TNF-α、Fas/FasL在子癇前期胎盤中表達的研究

張素萍 蔣鳳軍 周冰霞 劉濤 張麗紅 宋飛燕 馬瀟瀟 張杰英

·論著·

TNF-α、Fas/FasL在子癇前期胎盤中表達的研究

張素萍 蔣鳳軍 周冰霞 劉濤 張麗紅 宋飛燕 馬瀟瀟 張杰英

目的通過聯合檢測正常晚期妊娠和子癇前期胎盤中TNF-α及Fas、FasL的表達，探討子癇前期的相關病因及發病機制。方法選擇剖宮產分娩的產婦80例，其中子癇前期輕度組28例，子癇前期重度組22例，正常妊娠(對照組)30例。調查3組孕產婦的孕周、新生兒體重以及胎盤重量等。胎盤娩出后30 min內取胎盤母體面中央絨毛組織固定、常規脫水石蠟包埋連續切片，常規行蘇木素-伊紅染色。利用免疫組化方法對切片組織行TNF-α及Fas、FasL特殊染色。結果輕度、重度子癇前期組與正常晚孕組孕婦孕周差異無統計學意義(P>0.05)。隨著子癇前期病情加重，新生兒體重和胎盤重量明顯降低(P<0.05)。子癇前期患者胎盤組織TNF-α的表達明顯的高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。在胎盤滋養細胞和底蛻膜細胞中，輕、重度子癇前期組Fas的表達明顯高于對照組(P<0.05)。輕、重度子癇前期組胎盤滋養細胞、底蛻膜細胞上FasL著色較對照組組減弱(P<0.01)，并且隨著子癇前期的病情加重，FasL表達水平逐漸減弱。結論胎盤中TNF-α及Fas/FasL表達異常在子癇前期的發病過程中扮演著重要的角色。

子癇前期；TNF-α；Fas/Fas

子癇前期(preeclampsia，PE)是發生在妊娠過程中的一種嚴重并發癥，發病率占2%～10%，是導致孕產婦和圍生兒發病率和病死率的主要原因之一[1]。目前子癇前期的病因和發病機制不清，臨床治療缺乏有效的預防措施。研究表明，過度的炎性反應可能是導致子癇前期發病的原因之一[1]。子癇前期系統性炎性反應的一個重要特征是健康妊娠向2型輔助性T細胞(helper T cell 2，Th2)傾斜特征的缺失，而以Th1免疫占優勢。與正常妊娠相比，Saito等[2]首先報到子癇前期外周血Th1細胞的比例和Th1/Th2的比率明顯增加，Th2細胞比例明顯減少。在另一項研究中，他們觀察到子癇前期外周單核細胞產物細胞因子IL-2，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)明顯增加，值得注意的是Th1細胞因子濃度和平均動脈壓存在正相關性[3]。這些細胞因子誘導脂肪細胞分解，破壞肝脂肪酸氧化，影響前列腺素和一氧化氮的合成，影響血管內皮功能，從而導致子癇的發生。本研究采用免疫組織化學的方法，聯合檢測正常晚期妊娠和子癰前期胎盤中TNF-α及Fas、FasL的表達情況，探討子癇前期的相關病因及發病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2012年12月我院剖宮產分娩的產婦80例，其中子癇前期輕度組28例，子癇前期重度組22例，正常妊娠(對照組)30例，均因頭盆不稱行剖宮產術。3組產婦均為單胎。PE的診斷標準依據全國統一教材《婦產科學》第7版。排除標準：多胎妊娠，慢性高血壓，糖尿病，自身免疫性疾病，血管病，腎功能紊亂，母親和胎兒感染和胎兒先天異常，產科并發癥(前置胎盤、胎盤早剝、母兒血型不和、胎膜早破)，心臟病、甲狀腺功能亢進，無復發性自然流產，無吸煙、長期服用藥物史。

1.2 方法

1.2.1 胎盤標本的采集及處理：胎盤娩出后30 min內取胎盤母體面中央絨毛組織1 cm×1 cm×1 cm，立即將組織置入10%中性甲醛溶液中固定24 h以上，常規脫水石蠟包埋，每個組織連續切片5張，切片厚度為5 μm。常規行蘇木素-伊紅染色。

1.2.2 免疫組化方法：①切5 μm 薄片，用 APES 處理過的載玻片撈片，置 58～60℃烤箱中烘烤不少于6 h使切片緊密黏附。②常規脫蠟至水：二甲苯Ⅰ10 min→二甲苯Ⅱ10 min→二甲苯Ⅲ10 min→100%乙醇Ⅰ5 min→100%乙醇Ⅱ5 min→95%乙醇5 min→75%乙醇5 min。③蒸餾水沖洗，PBS浸泡5 min。④抗原修復：將載玻片置0.01 mol/L枸櫞酸鹽緩沖液中水浴，pH值=6.0，保持溫度(92～98℃)15 min，取出室溫冷卻1 h，蒸餾水沖洗，PBS洗2 min×3次。⑤3%H2O2避光孵育5～10 min，以消除內源性過氧化物酶活性。⑥PBS沖洗3 min×3次。⑦滴加10%羊血清封閉液，室溫孵育30 min，傾去，勿洗。⑧分別滴加鼠抗人TNF-α單克隆抗體(1∶500，Santa Cruz，USA)、兔抗人Fas多克隆抗體(1∶250，Santa Cruz，USA)、兔抗人FasL多克隆抗體(1∶400，Santa Cruz，USA)，陰性對照以PBS替代一抗，4℃過夜。⑨PBS沖洗3 min×3次。⑩分別滴加相應的二抗：兔抗鼠抗體(1∶500，KPL)，羊抗兔抗體(1∶500，KPL)，室溫孵育30 min。PBS沖洗3 min×3次。DAB顯色：1 ml雙蒸水中，滴加工作液A、B、C各1滴，混勻后滴加于切片上，在顯微鏡下觀察，顯色合適立即用蒸餾水沖洗終止反應。蘇木素染色1～2 min。流水沖洗5 min。梯度脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。

1.3 結果判斷 參考文獻[4]，免疫組化的結果以細胞膜或細胞漿內出現明顯的棕黃色顆粒為陽性細胞，用PBS 代替一抗做陰性對照。所有切片均由兩位觀察者獨立閱片。每個研究對象連取5張切片進行每個抗體染色，每張切片隨機選取5個高倍視野，以Image proplus軟件測得的平均灰度值代表TNF-α及Fas、FasL在胎盤的表達水平。

2 結果

2.1 一般資料 輕度、重度子癇前期組與對照組孕婦孕周比較，差異無統計學意義(P>0.05)。隨著子癇前期病情的加重，新生兒體重和胎盤重量明顯降低，與對照組相比，重度子癇前期新生兒體重改變有統計學意義(P< 0.05)；與對照組相比，重度子癇前期胎盤重量也有明顯改變(P<0.05)。見表1。

表1子癇前期患者與對照組臨床一般特征比較

組別年齡(歲)孕周(周)新生兒體重(g)胎盤重量(g)輕度子癇前期(n=28)26.9±2.837.5±0.63610±252698±50重度子癇前期(n=22)27.7±3.036.4±0.4 3004±237* 616±41*對照組(n=30)26.5±2.938.2±0.63753±271707±47

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 蘇木素-伊紅染色結果 子癇前期患者(包括輕度和重度)與對照組相比，胎盤常規的蘇木素-伊紅染色結果提示組織形態沒有明顯的改變，細胞排列整齊，無明顯炎性細胞浸潤等。見圖1。

圖1 胎盤組織染色(HE×100)

2.3 TNF在胎盤、底蛻膜組織的免疫組化檢測結果 對照組中TNF-α陽性細胞，主要位于絨毛小葉的合體滋養細胞及蛻膜細胞，胎盤絨毛血管內皮細胞也有少量表達，主要在細胞質和/或細胞膜。子癇前期胎盤組織中TNF-α的陽性細胞分布與對照組相似，但子癇前期組陽性細胞數量明顯增多，染色增強。子癇前期患者胎盤組織TNF-α的表達明顯的高于對照組，差異有顯著性(P<0.05或<0.01)。見表2、圖2。

表2子癇前期患者與對照組免疫組化結果

組別TNF-α輕度子癇前期(n=28)103±9*△重度子癇前期(n=22)176±6# 對照組(n=30)59±8

注：與對照組比較，*P<0.05，#P<0.01；與重度子癇前期比較，△P<0.05

圖2 胎盤中TNF-α免疫活性(免疫組化×200)

2.4 Fas、FasL在胎盤、底蛻膜組織的免疫組化檢測結果 Fas、FasL在胎盤組織的表達定位：Fas、FasL均主要表達于三組胎盤絨毛滋養細胞(包括細胞滋養細胞和合體滋養細胞)，部位定位在胞漿及胞膜中，其中細胞膜上表達明顯強于細胞漿中， 蛻膜、絨毛血管及間質陰性或表達較弱。Fas在重度子癇前期組為強陽性表達，在輕度子癰前期組為陽性表達，在對照組為弱陽性表達。FasL在重度子癇前期組為弱陽性表達，在輕度子癇前期組為陽性表達，在對照組為強陽性表達。在胎盤滋養細胞和底蛻膜細胞中，輕、重度子癇前期組Fas的表達明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。輕度子癇前期組胎盤滋養細胞、底蛻膜細胞上FasL著色較對照組減弱，差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)。見圖3、4，表3。

圖3 胎盤中Fas免疫活性(免疫組化×200)

圖4 胎盤中FasL免疫活性(免疫組化×200)

3 討論

在引起孕產婦及圍產兒發病和死亡的疾病當中，妊娠期高血壓因其能引起孕產婦和新生兒病死率和發病率上升而備受關注，同時妊娠期高血壓的發病原因和發病機制目前尚未完全清楚。

表3子癇前期患者與對照組免疫組化檢測結果

組別FasFasL輕度子癇前期(n=28)210±20*167±20*重度子癇前期(n=22)263±27*129±20#對照組(n=30)122±8 373±35

注：與對照組比較，*P<0.05，#P<0.01

TNF-α是一種主要由活化的巨噬細胞分泌的多肽細胞因子，盡管在某些刺激下別的細胞如T細胞、NK細胞、肥大細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞及淋巴細胞等也可合成和分泌[5]。TNF-α的生物學功能廣泛，是一種重要的炎性介質和免疫調節因子，參與了體內許多疾病的病理生理過程，與相關跨膜受體(TNF-R)結合后，TNF-α可對人和鼠類等發揮抑制細胞生長和細胞毒性作用[6，7]。TNF-α與受體結合誘導細胞表面受體三聚作用并且在TNF-R胞質尾區形成死亡誘導信號復合(death-inducing signalling complex，DISC)，導致Caspase-8的激活和細胞凋亡[8]。除了TNF-α以外，FasL與其受體Fas結合后也可刺激DISC形成并且誘導細胞凋亡[9]。盡管胎盤對母體免疫系統而言是半異體移植體，母體對胎兒卻表現為免疫耐受而不是免疫排斥[10]。胎盤是母體-胎兒的一個主要部分，對絨毛結構的維護扮演著重要的免疫抑制角色。當在復雜的子癇前期和胎兒宮內生長受限母體-胎兒免疫交互作用成為病態的時候，胎盤內可以觀察到凋亡的發生[11，12]。Fas/FasL系統是誘導細胞和組織凋亡的一個重要的途徑[13]。盡管Fas存在于休止細胞的表面一般為低水平，但是淋巴細胞被激活后它的表達增強[14]。妊娠時異體抗原促使母體T林巴細胞激活Th1細胞大量表達Fas，與其配體FasL結合，使Th1細胞凋亡，具有胚胎毒性作用的功能下降，利于胎兒生長發育的Th2細胞功能增強。FasL促進激活的表達Fas的淋巴細胞凋亡并且被認為在眼球，睪丸支持細胞和胎盤中具有免疫豁免[15-17]。如果被異體抗原刺激而大量激活的Th1細胞不能通過Fas/FasL系統誘導的細胞凋亡即為Fas/FasL介導的機制失調。

單核巨噬細胞產生的蛋白TNF-α，其生物學功能比較廣泛，參與腫瘤的調節，以及在免疫系統和炎性反應等方面發揮重要的功能，是一種非常重要的細胞因子。TNF-α可直接釋放進入血液循環，也可以通過旁分泌和自分泌方式在體內局部發揮作用，可能是妊娠高血壓綜合征發病機制中的一個重要環節[18]。子癇前期患者血中TNF-α濃度上升，這種濃度的上升可出現在臨床癥狀開始之前，在一定程度上與血管內皮細胞的損害表現為正相關的關系，可直接損傷血管內皮細胞，導致血管內重要的收/縮物質合成比例以及炎性因子發生改變，引起體內的小動脈發生改變從而導致子癇前期的發生。子癇前期患者胎盤滋養細胞的凋亡也和TNF-α增加存在相關性，也就是說胎盤滋養細胞的凋亡率依賴體內TNF-α濃度的變化。在正常人體內TNF-α的產生是由單核細胞(MCP-1)被單核細胞趨化蛋白激活后成為巨噬細胞分泌的，反過來過多的TNF-α則可抑制單核細胞調節機體正常免疫功能，可能與子癇前期的免疫機制有一定的關系[19]。本研究表明，子癇前期組TNF-α蛋白的陽性表達率明顯高于對照組，重度組高于輕度組，隨著病情的加重表達量明顯增加，因為TNF-α蛋白過多產生會影響滋養細胞的增生和血管的重建，引起胎盤缺血缺氧以及功能障礙，最終導致子癇前期。

Fas的氨基酸構成包括三個部分，即胞膜外區、跨膜區和胞漿區，值得注意的是胞漿區，其氨基酸序列由68個氨基酸殘基構成死亡結構域，此氨基酸序列在Fas介導的細胞凋亡中發揮著關鍵的作用。Fas蛋白包括兩種形式，膜結合型(mFas)和可溶型(sFas)，膜結合型是主要的存在形式。也可通過轉錄水平的不同拼接產生sFas，sFas對mFas誘導的凋亡有抑制作用，在細胞凋亡中起調節作用。Fas廣泛存在于體內各處細胞當中，包括胎盤滋養層細胞，卵巢的上皮細胞，胸腺細胞，T淋巴細胞，B淋巴細胞、NK細胞等[20]。

FasL也分為胞外區、跨膜區和胞內區3個部分。FasL的分布范圍比較包括T淋巴細胞、NK細胞、胎盤中的滋養細胞、以及一些免疫豁免部位的細胞(睪丸、角膜等部位)。FasL包括兩種存在形式，即膜結合型(mFasL)和可溶型(sFasL)，細胞膜中的金屬蛋白激酶作用于FasL后發生復雜的化學變化變為sFasL，其在人體內外可發生廣泛的生物學功能，當Fas與其天然配體FasL結合后，可以向細胞內傳遞“死亡信號”，誘導Fas所在的靶細胞凋亡，Fas-FasL相互作用是機體維持自身穩定，保持內環境平衡的一條重要途徑[21]。

Fas及Fas配體是目前唯一的通過免疫途徑介導細胞凋亡的蛋白分子，他們的發現對細胞凋亡的研究起了很大的促進作用。目前的研究結果表明，在一些人體內的免疫豁免部位如睪丸、角膜等處，是很少會發生免疫反應或者很少對免疫反應的攻擊發生應答，這可能就是因為這些免疫豁免部位的組織細胞FasL表達較高的緣故，FasL的過度表達能使淋巴細胞(主要是T淋巴細胞)發生凋亡作用。胎盤不會引起母體的排斥反應，很可能也是因為FasL表達較高的緣故與。胎盤和底蛻膜是胎兒與母體緊密接觸的連接部位，而胎盤中的滋養層細胞中包括胎兒的一些抗原物質，與胎兒緊密相關[22]。

妊娠期高血壓疾病中免疫細胞因子的改變是非常重要的研究方向，免疫細胞因子在人體的免疫應答和炎癥進程以及胚胎的孕育過程中扮演著重要的角色。有許多的研究顯示出表達FasL的滋養細胞對胚胎發揮者一定的保護作用。胚胎抗原在進入到妊娠母體后，T淋巴細胞在激活后產生Fas過量表達，而滋養細胞中的Fas配體即FasL將和T淋巴細胞激活后產生的大量Fas結合，引起激活的T淋巴細胞發生凋亡，胚胎進一步發生特異性的免疫耐受作用[23]。對于Fas/FasL系統的深入認識發現，特異性的免疫耐受作用可能在子癇前期的病理改變過程中扮演著重要的作用。

本實驗研究應用免疫組織化學方法對正常孕婦及子癇前期患者胎盤的中Fas蛋白的表達進行了探索研究，結果表明子癇前期組患者胎盤中Fas蛋白的表達強度要顯著高于對照組，正常胎盤組與輕度子癇前期胎盤組及重度子癇前期胎盤組有顯著性差異。子癇前期患者的胎盤中FasL表達要明顯低于對照組。妊娠期高血壓疾病可能是胎盤部位中的細胞FasL表達較低，從而使Fas陽性細胞凋亡程度下降，進一步導致增強的免疫應答反應損害了胎盤和機體的免疫系統，引起子癇前期的病理進程。T淋巴細胞大量激活使胎盤和患者子宮之間的免疫豁免作用破壞導致病理改變的發生，和母-胎免疫耐受機制破壞引起機體對胎盤發生免疫排斥反應。同時，子癇前期患者胎盤細胞中Fas的過量表達，使其在與FasL結合后引起凋亡的蛻膜細胞數量增加，引起胎盤組織的發育過程受損，表現為胎盤滋養細胞侵蝕能力發生改變，胎盤發育受限，使得胎盤著床過程改變以及發生血管重鑄進程改變，從而引起子癇前期病理進程的改變。在人胎盤滋養細胞和母體淋巴細胞之間有兩個潛在的交互作用點[24]。第一是絨毛間隙，有漂動的絨毛細胞，基質細胞核的外圍由內層的細胞滋養層和外部的合體細胞滋養層，位于母體血液中。 第二是固定絨毛的絨毛外細胞滋養層細胞高度侵襲胎盤床，作為中間滋養層，侵襲蛻膜及子宮肌層。滋養層的Fas/FasL系統位于這些交互作用點上，在維護妊娠上可能起著重要作用。Runic等[25]證實FasL存在與人前3個月的胎盤滋養細胞中并且足月胎盤合體表達最顯著。

綜上所述，這種誘導凋亡的平衡機制若一旦發生改變，就會引起胎盤發生一系列的連鎖反應，特別是免疫反應的改變，使患者進展為子癇前期或者子癇。胎盤中細胞Fas/FasL系統的平衡是一個值得關注的問題，平衡進程破壞可能導致胎盤中一些細胞凋亡增加。Fas/FasL系統以及細胞因子TNF-α的變化在子癇前期的病理進程中扮演著重要的作用，應引起我們的高度重視。

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ThestudyontheexpressionofTNF-αandFas/FasLinplacentaofpatientswithpre-eclampsia

ZHANGSuping*，JIANGFengjun，ZHOUBingxia，etal*.XinjiMiningDistrictHospitalofNorthernChinaOilFieldGeneralHospital，Hebei，Xinji052360，China

ObjectiveTo observe the expression of TNF-αand Fas/FasL in placenta of patients with pre-eclampsia and normal late pregnancy women，and to explore related cause ofdisease and pathogenesis of pre-eclampsia.MethodsEighty puerperas who underwent cesarean section including 28 cases mild pre-eclampsia (mild pre-eclampsia group)，22 cases of severe pre-eclampsia (severe pre-eclampsia group )，30 cases of normal pregnancy (control group ) were enrolled in the study.The gestational weeks，neonate’s weight and placental weight weredetected for three groups.The placenta specimens within 30min after placental expulsion were collected and fixed in 10% neutral formaldehyde for 24h for serial section，then stained with HE.The expression of TNF-αand Fas/FasL in placenta specimens wasdetected by immunohistochemistry.ResultsThere were no significantdifferences in the gestational weeks among mild pre-eclampsia group，severe pre-eclampsia group，control group (P>0.05).The neonate’s weight and placental weight weredecreased with the aggravation of pathogenetic condition of pre-eclampsia (P<0.05).The expression levels of TNF-α in placenta tissue of patients with pre-eclampsia were significantly higher than those of control group (P<0.05).The expression levels of Fas in placenta trophocyte anddeciduas basalis cells of patients with mild and severe pre-eclampsia were significantly higher than those in control group (P<0.05).The coloring of FasL in placenta trophocyte anddecidua basalis cells of patients with mild and severe pre-eclampsia was attenuated，as compared with that in control group (P<0.01)，moreover，the expression levels of FasL were furtherdecreased with the aggravation of pathogenetic condition of pre-eclampsia.ConclusionThe abnormal expression of TNF-αand Fas/FasL in placenta may play an important role in the pathogenesis of pre-eclampsia.

pre-eclampsia ;TNF-α；Fas/FasL

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.17.004

項目來源：中國石油華北油田公司科技處科研項目(編號：2013-HB-G-17-4)

052360 河北省辛集市，華北油田公司總醫院辛集礦區醫院(張素萍、劉濤、張麗紅、宋飛燕)；華北油田公司總醫院(蔣鳳軍、周冰霞、馬瀟瀟)；河北醫科大學第二醫院(張杰英)

張杰英，050000 河北醫科大學第二醫院；

E-mail：504632206@qq.com

R 714.24+5

A

1002-7386(2014)17-2574-05

2014-02-11)