河北省甲型H1N1流感裂解疫苗異常反應監測分析

張振國 孫麗 張富斌 郝玲 王麗娜

·調查研究·

河北省甲型H1N1流感裂解疫苗異常反應監測分析

張振國 孫麗 張富斌 郝玲 王麗娜

目的分析甲型H1N1流感疫苗大規模接種后AEFI 監測情況，評價疫苗的安全性及 AEFI 監測系統敏感性，為制定相關策略提供依據。方法通過全國AEFI信息管理系統，收集河北省2009年10月至2010年5月接種甲流疫苗后報告的AEFI個案，采用描述性方法分析相關數據。結果河北省共接種616萬劑次甲流疫苗，報告1 296例AEFI，發生率210.24/100萬劑次。報告一般反應1 147例，發生率186.06/100萬劑。其中發熱/紅腫765例，發生率124.10/10萬劑。異常反應84例，發生率13.63/100萬劑；其中我省報告1例格林巴利綜合征，報告發生率分別為0.08/100萬。嚴重AEFI報告25例，發生率為4.05/100萬劑，其中死亡報告發生率為0.32/100萬劑，病死率為0.15%。78.93%的個案發生在接種后≤1d，個案在發現后≤1d報告率94.98%，在報告后≤1d調查率98.15%。結論大規模接種甲型 H1N1 疫苗AEFI發生率較底，以一般反應為主，異常反應發生率低，河北省AEFI監測的敏感性和及時性較好。

甲型H1N1流感裂解疫苗；疑似預防接種異常反應；安全性；監測

流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，傳染性強、發病率高、容易引起暴發流行或大流行。接種流感疫苗，是預防流感的有效手段之一。2009年6月，世界衛生組織(WHO)將全球流行性感冒(流感)預警級別提高到最高級別6級[1]，標志著甲型H1N1進入全球流行階段，我國是全球第一個完成甲型H1N1流感疫苗研發和注冊使用的國家，加強疫苗大規模應用后的疑似預防接種異常反應(adverse events following immunization，AEFI)監測顯得十分重要。河北省自建立AEFI監測系統以來，監測系統運轉良好。通過對H1N1受種者接種疫苗后的被動和主動監測，收集接種疫苗后的AEFI發生情況?，F對監測系統報告的甲流疫苗AEFI個案數據進行分析，評價甲流疫苗的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 2009年10月至2010年5月，河北省共接種6 164 518劑次甲流疫苗，共報告1 296例AEFI，發生率210.24/100萬劑。其中一般反應1 147例，發生率186.06/100萬劑，占88.50%；異常反應84例，發生率13.63/100萬劑，占10.66%；偶合癥38例，發生率6.16/100萬劑，占2.93%；心因性反應26例，發生率4.22/100萬劑，占2.01%；待定1例，發生率0.16/100萬劑，占0.08%；無疫苗質量事故及接種事故報告。見表1。

表1 河北省2009年10月至2010年5月甲流疫苗AEFI報告發生率

1.2 AEFI 定義與分類 AEFI指在預防接種過程中或接種后發生的可能造成受種者機體組織器官或功能損害，且懷疑與預防接種有關的反應。包括：(1)一般反應；(2)異常反應；(3)疫苗質量事故；(4)接種事故；(5)偶合癥；(6)心因反應。

1.3 接種對象及接種劑量

1.3.1 接種對象:≥6月齡人群，優先考慮關鍵崗位的公共服務人員、學生及教師、慢性病患者等。根據本省實際工作情況，將優先對以下人群接種：一線醫療衛生人員，一線公安干警，出入境檢驗檢疫、邊檢人員，民航工作人員，交通運輸人員，中小學生、中小學生教師以及慢性病患者。所有受種者接種前進行接種告知、自愿接種(學生由監護人知情同意)。禁忌證：對雞蛋或疫苗中任何其他成分(包括輔料、甲醛、裂解液等)，特別是卵清蛋白過敏者；患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發病期、感冒和發熱者；格林巴利綜合征(感染性多發性神經根炎)患者；未控制的癲癇和患其他進行性神經系統疾病者；嚴重過敏體質者，對硫酸慶大霉素過敏者。

1.3.2 疫苗劑量及程序:6～35月齡兒童采用7.5 μg、2劑次免疫程序，2劑次間隔21～28d；其他適齡人群接種1劑，每1次人用劑量15 μg。

1.4 AEFI 數據來源

1.4.1 報告方式及內容：醫療機構、接種單位、疫苗生產企業、疫苗經營企業及其執行職務的人員發現AEFI后，應填寫AEFI個案報告卡或群體性AEFI登記表，并以電話或傳真等最快方式進行報告。

1.4.2 報告程序與時限：AEFI報告實行屬地化管理。責任報告單位/人發現AEFI后應在24 h內向所在地的縣級衛生行政部門、食品藥品監管部門報告?？h級衛生行政部門、食品藥品監管部門收到報告后，立即組織縣級疾病預防控制、醫療、藥品不良反應監測等機構對AEFI進行調查處理，經核實屬于報告范圍的AEFI，立即通過全國AEFI報告系統進行網絡直報。

懷疑與預防接種有關的死亡、嚴重殘疾、格林巴利綜合征和群體性反應等嚴重的AEFI，醫療機構、接種單位、疫苗生產企業、疫苗經營企業及其執行職務的人員應在2 h內逐級報告。衛生行政部門和食品藥品監管部門及時向上一級衛生行政部門和食品藥品監管部門報告。屬于突發公共衛生事件的，同時按照《突發公共衛生事件與傳染病疫情監測信息報告管理辦法》等規定進行報告。

1.4.3 AEFI報告范圍：包括：①24 h內發生的：過敏性休克，不伴休克的過敏反應(如蕁麻疹、斑丘疹、喉頭水腫等)。②5d內發生的：發熱 (腋溫≥37.6℃)，血管性水腫，接種部位發生的紅腫(直徑≥2.6 cm)、硬結(直徑≥2.6 cm)。③15d內發生的：過敏性紫癜，血小板減少性紫癜，局部過敏壞死反應(Arthus反應)，熱性驚厥，癲癇，多發性神經炎。④3個月內發生的格林巴利綜合征。⑤其他懷疑與接種有關的死亡、嚴重殘疾或組織器官損傷、群體性反應等。

1.5 資料分析方法 對全國AEFI信息管理系統中的甲流疫苗AEFI個案進行審核，導出、整理數據，使用excel表進行分析。采用描述性方法對AEFI發生特點及相關指標進行流行病學分析。

2 結果

2.1 AEFI性別、年齡及職業分布 在1 296例AEFI中，男性586例、女性710例，男女比例為1∶1.37，女性多于男性；男、女性AEFI報告發生率分別為95.06/100萬劑、115.18/100萬劑。年齡最小6個月，最大69歲；病例主要集中在5～20歲，占57.41%。報告發生率最高的是10～14歲48.18/100萬劑。報告的AEFI個案，主要職業是中小學生709例(54.71%)，其次是醫務人員和教師，分別為178(13.73%)和164例(12.65%)。見表2、圖1。

表2 河北省2009年至2010年甲流疫苗AEFI年齡分布

圖1 河北省2009至2010年甲流AEFI職業分布

2.2 AEFI地區分布 報告病例覆蓋全省11個市區，滄州報告例數最多為384例(29.63%)，其次是唐山216例(16.67%)，張家口報告例數最少41例(3.16%)。見圖2。

圖2 河北省2009至2010年甲流AEFI地區分布

2.3 AEFI時間分布 接種甲型H1N1流感疫苗報告的AEFI自10月份逐漸上升，至11月份達到高峰，而后逐漸下降。見圖3。

圖3 河北省2009至2010年甲流疫苗AEFI個案時間分布圖

2.4 AEFI發生時間間隔 AEFI發生在接種后≤1d的占78.94%，2～3d占16.05%。發生反應后在1d進行就診的占94.98%，2～3d的占3.32%。報告病例在1d進行調查的占98.15%，2～3d占1.77%。見表3。

表3 河北省2009至2010年AEFI報告及時性情況

2.5 3不同類型反應發生時間間隔 不同類型反應發生在1d以內的占78.94%，2～3d的占16.05%，4～9d的占3.78%，發生>10d的占1.23%。見表4。

表4 河北省2009至2010年甲流AEFI不同類型發生時間間隔

2.6 AEFI臨床診斷及報告發生率 在一般反應中，發熱/紅腫/硬結765例，報告發生率124.10/100萬劑，占總數的59.03%。在異常反應中，過敏性皮疹46例，報告發生率7.46/100萬劑，占總數的3.55%；過敏性紫癜和蕁麻疹各9例，臂叢神經炎和熱性驚厥各3例，過敏性休克和喉頭水腫各2例，多發性神經炎、格林巴利綜合征、腦炎和腦膜炎、血管性水腫和血小板減少性紫癜各1例，報告發生率分別為0.69/100萬、0.23/100萬、0.15/100萬和0.08/100萬。嚴重AEFI報告25例，發生率為4.05/100萬劑，其中死亡報告發生率為0.32/100萬劑。在心因性反應中，暈厥9例，發生率0.69/100萬劑；癔癥2例，發生率0.15/100萬劑。偶合癥主要為上呼吸道感染、扁桃體炎、全身不適等癥狀。見表5。

表5 河北省2009至2010年甲流AEFI報告臨床診斷分布

2.7 轉歸及監測方式情況 1 296例AEFI報告中，41例住院，1 088例未住院治療。最終1 250例已治愈或好轉；死亡2例，均為偶合癥，1例為病毒性心肌炎，1例為其他；后遺癥1例異常反應為過敏性紫癜；不詳43例。 被動監測方式獲得856例AEFI，占65.97%，主動方式占34.03%。見圖4。

圖4 河北省2009至2010年AEFI報告轉歸情況

3 討論

甲型H1N1流感疫苗是新研制成功的疫苗，公眾對其接種后引起的AEFI尤為關注，因此甲流疫苗上市后的安全性監測顯得十分重要。我省在實施大規模甲型H1N1流感疫苗接種前組織了AEFI監測培訓，統一了AEFI監測方法和要求，提高了監測的敏感性和及時性。

3.1 AEFI報告發生率及臨床損害 我省搜集2009至2010年接種甲流疫苗后AEFI個案，AEFI 報告發生率為210.24/100萬，高于2010年1月11日，中國衛生部公布的甲型H1N1流感疫苗AEFI累計報告發生率(11.37/10萬)，可能與我省AEFI監測系統較為敏感有關；以一般反應為主，報告發生率為186.06/100萬，其中發熱/紅腫/硬結，報告發生率124.10/100萬劑，各指標均低于廣東省[2]甲流疫苗的AEFI的報道；其次是異常反應報告發生率為13.63/100萬，接近中國衛生部公布的異常反應報告發生率(1.36/10萬)，嚴重AEFI的報告發生率高于中國衛生部公布的甲型H1N1流感疫苗嚴重異常反應報告發生率(0.11/10萬)；死亡報告發生率低于截至 2010 年 3 月 8 日，歐盟官方網站報道的數據[3](0.47/10萬)。我省報告1例格林巴利綜合征，發病率高于2010 年 2 月26日美國CDC發病率病死率周報(morbidity and mortality weekly report，MMWR) 報道的結果(0.08/10 萬)[4]，但也有研究表明接種甲流疫苗不會導致GBS發病率的增加[5]，還有待于進一步研究。大規模接種無疫苗質量和預防接種實施差錯事故報告，說明我省所用疫苗質量較好，預防接種服務質量良好。

3.2 AEFI流行病學特征 我省AEFI報告結果顯示女性多于男性，原因可能與女性自我健康關注程度高、心理暗示性強、接種時精神較緊張等內在因素有關。病例主要是集中在青少年，考慮可能是該人群相對活躍，社交活動范圍廣，尤其是學生聚集在學校這種人口密集的地方，被病毒感染的機會增加。發病職業主要也是中小學生、醫務人員和教師，考慮可能與該人群是甲流接種的重點人群有關，該人群又聚集于人口密集和易發生交叉感染的醫院環境可能加重AEFI的發生。報告病例主要集中在滄州市，可能與該地市AEFI監測系統較敏感，且有專人負責，報告責任心強有關。報告病例主要發生在接種后的1d內，與陳恩富等[6]的報道一致；不同反應類型的發生及報告情況也符合該規律，可能與甲流疫苗是我國新研制成功，大部分人對該疫苗還持有懷疑態度，因此更加關注接種后的反應有關，并且就醫方便；同時也說明我省AEFI監測系統的及時性較好。

3.3 轉歸情況良好，提示疫苗安全性較好 主動監測占34%，可見我省AEFI負責人主動監測及報告意識較強。

綜上所述，河北省的AEFI監測系統敏感及時有效，能夠發現較為罕見的異常反應。接種甲流疫苗后以一般反應為主，嚴重異常反應較為罕見，疫苗安全性良好。在開展大規模群體接種工作時，應嚴格做好接種前的體檢和詢問工作，掌握禁忌證，最大程度的減少AEFI的發生;做好接種后留觀工作，對個別反應，及時果斷處理，消除其對周圍受種者可能造成的影響，防止群體癔癥的發生;媒體正確引導公眾，配合接種工作，及時消除公眾可能存在的顧慮，使公眾放心接種。

1 Afterdelays.WHO Agrees:The 2009 Pandemic Has Begun.Science，2009.324.

2 劉宇，趙占杰，彭國文，等.廣東省甲型 H1N1流行性感冒疫苗疑似預防接種異常反應監測分析.中國疫苗和免疫，2011，17：362-367.

3 European Medicines Agency．Thirteenth pandemic pharmacovigilance weekly update.Accessed on March 10，2010.

4 CDC．Summary of 2009 Monovalent H1N1 Influenza Vaccinedata-Vaccine Adverse Event Reporting Systemdata through February 26，2010.Accessed on May 04,2010．

5 Black St，Eskola J，Siegrist CA，et al.Importance of background rates ofdisease in assessment of vaccine safetyduring mass immunisation with pandemic H1N1influenza vaccines.Lancet，2009，374:2115-2122.

6 陳恩富，胡昱，凌羅亞，等.甲型H1N1流感疫苗的疑似預防接種異常反應監測.浙江預防醫學，2010，22:1-3.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.17.051

050021 石家莊市，河北省疾病預防控制中心

R 195

A

1002-7386(2014)17-2677-04

2013-12-25)