加巴噴丁添加治療難治性癲癇的系統評價

陳 昆 ，楊 丹，鐘小燕，王海雪，黃毅嵐(.瀘州醫學院藥學院，四川 瀘州 646000;2.瀘州醫學院附屬醫院藥劑科，四川 瀘州 646000)

癲癇是一組大腦神經元過度放電所致的突然、反復、短暫中樞神經系統功能失常的綜合征。全球約有5 000 萬例癲癇患者，我國活動性癲癇患病率為4.6‰，年發病率約30/10 萬。70% ～80%的癲癇患者經正規抗癲癇藥治療可獲得長期緩解，但約20% ～30%的患者經正規抗癲癇藥治療仍難以有效控制，成為難治性癲癇(refractory epilepsy，RE)［1］。加巴噴丁(gabapentin，GBP)是20 世紀90 年代上市的抗癲癇藥，主要被用于RE 的添加治療，可使癲癇的發作頻率減少［2-3］。目前，GBP 確切的抗癲癇機制尚不完全清楚，大多數學者認為其具有多重而復雜的細胞和突觸效應，可能是可作用于神經細胞膜上的載體蛋白，影響觸發驚厥發生的神經遞質的生成［4］。GBP 具有滿意的藥動學特點，不誘導肝藥酶，90%以上的藥物以原形從腎臟排出，與其他抗癲癇藥無相互作用，可聯合用藥，也可單獨治療［5-8］。本研究對原有的系統評價進行更新，納入陽性對照文獻及國內質量較高的文獻，參照Cochrane 系統評價方法，對GBP 添加治療RE 的有效性和安全性進行評價，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否實施分配隱藏、是否采用盲法，文種限中、英文。

1.1.2 研究對象:(1)納入標準:無論年齡、性別、種族，經臨床及腦電圖確診為癲癇，并符合國際抗癲癇聯盟RE 的診斷標準［9］。(2)排除標準:①伴有其他嚴重內科疾病者;②精神病及進行性神經系統疾病者;③肝、腎功不全者;④妊娠或哺乳者。

1.1.3 干預措施:試驗組在其他抗癲癇藥治療的基礎上添加GBP，對照組在其他抗癲癇藥治療的基礎上添加安慰劑或陽性對照。

1.1.4 結局指標:有效率(癲癇發作頻率減少50%以上)、因不良反應退出試驗的患者比例、不良反應發生率。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、MEDLINE(Ovid)、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫、萬方數據庫等，英文檢索詞為“gabapentin”“adjunctive therapy or add-on therapy”“epilepsy”“randomised controlled trial”“Meta-analysis”“systematic review”;中文檢索詞為“加巴噴丁”“添加治療”“癲癇”“隨機對照試驗”“Meta 分析”“系統評價”。檢索時限為各數據庫建庫至2013 年6 月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取

由2 位研究者根據納入標準和排除標準獨立篩選文獻、提取數據，如遇分歧討論或請第3 位研究者裁決。提取資料內容包括:(1)試驗的基本情況、2 組患者的基線情況;(2)干預措施、結局指標、失訪及其處理;(3)反映研究質量的指標。

1.4 質量評價

采用Cochrane 系統評價員手冊5.0.1 版推薦的工具，評價納入RCT 的偏倚風險，包括:具體隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源［10］。

1.5 統計學方法

應用Cochran 協作網提供的RevMan 5.2 軟件進行文獻薈萃分析(Meta 分析)。分類變量采用相對危險度(RR)，連續性變量采用均數差(MD)，各效應量均以95%CI表示。采用χ2檢驗并計算統計量I2對納入研究的數據行異質性分析，若組間無異質性(P＞0.10，I2≤50%)，則采用固定效應模型分析;反之，則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索到1 492 篇相關文獻(英文1 270 篇，中文222 篇)，應用EndNote 軟件進行查重、去重后，通過閱讀標題和摘要，排除動物實驗、綜述、非RCT 和非、中英文及無具體實質相關內容的文獻，篩選得到38 篇。仔細查閱全文，進一步篩除24 篇不符合納入標準的文獻，最終納入9 篇符合要求的文獻(英文8 篇，中文1 篇)。文獻篩選流程與納入研究的基本特征見圖1、表1;納入研究的方法學質量評價結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Study flow diagram

2.2 安慰劑對照分析結果

2.2.1 有效率:納入的7 個研究［4，11-16］都報道了有效率，異質性檢驗χ2=3.94，P=0.68，I2=0%，各研究間無異質性，采用固定效應模型。結果顯示，GBP 組治療RE 的有效率高于安慰劑組，差異有統計學意義(RR=1.90，95%CI=1.45 ～2.48，P＜0.000 01)，見圖3。

2.2.2 因不良反應退出試驗患者所占的比例:共納入6 個研究［11-16］，異質性檢驗χ2=4.07，P=0.54，I2=0%，各研究間無異質性，采用固定效應模型。結果顯示，2 組差異無統計學意義(RR=1.03，95%CI=0.72 ～1.47，P=0.88)，見圖4。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Baseline characteristics of included studies

圖2 納入研究的偏倚風險評估結果Fig 2 Risk of bias in included studies

圖3 GBP 組和安慰劑組有效率比較的Meta 分析森林圖Fig 3 Meta analysis of the effective rate of GBP group compared with placebo group

圖4 GBP 組和安慰劑組因不良反應退出試驗患者所占比例的Meta 分析森林圖Fig 4 Meta analysis of the withdrawal proportion because of ADR

2.2.3 不良反應發生率:7 個研究均報道了不良反應發生率，結果見表2。

表2 GBP 組和安慰劑組不良反應發生率比較Tab 2 Meta-analyses on the incidences of ADR

2.2.4 發表偏倚評估:對有效率這一結局進行漏斗圖分析，結果顯示，漏斗圖對稱，提示安慰劑對照發表偏倚可能較低，見圖5。

圖5 發表偏倚的Meta 分析倒漏斗圖Fig 5 Funnel diagram of Meta-analysis of publication bias

2.3 陽性對照分析結果

2.3.1 GBP 與氨己烯酸:在Lindberger M 等［17］的研究結果顯示，GBP 與氨己烯酸組癲癇完全控制的患者所占比例分別為26%、35%，癲癇發作次數減少≥50%的患者所占比例分別為48%、56%，差異無統計學意義(P＞0.05)。安全性方面，2 組的主要不良反應均相似，均有7 例患者因不良反應退出試驗，2 組不良反應發生率分別為76%、86.5%，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3.2 GBP 與拉莫三嗪:在Sethi A 等［18］的研究結果顯示，GBP 與拉莫三嗪組發作次數減少≥50%的患者所占比例分別為77.7%、92.0%，差異無統計學意義(P＞0.05);GBP 組癲癇完全控制的患者所占比例為29.6%，拉莫三嗪組未提及。2 組不良反應發生率分別為81.5%、72.0%，GBP 組無嚴重不良反應發生，拉莫三嗪組發生2 例嚴重不良反應(史蒂文斯·約翰遜綜合征和焦慮癥)。

3 討論

本研究結果顯示，GBP 治療RE 的有效率高于安慰劑，差異有統計學意義(P＜0.000 01)，與既往的Meta 分析結果相似［19-20］。2 組因不良反應退出試驗的患者所占比例的差異無統計學意義(RR=1.03，95%CI=0.72 ～1.47，P=0.88)，與Al-Bachari S 等［19］的Meta 分析結果相似(RR=1.05，95%CI=0.72 ～1.49，P=0.53)，與潘云菲等［20］的Meta 分析結果不一致(OR=2.39，95%CI=1.24 ～4.60)。服用GBP 較安慰劑更易出現嗜睡、頭暈、疲勞和共濟失調等不良反應，差異有統計學意義(P＜0.01);2 組患者頭痛、惡心嘔吐、復視、體質量增加、鼻炎、抽搐、震顫等不良反應發生情況相似，差異無統計學意義(P＞0.05)。在陽性對照研究中，GBP 添加治療RE 的有效性和安全性與氨己烯酸、拉莫三嗪相似，但僅納入2 個RCT，因此，在今后的研究中尚需進一步開展陽性對照研究。

GBP 從腎臟排泄，其血漿清除率與腎排出和肌酐清除率呈線性關系，血藥濃度也與藥物劑量呈正相關［7，21］。本研究中，GBP 600 mg/d 添加治療RE，在減少癲癇發作方面，與安慰劑的差異有統計學意義，但療效不足，900 mg/d 可能是更合理的初始劑量。關于GBP 添加治療RE 的試驗設計和用藥劑量的問題尚待解決，本研究結果顯示，GBP 組患者不良反應發生率略多于安慰劑組，但與劑量的相關性不確定。有研究報道，GBP 劑量≥1 800 mg/d 甚至達3 600 ～4 800 mg/d 時，不良反應未增加，提示患者對大劑量GBP 仍具有良好的耐受性［5-8］?！队鴩姨幏郊吠扑]GBP 的劑量可以增加至2 400 mg/d［21］。

本系統評價共納入9 個研究，5 個研究為多中心的RCT，4 個研究［11，13-15］提及具體隨機分組方法;4 個研究［11，13-15］提及采用分配隱藏;7 個研究為雙盲法［4，11，13-17］，但均未詳細描述。9 個研究的納入標準存在一定的差異，且各研究使用的劑量不同，均提示可能存在不同程度的選擇性偏倚、測量偏倚和實施偏倚。本研究只一項涉及對兒童RE 的研究［15］，因此，對于GBP 治療兒童RE 還需進行更多的臨床試驗。

綜上所述，基于當前的臨床證據，GBP 在RE 的治療中，可減少癲癇的發作頻率，且安全性和耐受性較好。但由于受納入研究數量和質量等的限制，仍需更多高質量的RCT 以增加證據的強度。

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