例次，均來自有人工氣道的痰培養，血培養均為陰性。痰培養結果見表6。

表6 兩組痰培養細菌學結果比較(例次)

3 討論

抗生素預防性應用的經驗主要來自于普外科圍手術期用藥。一般認為，術后創口感染主要源于內源性細菌污染，即消化道、呼吸道、泌尿生殖道等不易徹底消毒部位的細菌污染傷口所致。圍手術期預防性使用抗生素可以明顯降低術后感染的發生率[5]。急性腦卒中，尤其是重癥腦卒中患者也是感染的高危人群，因患者通常伴有意識和吞咽功能障礙，并常規留置尿管，使細菌污染的機會增加，最常見的感染部位是下呼吸道和泌尿道[6]。早期預防性應用抗生素，抑制污染細菌的生長，理論上能減少全身感染發生率。

2008年，Stefan等在對一組嚴重急性缺血性腦卒中患者抗生素預防性應用的隨機對照研究中發現，美洛西林聯合舒巴坦可使患者感染發生率降低，感染發生時間延后，預后改善[7]。然而，在較早的一項安慰劑對照，采用左氧氟沙星預防感染的研究中，結果卻為陰性[8]。對高危急性腦卒中患者是否應進行預防性治療，以及采用何種方案，至今仍無一致觀點。

本研究選擇重癥腦卒中作為觀察人群，因此類患者感染率極高，更可能從預防性用藥中獲益。由于影響預后的因素很多，如年齡、基礎狀態、病損程度和部位，以及并發癥等，對“重癥”一直缺乏嚴格的定義，也很難做出統一限制。因此在入選標準上，我們允許?？漆t生經系統評估后做出判斷，入選條件存在一些主觀因素的影響。從本組患者較高的機械通氣比例上看，病例的選擇符合試驗要求，且本研究采用隨機對照方法，對組間比較結果不會產生影響。

預防性抗感染方案選擇頭孢呋辛鈉聯合甲硝唑，備用方案為莫西沙星。因為此方案可以基本覆蓋常見的上呼吸道和口腔內定植菌，較少誘導細菌耐藥。對感染的診斷采用膿毒癥的診斷標準，CRP確診感染的標準定義為≥50(正常＜10)，以增加診斷的特異性。

本研究觀察預防性應用抗生素的效果，而腦卒中急性期感染發病率較高，故未對患者進行長期隨訪，也未將患者的神經功能恢復作為主要指標。試驗終點時，兩組間機械通氣人數無顯著性差異，可以除外這一因素對結果的影響；試驗組急診停留時間明顯長于對照組，但兩組感染確診時間無顯著性差異，感染診斷時間分布大致相同；在延長的時間內，并沒有更多感染病例出現，說明感染多集中在最初4 d內(84.1% vs.81.8%)，滯留急診時間延長對感染率變化影響不大。

一般認為，腦卒中急性期死亡多為原發病加重，而后期死亡可能與并發癥有關，這也是試驗中沒有將死亡率作為主要指標的原因。

蛛網膜下腔出血發病機制與其他腦卒中不同，臨床特征也有差異。剔除蛛網膜下腔出血病例后，試驗組仍未顯示出優越性。

本研究的結果提示頭孢呋辛鈉聯合甲硝唑的方案對急性腦卒中沒有預防感染作用，但并不能說明其他抗生素也無此作用。從有限的細菌培養結果看，耐藥菌的培養陽性率較高，我們的抗生素方案不能覆蓋這些細菌。但由于病例數過少，且都來自于置入人工氣道的患者，這一結果也不能證明采用廣譜抗生素有效。

本研究在設計上存在一定缺陷。首先，在觀察期限上未作統一規定，從而使參數采集時間點誤差增加，數據標準差較大可能有此原因。當時主要是考慮研究過程不能過多影響急診工作習慣和患者的治療流程，增加樣本量可以減少誤差，而本研究的病例數可能不足。其次，以“天”作為時間單位在短期觀察時不能反映出細微差別，有待以后進一步研究。

本研究顯示，預防性應用頭孢呋辛鈉聯合甲硝唑不能減少重癥腦卒中急性期感染率，也不能改善短期預后。

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Effects of Antibiotic Prophylaxison In fection and Prognosis after Severe Stroke

WANG Qiang,MAShan-fang,ZUO Ying,etal.Emergency DepartmentofBeijing Tiantan Hospital,CapitalMedical University,Beijing 100050,China

Ob jectiveTo investigate the effects of antibiotic prophylaxis on the incidence of infection and prognosis in acute phase after severe stroke.M ethods165 patientswithin 24 h from clinic onsetwere divided into the intervention group and control group.The intervention included cefuroxime+metronidazole ormoxifloxacin.The body temperaturewas continuouslymonitored,and the presence of infection was daily assessed with C-reactive protein(CRP),leukocyte count,and bedridden X-ray.They were also assessed with Glasgow Coma Scale(GCS)and Acute Pathologic and Chronic Health Evaluation(APACHE)-Ⅱ.Primary end pointswas incidence of infection;secondary end points included death and other clinical outcome.Resu ltsTherewas no difference between tow groups in infection rate(P=0.58),interval until diagnosis of infection(P=0.74),so asmortality(P=1.00)and interval of death(P=0.84),body temperature(P=0.99),CRP(P= 0.37),leukocyte(P=0.51),scoresof GCS(P=0.31)and APACHE-Ⅱ(P=0.28).ConclusionAntibiotic prophylaxisworks little to prevent infection and improve outcome in patientswith acute stroke.

stroke;infection;antibiotic prophylaxis

R743.3

A

1006-9771(2012)05-0444-04

2012-03-26)

首都醫科大學附屬北京天壇醫院急診科，北京市100050。作者簡介：王強(1966-)，男，北京市人，副主任醫師，主要研究方向：重癥監護，急診臨床。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.05.014