梅尼埃病的基因研究進展

王家莉王武慶

1復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科

2復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院聽覺言語疾病學科上海市聽覺醫學臨床中心

·眩暈專輯·

梅尼埃病的基因研究進展

王家莉1王武慶2

1復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科

2復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院聽覺言語疾病學科上海市聽覺醫學臨床中心

梅尼埃病是一種病因未明的復雜內耳疾病。隨著遺傳學的發展，梅尼埃病相關基因研究越來越受到重視，但仍沒有研究能證明梅尼埃病與候選基因的確切關系。本文主要就HLA、MICA、KCNE、AQP、COCH、NFKB、MIF等基因的特征及與梅尼埃病的相關性進行綜述。

梅尼埃?。∕énière’s disease）；病因（Etiology）；基因（Gene）；

Financial Disclosure:All financial support for this work was funded by Natural Science Foundation of Shanghai（ZR1405300）

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

梅尼埃?。∕énière’s disease,MD）是以耳蝸和前庭功能紊亂為特征，以波動性的感音神經性聽力損失、反復發作的旋轉性眩暈、耳鳴、耳脹悶感為臨床癥狀的特發性內耳疾病。隨著人類基因組計劃及基因個體化治療等的發展，MD基因學上的研究受到越來越多的關注。

1 MD的基因研究進展

1.1 MD與HLA

1.1.1 MD與經典型HLA

人類組織相容性白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是目前已知基因中多態性最高的基因復合體，在特異性免疫應答中起重要作用。HLA具有多態性、連鎖不平衡及單體型的特點。大量研究表明HLA基因多態性與自身免疫性疾病的易感性有密切關系[1,2]，據此，研究者們對HLA與MD的關系進行了研究。

早期研究分別對不同人群中MD患者的HLAⅠ、Ⅱ類基因進行分析，發現HLA-Cw*07、Cw*04、Cw*0303、Cw*0602、B*13、B*27、B*39、B*44、DRB1* 15、DRB1*1602等基因與MD有關，但沒有其他研究能證實此觀點的準確性。Lopez-Escamez等[3]認為在南歐人群中HLA-DRB1*1101、DRB1*11可能增加累及雙耳的MD的易感性，研究中將80個西班牙MD患者的HLA進行分型，發現在地中海地區HLA-DRB1*1101與累及雙耳的MD相關[χ2=9.52, OR=3.65(95%CI,1.5～9.1),校正后P=0.029]。但這一觀點未在加利西亞地區得到證實。Khorsandi等[4]研究發現HLA-Cw*04基因頻率在病例組與對照組之間的差異有統計學意義（χ2=24.45,P=10-4,校正后P=0.0015,OR：20,95%CI(3.7-196.9)），其中MD組HLA-Cw*04的基因頻率為40%，對照組為1%。盡管大量研究發現HLAⅠ、Ⅱ類基因與MD有關，但沒有重復實驗能夠證實這一觀點。其原因可能是選擇偏倚、人群分層及樣本數量過小等。

1.1.2 MD與MICA

MHC-I類鏈相關基因A（Major Histocompatibili?ty Complex Class I Chain-related gene A,MICA）是MHC基因表達的非經典型Ⅰ類分子，MICA并不直接提呈抗原，而是作為配體與某些免疫細胞如γδT細胞、αβCD8+T細胞、NK細胞的NKG2D受體結合，激活NK細胞或調整T細胞的應答，從而參與免疫應答[5,6]。多項研究表明MICA可能在自身免疫性疾病中扮演著重要角色[7-9]。

Gazquez等[10]對302名瑞士MD患者及420名健康對照組進行了分析，通過MICA與HLA連鎖不平衡分析發現，在MICA*A5表型中，HLA-B*15基因頻率在病例組與對照組中分別占5%與10%，推測MI?CA*A5-HLA-B35單體型可能是MD的一個保護因子，但未得到統計學上的支持。還對MD患者的聽力損失進展時間進行統計分析，發現MICA*A4基因可能使聽力損失速度減慢。

1.2 MD與COCH

群體凝血因子C同源物（coagulation factor C ho?molog,COCH，也作Coch-5B2）屬于凝集因子C同族體，COCH基因可編碼具有不同亞型的胞外蛋白質Cochlin，是內耳中細胞外基質蛋白的重要結構蛋白，約占內耳蛋白質的70%。Cochlin由一條信號肽、LCCL(FCH)膜體、兩個vWFA結構域組成，其生物學功能尚不清楚。DFNA9(deafness,autosomal domi?nant 9)是一種常染色體顯性非綜合征性聽力損失，其致病基因定位于14q12-13，COCH為其疾病相關基因。DNFA9臨床癥狀與MD有許多相似之處，包括聽力損失、眩暈、耳鳴、耳脹悶感。大量研究表明COCH基因與DNFA9有關，統計發現目前COCH中有19個錯義突變與2個框內缺失突變會導致聽力損失[11]。但沒有研究能證實COCH與MD的相關性。

Calzada等[12]以3名MD患者及3名非MD患者的前庭終末器官為樣本，通過實時聚合酶鏈反應(real time RT-PCR)技術分析發現，與對照組相比MD組樣本的cochlin蛋白mRNA的表達增加了36%，Cochlin蛋白免疫活動也顯著增加。他們進一步通過定量免疫熒光分析后發現，MD患者中cochlin蛋白的過表達可能導致內耳穩態失調。雖然對COCH與MD的相關性進行大量研究[12-15]，但未發現其明確關系。

1.3 MD與KCNE

電壓門控鉀離子通道由α亞單位與β亞單位等組成[16]，電壓門控鉀離子通道KCNE家族（potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE，也作MinK相關肽）是其β亞單位家族的重要組成成分，包括KCNE1-5。電壓門控鉀離子通道廣泛分布于心、腎、小腸、大腸等器官，在離子的跨膜轉運及水的運輸中至關重要。因此KCNE基因的突變及多態性對液體平衡、肌肉收縮、信號傳導等生理過程有重要的意義。KCNE1與KCNE3在內耳中不同部位表達[17]，可能對內耳中離子轉運及水的運輸有重要意義，推測KCNE與MD可能有關。

Doi等[17]通過對63例MD患者KCNE1、KCNE3進行SNPs分析，發現KCNE1 112G/A導致編碼氨基酸的Ser-Gly替換，且112G/A的頻率在病例對照分析中差異具有統計學意義（χ2=40.01,P＜0.01）。KCNE3 198T/C的頻率在兩組中的差異也有統計學意義（χ2= 12.80,P=0.0015），提出KCNE1 112G/A與KCNE3 198T/C能提高MD的易感性。但Campbell等[18]不贊成此觀點。通過核苷酸多態性檢測及基因測序對高加索人群進行研究，發現高加索人中KCNE1與KC?NE3的SNPs與MD無關。這種差異可能與對照組中人群分層等因素有關。Wang等[16]通過對小鼠耳蝸螺旋神經節的神經元（SGNs）分析發現，KCNE3-/-小鼠未出現明顯的聽力下降表現，但其SNGs的動作電位及其放電特性發生了與年齡相關的多樣性改變，證明KCNE3基因與聽覺障礙有關，為MD與KCNE3基因的相關性提供有力支持。

1.4 MD與AQP

AQP基因位于常染色體7p14，其編碼的蛋白質是一組與水的跨膜運輸有關的通道蛋白。目前AQP有13種亞型[19,20]，AQP1-7、9分別表達于內耳的不同部位，且多集中在與內淋巴關系密切的部位。AQP在腎、眼、肺等器官的水調節代謝中有重要意義，推斷內耳中AQP基因的改變可能引起內耳淋巴積水，從而引起MD。

Takeda等[21]給鼠的內耳中注射水或血管加壓素2受體拮抗劑OPC-31260，通過qPCR分析得出AQP2與β肌動蛋白（AQP2為目的基因的轉錄產物，β-肌動蛋白為對照基因的轉錄產物）mRNA水平的比值(MAQP2/Mβ-actin)，發現注射血管加壓素2受體拮抗劑OPC-31260組MAQP2/Mβ-actin在耳蝸及淋巴囊中顯著提高，推斷內耳通過血管加壓素-AQP2系統進行水平衡的調節，血管加壓素2受體拮抗劑OPC-31260對MD的治療可能有效。Nishimura等[22]也同意此觀點，他們認為血管加壓素能增加水從外淋巴液向基底細胞的流動，形成內淋巴積液。有研究顯示MD患者的血漿中血管加壓素濃度及V2受體在內耳淋巴囊中的表達都升高[23,24]。Maekawa等[25]認為應激使得血管加壓素分泌增加，激活了V2R-cAMP-PKA-AQP2途徑，使淋巴囊上的AQP2活動增加，這一過程可能是MD發病的基礎。通過動物實驗，利用血管加壓素成功誘發建立內淋巴積水的動物模型，進一步證明了血管加壓素與內淋巴積水的關系[26]。

Candreia等[27]對34例MD患者AQP基因進行測序，發現AQP3 105G/C，但105G/C為同義突變，不引起氨基酸的改變。蝸管外側壁上AQP5水通道可能是造成內淋巴分泌過量的部位，通過內耳中AQP4調節離子跨膜流動及AQP5調節水的跨膜運輸可調節內耳穩態[28]，但沒有研究能證實這些觀點。

1.5 MD與NFKB

轉錄因子NF-ΚB家族是一種重要的調節炎癥、固有免疫及適應性免疫的轉錄因子[29]。在NF-ΚB經典途徑中，NF-ΚB被激活后轉移到核內，與核內DNA結合并轉錄靶基因，其中的激活信號可通過Toll樣受體、IL-1受體、TNFR受體等進行調節。研究發現NF-ΚB通路中REL、TNFAIP3、NFKB1、TNIP1等基因的突變與某些免疫調節性疾病有關[29-32]。

Requena等[33]認為TLR10基因上rs11096955可能與MD患者中雙耳感音神經性聾有關。Cabrera等[34]通過對目前已知的186個自身免疫相關的基因位點進行測序，研究716例MD患者及1628例對照樣本，發現NFKB基因的兩個基因變異位點（rs3774937、rs4648011）與單耳感音神經性聾患者較快的聽力損失過程有關（對數秩檢驗，校正后rs3774937 P=0.009;rs4648011 P=0.003）。

1.6 MD與MIF

巨噬細胞移動抑制因子（MIF）是一種與固有免疫及適應性免疫有關的促炎細胞因子，其廣泛分布于單核細胞、巨噬細胞等多種細胞中。Gazquez等[35]在MIF基因中發現4個CATT重復單元，并在高加索人群中發現這種重復單元的頻率在對照組中顯著升高，但此結果并不在美國人群中重現。Yazdani等[36]通過PCR-RFLP技術對伊朗人群中MD患者的MIF-173 G/C進行研究，發現確診MD組中GG基因型頻率顯著高于對照組（χ2=6.79,GG vs.GC+CC,P= 0.009,OR=2.6,95%CI:1.16–6.18)。

1.7 MD與PPTN22

PPTN22基因編碼的淋巴特異性絡氨酸激酶（LYP）表達于T細胞中，是T細胞活化的負調節因子。PTPN22 1858C/T導致精氨酸轉變為色氨酸，影響了LYP與CSK激酶的結合，造成T細胞活化的去抑制狀態，增加了自身免疫性疾病的易感性。Lopez-Escamez等[37]發現西班牙人群中PTPN22 1858C/T與雙耳型MD有關，支持了雙耳型MD免疫病因學假說。

1.8 MD與HCFC1

應激狀態下，宿主細胞因子C1(Host cell factor C1,HCFC1)能激發神經元中的病毒再活化。研究表明MD的發病與HSV感染密切相關，Vrabec[38]等提出HCFC1可能與MD的易感性相關，他們發現HCFC1基因上一個罕見突變hCV25623002 C/T，此基因頻率在對照組中較高且在男性與女性中有差異。Chiarel?la等[39]推測這一罕見突變是位于X染色體上單倍型區域的一個保護性因素。

1.9 MD與FAM136A、DTNA

Requena等[40]研究發現FAM136A、DTNA基因編碼的蛋白質在壺腹嵴的上皮細胞中表達。他們通過對有3名處于連續世代的梅尼埃病患者的西班牙家族進行全基因測序，發現2個FAM136A、DTNA基因的單核苷酸突變位點，這兩個單核苷酸突變分別影響FAM136A、DTNA基因的轉錄與翻譯，推測FAM136A、DTNA基因變異可能與FMD有關。

1.10 MD與SLC

Moller等[41]對表達于淋巴囊上的溶質載體（sol?ute carrier,SLC）家族中幾種重要的離子通道進行免疫組化分析，發現SLC26A4、SLC4A1、SLC16A5、SLC5A12基因編碼的蛋白質均在內淋巴囊上表達，由此推測SLC家族離子通道在維持內耳液體穩態中有重要意義。其中Pendred綜合征（前庭水管擴大或伴內耳畸形、神經性聾和甲狀腺腫）、常染色體隱性耳聾DFNB4與SLC26A4基因密切相關[42]，SLC4A1基因編碼的HCO3-轉運體對維持細胞容積及PH有重要作用，為探索MD的病理機制提供了一個新的方向。

1.11 其他

多項研究[43,44]對梅尼埃病家族進行基因連鎖分析，對MD基因進行定位，發現12p12與FMD有關，且基因PIK3C2G與RERGL均位于此長度1.7Mb的片段內。PIK3C2G基因屬于PI3Ks家族，參與細胞增殖、惡性轉變、遷移及細胞內蛋白質的運輸等調控過程。RERGL屬于Ras超級家族，通過與GTP/GDP的結合介導信號的轉導與傳輸，抑制細胞生長[45]。但研究未找到候選基因PIK3C2G、RERGL與MD的相關性。Arweiler-Harbeck等[46]認為FMD易感基因可能定位于5號染色體，對于MD與5號染色體的關系，尚未有其他研究。

除上述基因外，一些研究分別對HSP70、遺蛋白（Antiquitin,ATQ）、內收蛋白（Adducin,ADD）[47]、IL-1A[48]基因等進行研究，都未能證實其與MD的相關性。

2 討論

綜上所述，HLA、COCH、KCNE、NFKB、MIF、IL-1A等候選基因被認為可能與MD有關，但目前仍沒有重復實驗可以證明MD與某個候選基因的關系。導致這一結果的原因有很多：目前大部分研究都是以病例對照實驗進行，病例組樣本數較少（1000以下）；家族性梅尼埃病(familial Meniere's disease, FMD)相關研究中涉及的家系較少，世代較少；家族性梅尼埃病與散發性梅尼埃病在遺傳特性、發病年齡、癥狀嚴重程度等方面都有差異，上述研究中大部分未對散發性及家族性梅尼埃病進行分類研究；研究中MD組以1995 AAO-NHS診斷標準進行入組，但梅尼埃病臨床表現多樣，目前沒有客觀測量的工具或方法予以診斷，使樣本入組困難；某些MD患者表現為成年發病，發病時間較晚，病例組與對照組需在滿足Hardy-Weinberg平衡定律后才能進行研究，這使對照組的選擇更加復雜；MD是一種復雜的內耳疾病，病因及病理未明，可能有多個基因共同對其產生影響。有學者提出MD可能是一個或多個基因與環境因素共同作用而導致的多因素疾病[49]，其表現型可能受到族群及環境等影響；MD基因較低的外顯率及遺傳異質性可能是影響研究的另一個原因。

目前，MD的病因及發病機制尚未明確,MD的遺傳學研究，尤其是基因研究越來越受到重視,通過對現有研究方法進行改進，提供較大樣本的病例，嚴格篩選樣本，結合環境、族群等因素對家族性及散發性梅尼埃病進行進一步研究，將有助于明確MD相關基因。

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The advance of genetics in Meniere's disease

Wang Jiali1，WANG Wuqing2
Eye,Ear,Nose&Throat Hospital,Fudan University

Ménière’s disease(MD)is a disorder of the inner ear with complex symptoms including fluctuating sensorineural hearing loss,vertigo,tinnitus and aural fullness.MD etiology and pathophysiology are poorly understood.In this review we will discuss and summarize the genetic fundamentals of this disease.

Mènière’s disease;etiology;pathogenesis;gene;

R764.33

A

1672-2922（2016）04-455-5

2016-8-11）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.004

上海市自然科學基金，14ZR1405300

王家莉，碩士研究生，研究方向：內耳疾病

王武慶，Email：wwuqing@eent.shmu.edu.cn