替卡格雷的合成研究進展

張銀

（青島科技大學化工學院，山東青島266042）

替卡格雷的合成研究進展

張銀

（青島科技大學化工學院，山東青島266042）

替卡格雷是一種新型選擇性小分子抗凝血藥物,能可逆性地作用于血管平滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，明顯抑制二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集。對替卡格雷的合成方法進行了歸納和比較，以期為進一步研究及工業化生產提供參考。

替卡格雷；直接凝血酶抑制劑；抗凝血藥；合成

替卡格雷(Ticagrelor),化學名為(1S,2S,3R,5S) -3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）的審批在歐盟和美國上市，其進口制劑已獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市[1]。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor 2,P2)亞型P2Y12[2],對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用,且口服使用后起效迅速,因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。因為替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，所以對于那些需在前期進行抗凝治療后再進行手術的病人尤為適用，可有效改善急性冠狀動脈綜合征患者的中風和心臟病風險[3]。

有關替卡格雷的合成路線和工藝改進的研究報道較多，迄今為止已公開的替卡格雷的制備文獻大部分是通過嘧啶環、三元環、五元環及相關重要中間體的制備、保護、鏈接和反應而進行的，本文對其合成路線的報道進行了綜述，以期為替卡格雷合成的進一步研究和工業化生產提供參考依據。

1 替卡格雷的合成

1.1 原研廠家阿斯利康公司報道的合成路線

1.1.1 阿斯利康公司專利WO9905143中報道的合成路線[4]

該路線步驟長，且其中涉及鋨酸氧化、DIBAL-H還原、鐵粉還原等步驟，采用的部分原料有劇毒，容易造成大量工業三廢的產生，加大了工業化生產的難度，合成路線如圖1所示。

1.1.2 原研廠家阿斯利康公司專利WO0192263報道的合成路線

本專利在反應中先完成五元環的2-乙醇官能團的引入以及先將嘧啶環中的硝基還原生成氨基[5-7]，具體合成路線如圖2所示。

圖1 專利WO9905143報道的合成路線

圖2 專利WO0192263報道的合成路線

該路線同樣存在路線較長，反應步驟較多的缺點，也不適宜作為大規模工業化生產的優選路線。

1.2 美國專利US6525060報道的合成路線

本專利公開了由2-丙巰基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶在N,N-二異丙基乙胺的作用下縮合，然后經過鐵粉/乙酸還原、亞硝酸異戊酯環合、胺化得到8-氮雜腺嘌呤類衍生物，在丁基鋰存在下與2-三氟甲磺?；宜峒柞シ磻?，再經溴代、與手性中間體縮合，最后經DIBAL-H還原酯基，脫丙酮叉保護得到替卡格雷[8－9]，具體合成路線如圖3所示。

圖3 專利US6525060報道的合成路線

該路線的不足之處是中間體中由于受到強吸電子基團硝基的影響，鄰位上的兩個氯原子活性很高，并且同時含有胺基和羥基，反應極易發生副反應，給后續中間體的純化帶來很大困難。反應中采用正丁基鋰，明顯加大了工業化生產的危險性。此外，經過反應得到的各步中間體都需要采用柱層析純化，不利于規?；a的實施。

1.3 專利WO2006001905報道的合成路線

本專利采用五元環和嘧啶環縮合的方法，通過環丙胺上的氨基保護，增加了縮合反應的選擇性[10]，具體合成路線如圖4所示。

該路線合成步驟較少，藥物前體分別分開單獨反應，不同于其他專利的反應路線，提高了反應收率，降低了純化難度，從而降低了該反應的生產成本，更加利于工業化的生產。

1.4 專利US2003/0148888報道的合成路線

本專利采用硫代巴比妥酸為原料，經過烷基化、縮合、三氯氧磷氯化以及催化氫解反應，在三乙胺下縮合，再與亞硝酸鈉/乙酸環合形成氮雜嘌呤類衍生物，繼續經環合和酸解脫除丙酮叉得到替卡格雷[11]，具體合成路線如圖5所示。

該路線的反應步驟比較短，對已有路線中裸露羥基進行適當的保護之后，使反應的產率得到大幅的提升，極大地降低了生產成本。不足之處是原料嘧啶環上的兩個氯基團活性小，與五元環縮合時需要100℃高溫長時間反應，并且五元環中含有胺基和羥基，高溫長時間反應容易發生副反應，顏色加深，為后續中間體的純化帶來困難，收率難以保證。

圖4 專利WO2006001905報道的合成路線

圖5 專利US2003/0148888報道的合成路線

1.5 專利CN102675321報道的合成路線

本專利先經過親核取代反應，再氫化脫Cbz保護，然后與4,6-二氯-2-（丙巰基）-5-氨基嘧啶反應后，經堿金屬的亞硝酸鹽，再與（1R，2S）-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺反應脫保護基后得到替卡格雷[12-13]，具體合成路線如圖6所示。

該路線考慮到2-乙醇官能團在后續反應中可能存在副反應，因而先將其羥基進行保護，再進行胺取代反應，最終再通過脫保護生成替卡格雷，反應路線相對較短。

1.6 專利WO2012172426報道的合成路線

本專利先在五元環上保留乙酸甲酯官能團，在完成三個中間體的鏈接后，最后將酯基還原成醇[14]，具體合成路線如圖7所示。

該路線首先保留了乙酸乙酯官能團，最后再將酯基水解成醇，主要是因為羥基和氨基容易發生脫水反應，減少了羥基對后續反應的干擾，為替卡格雷實現低成本的工業化生產提供了一種方法。

圖6 專利CN102675321報道的合成路線

圖7 專利WO2012172426報道的合成路線

1.7 專利CN10331266.5報道的合成路線[15]

本專利提供了一種新的工業上容易實現的、簡便的建立在新的中間體上的制備方法，具體合成路線如圖8所示。

圖8 專利CN10331266.5報道的合成路線

該路線可有效減少反應過程中的副反應，提高了中間體的純度，簡化了中間體的純化方式，通過該合成方法可以經濟的、高質量的得到替卡格雷產品。

1.8 專利CN 201010214993.4報道的合成路線[16]

本專利針對五元環與嘧啶環并三氮唑的鏈接方法上提出了另一種思路，通過五元環上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯的作用下實現耦合。具體合成路線如圖9所示。

圖9 專利CN 201010214993.4報道的合成路線

該路線提供了一種環保、純度高、收率好、成本較低的制備方法，該方法使用了不對稱合成手段，原料來源便捷，產品質量容易控制，不足之處是由于三氮唑環的方向性，使得耦合位置較難控制，總收率為59.2%。

1.9 專利CN 201210138562.3報道的合成路線[17]

本專利以天然D-核糖為原料，經多步反應制得具有復雜手性中間體A，以A為初始反應物，經一系列反應得替卡格雷，具體合成路線如圖10所示。

圖10 專利CN 201210138562.3報道的合成路線

該路線在合成替卡格雷的過程中涉及到多個全新中間體，技術路線新穎，最后考慮到將替卡格雷做成鹽結晶，降低了純化難度，總收率為36.5%，比較適合工業化大生產。

1.10 專利CN 103304567報道的合成路線

本專利用5-胺基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑（Ⅱ）和含硫環化劑（Ⅲ）發生環化反應，中間體（Ⅳ）與鹵代丙烷（Ⅴ）發生取代反應，中間體（Ⅵ）經氯代反應并與反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺（Ⅶ）發生胺化反應，和中間體（Ⅷ）脫去叉丙酮保護基得到替卡格雷[18-19]，具體合成路線如圖11所示。

圖11 專利CN 103304567報道的合成路線

該路線按照綠色化學的合成理念，提供了一種改進的替卡格雷制備方法，克服了現有路線長、原料不穩定等缺點，該制備方法簡便、經濟、環保，有利于該藥品的工業化生產，總收率可達38.9%。

2 結語

在目前現有技術下，替卡格雷有多條合成路線，每條合成路線各有優缺點。本文對替卡格雷專利合成路線的反應過程進行了綜述，以期能為本領域的研究人員提供參考，相信通過科研人員的不斷努力，替卡格雷的合成工藝將會更先進、更綠色。

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Synthesis Progress of Ticagrelor

ZHANG Yin
(Chemical Engineering College,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao, Shandong 266042,China)

Ticagrelor is a novol selective antithrombotic agent that reversibly binds to P2Y12 receptors and inhibits adenosine diphosphate-induced platelet aggregation.This paper is summarized and compared of Ticagrelor synthesis method,in order to further research and provide a reference for industrial production.

Ticagrelor;directthrombin inhibitors;antithrombotic agent;synthesis

1006-4184（2015）1-0008-08

中科院大連化物所納米碳材料催化研究取得重要進展

10.1002/anie.201409524）在線發表，并被該期刊選為“熱點文章（Hot Paper）”。以上研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院納米先導專項和教育部能源材料化學協同創新中心（2011·iChEM）的資助。

2014-06-16

國家自然科學基金：粉紅粘帚霉固體發酵孢子生長動力學及新型固體發酵反應器研究（編號：21376129）。

張銀（1989-），女，碩士研究生，研究方向：藥物合成研究方向，E-mail：1172519049@qq.com。

1月12日，中科院大連化物所催化基礎國家重點實驗室鄧德會副研究員和包信和院士帶領的研究團隊在長期深入研究納米碳材料催化的基礎上，通過創新二維納米碳材料（類石墨烯材料）的制備策略和合成方法，成功實現了均一的超薄石墨烯殼層（一般為1-3碳層）對3 d過渡金屬納米粒子的包裹和封裝。理論模擬和實驗研究表明，在催化反應過程中，活性金屬納米粒子催化劑在納米碳空腔中的封裝阻斷了其與苛刻反應環境（如酸性、堿性和強氧化性等）的直接接觸，有效地延緩和阻止了催化劑的失活；同時，被包裹的納米金屬的活性價電子通過與類石墨烯碳層的相互作用“穿透（penetration）”到外表面，實現了高效催化反應?；谶@一原理制備得到的石墨烯碳層封裝的納米鈷-鎳催化劑應用于強酸性條件下電解水制氫反應（HER），表現出了優異的催化活性和穩定性，在電流密度為10 mA/cm2條件下，電解水陰極過電位僅為142 mV，性能接近于通常采用的40%Pt/C催化劑，相關結果于近日在《德國應用化學》（Angew.Chem.Int.Ed.,2015,

（來源：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/1/311446.shtm）