二氟醋酸的合成方法研究

陳 偉 徐衛國 李 華 繆水斌 蔣 強 楊汪松

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州310023；2.浙江化工院科技有限公司，浙江 上虞312369)

0 前言

含氟基團的引入往往能提高化合物的生物活性，而二氟甲基基團被認為是羥基的等極體和電子等排體，在化合物中引入二氟甲基可以賦予化合物新的生物活性。二氟醋酸作為基礎類含二氟甲基的化學品，被廣泛用作催化劑、醫藥中間體、農業化學和功能材料的合成中，因此，研究簡單、高效的二氟醋酸合成方法具有重要的現實意義。

1 合成方法

二氟醋酸的合成方法多種多樣，根據起始原料和反應類型的不同可以分為如下幾類。

1.1 以二氯乙酰氯為原料

日本旭硝子公司的Kumai S等人[1]報道了一種以二氯乙酰氯為原料，先與仲胺反應生成N,N-二取代的二氯乙酰胺，再經氟化和水解反應制備二氟醋酸的方法。

將150 g(2 mol)二乙胺和400 g溶劑苯混合，控制反應溫度10 ℃，約在2 h內緩慢滴入100 g(0.7 mol)二氯乙酰氯，反應畢，經過濾、蒸餾得到111 g產物N,N-二乙基二氯乙酰胺，收率89%。

將N,N-二乙基二氯乙酰胺100 g(0.54 mol)、干燥的無水氟化鉀78.9 g(1.36 mol)和250 g乙二醇混合150 ℃反應7 h，經處理得到產物N,N-二乙基二氟乙酰胺61.6 g，收率75%。N,N-二乙基二氟乙酰胺50 g和10%氫氧化鈉水溶液260 g，回流反應4 h，經酸化、萃取、蒸餾得到二氟醋酸，收率92%。反應式如下所示。

趙祥領等[2]對上述工藝進行了改進，氟代反應中使用環丁砜代替乙二醇，環丁砜克服了乙二醇與二氟乙酰二乙胺難分離、受熱不穩定等缺點。

Metz F[3]公開了一種由二氯乙酰氯在鉻基催化劑作用下直接HF氟化制備二氟醋酸的方法。

將預蒸餾的二氯乙酰氯以0.11 mol/h的流量(約15 g/h)，無水氟化氫以1.1～2.6 mol/h的流量(22～52 g/h)引入到Hastelloy C276反應器中，溫度為200 ℃，停留20 s，反應后的氣流經過-40 ℃至10 ℃的分段冷凝，可以有效把物料分離。再通入氫氧化鉀起泡器中水解，可得到二氟乙酸或二氟乙酸鉀鹽，此方法優點是原料便宜生產率高。反應式如下所示。

1.2 以四氟乙烯為原料

Coffman D D等[4]研究了四氟乙烯與活潑氫的反應，發現四氟乙烯和亞硫酸氫鈉加成，生成了四氟乙磺酸鈉和二氟乙酸鈉，而四氟乙磺酸鈉很不穩定，在水的作用下，α-碳原子的氟原子水解變成羰基，最后生成二氟乙酸鈉、二氧化硫和氟化氫，將二氟乙酸鈉酸化后精餾可得到二氟醋酸。

日本旭硝子公司的Oharu K和Kumai S[5]報道了一種以四氟乙烯為原料，經醚化、氧化、水解制備二氟醋酸的方法。反應式如下所示。

Oharu K等報道的具體方法為：于10 L高壓釜中加入85 %氫氧化鉀659 g和2 260 g甲醇，控制反應40 ℃，反應壓力0.2～0.3 MPa，9 h內通入四氟乙烯6 139 g，反應物經水洗，得到1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷7 296 g，收率90 %，純度99.7 %。然后在一內徑2.54 cm，長度100 cm的反應管中，裝入300 mL催化劑γ-Al2O3，于250 ℃分別先用N2、CFC-12進行活化，通入氣化的1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷進行反應得到二氟乙酰氟，水解即可得到二氟醋酸，表1為不同溫度、不同時間下1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷轉化為二氟乙酰氟的反應結果。

表1 反應條件及結果

日本旭硝子公司[6]也報道了一種以四氟乙烯為原料，經酰胺化、水解制備二氟醋酸的方法。將四氟乙烯、二乙胺和水加入到高壓反應釜中，在80 ℃和反應壓力0.2 MPa下反應10 h,得到79%收率的二氟乙酰胺，然后與氫氧化鈉進行水解反應，再經后處理可得到84%收率的二氟醋酸。反應式如下所示。

1.3 以三氟氯乙烯為原料

Tolman V[7]報道了一種以三氟氯乙烯為原料，經酰胺化、氟化、水解制備二氟醋酸的方法。三氟氯乙烯與二乙胺反應后經水解可得到80%收率的N,N-二乙基-氟氯乙酰胺，然后以乙二醇為溶劑，在140 ℃下與氟化鉀進行氟氯交換反應，得到75 %收率的N,N-二乙基-二氟乙酰胺，然后在堿性條件下水解，再經后處理可得到二氟醋酸。

William P D[8]等對上述反應進行了優化，使用吡咯烷進行酰胺化試劑，使其成為一種適合放大生產，且無需使用高壓設備的方法，反應如下圖示。

將85 g(1.2 mol)吡咯烷溶于150 mL無水乙醚中，反應液冰浴冷卻并保持10 ℃，114 g(0.98 mol)三氟氯乙烯在2 h內鼓泡通入溶液中，鼓泡完畢后，無色透明溶液向600 g碎冰中滴加(注意此時會有HF產生)，滴加完畢常溫攪拌2 h，反應液用乙醚萃取，飽和食鹽水洗，干燥，旋干溶劑得到113 g 2-氟-2-氯-1-吡咯烷酰胺。產率70%。

將47.0 g (0.285 mol) 2-氟-2-氯-1-吡咯烷乙酰酰胺、22.0 g (0.380 mol) KF混合和120 mL乙二醇溶劑混合，反應溫度為180℃，邊反應邊減壓蒸餾出產品，可得37 g無色液體，產率為87%。

將4.0 g(0.1 mol)氫氧化鈉溶于40 mL水中配成溶液，15 g(0.1 mol)吡咯烷二氟乙酰酰胺向氫氧化鈉溶液中滴加，胺完全溶解后，濃縮溶液，用30 mL濃硫酸酸化，粗酸蒸餾，得到6.7 g產品，產率70%。反應式如下所示。

1.4 以鹵代乙烷(HCF2CXClH)為原料

日本旭硝子公司的Oharu K和Kumai S[9]報道了一種氧化鹵代乙烷制備二氟醋酸的方法。HCF2CXClH (X是Cl or F)為原料經過光催化氧化、水解，可制備二氟醋酸。反應式如下所示。

與其他方法相比， HCFC-132a或HCFC-133原料易得，反應收率較高，可以大規模地制備二氟醋酸。

于襯PFA的30 mL高壓釜中通入由HCFC-132a、O2和Cl2組成的混合原料(HCFC-132a/O2/Cl2的摩爾比為1∶3∶0.5)，反應器外用400 W高壓汞燈照射，控制反應溫度為80 ℃，反應壓力為0.2 MPa，停留時間為5 min，反應產物經分析，HCFC-132a的轉化率為99%，二氟乙酰氟的選擇性為99%。在同樣的條件下，以HCFC-133替代HCFC-132a，HCFC-133的轉化率為87 %，二氟乙酰氟的選擇性為99 %。

在一500 mL的反應器中，加入54 g(3.0 mol)水，通入294 g(3.0 mol) 二氟乙酰氟，于60 ℃反應1 h后，經精餾得到262 g二氟醋酸，收率91 %，水份170×10-6。

使用HCF2CCl3、HCF2CH3和 HCF2CFH2分別作為上述反應的原料，發現并未發生反應，因此氧化法制備二氟醋酸對反應原料有一定的選擇性。

1.5 還原脫氯制備

Fischer R[10]報道了氟氯鏈烷酸酯在鋅和醇存在下還原脫氯制備二氟醋酸的方法。

1當量的反應物與1.5倍量的鋅粉在甲醇溶劑中回流反應，不同反應時間下，反應結果如表2所示：氯代二氟乙酸酯，脫氯產率可達95.8%，氯代二氟乙酸脫氯產率為36.2%。

表2 反應時間對氯代二氟乙酸酯、氯代二氟乙酸脫氯的影響

Chvatal Z和Dedek V[11]報道了一種以2,3-二氯-1,1,2,3,4,4-六氟丁烷為原料，經脫氯和氧化反應制備二氟醋酸的方法。

反應物經過加鋅脫氯反應后，高錳酸鉀氧化可得二氟醋酸。

德國拜爾公司的Dietmar B[12]報道了一種以一氯二氟醋酸為原料，經氣相加氫脫氯反應制備二氟醋酸的方法。反應式如下所示。

1.6 氧化制備

GB577481[13]公開了一種氟乙酸類化合物(如三氟乙酸和二氟乙酸)的制備方法，通過1,2-二氯-3,3-二氟丙烯在氧化劑存在下氧化制得二氟乙酸。

1當量的1,2-二氯-3,3-二氟丙烯加入到2.3當量的高錳酸鉀和1當量氫氧化鉀的混合溶液中，攪拌加熱到70 ℃，反應3 h，剩余的高錳酸鉀用二氧化硫反應完全，溶液用濃硫酸酸化，二氟乙酸可用乙醚萃取出來，產率可達85%。反應式如下所示。

2 應用

二氟醋酸不僅可以用來合成二氟乙酸乙酯、二氟乙醇等，還可用作合成醫藥、農藥、含氟液晶的原料。如二氟吡唑類殺菌劑(Bixafen)、二氟代酮類抑制劑(Difluorostaone)。反應式如下所示。

3 結語

所有的合成工藝均有優缺點，以四氟乙烯為原料的工藝路線也存在路線長、生產過程中使用易爆的原料，以HCFC-132a為原料的催化氧化法生產中不易放大，以氯氟鏈烷酸酯在鋅作用下還原脫氯原料價格高，1,2-二氯-3,3-二氟丙烯氧化制備二氟醋酸原料不易得。因此簡單、高效制備二氟醋酸的技術有待改進和完善。

[1]Kumai S，Seki T. Manufacture of difluoroacetic acid：JP，6228043[P]. 1994-08-16.

[2]趙祥領，李桂萍, 等. 一種二氟乙酸乙酯的生產工藝：CN, 102311343[P]. 2012-01-11.

[3]Metz F，Saint J L. Method for preparing difluoacetic acid and salts thereof：WO，2009115426[P]. 2009-03-09.

[4]Coffman D D，Raasch M S，et al. Addition reactions of tetrafluoroethylene[J]. J. Org. Chem.，1949，14(5)：747-753.

[5]Oharu K，Kumai S. Preparation of difluoroacetic acid fluoride and difluoroacetic acid esters：EP，694523[P]. 1996-01-31.

[6]Seki T，Yoshino M，Kumai S. Preparation of difluoroacetic acid and difluoroacetamides： JP，07242587[P]. 1995-09-19.

[7]Tolman V. Preparation of difluoroacetic acid and its derivatives from chlorotrifluoroethylene[J]. Collect. Czech. Chem. Commun. ，1977，42(8)：2537-2539.

[8]Cecilia L M，William P D. Organic Preparations and Procedures International[J]. J. Fluor. Chem.，1987，19(6)：468-470.

[9]Oharu K，Kumai S. Preparation of difluoroacetyl halides and difluoroacetic acid：JP， 08053388[P]. 1996-02-27.

[10]Fischer R. Preparation of CHF2- and CHF-compounds：EP，1574496[P]. 2005-09-14.

[11]Chvatal Z，Dedek V. Process for manufacture of difluoroacetic acid and its derivatives：CS，236319[P]. 1988-01-01.

[12]Dietmar B. Process for preparing aliphatic omega-difluorocarboxylic compounds：EP，657413[P]. 1995-06-14.

[13]Grodzicki A. AManufacture fluoroacetic acids and alkali metal salts thereof: GB，577481[P]. 1946-05-20.