苯妥英鈉預防白消安致癲癇發作失敗病例分析

舒　鶴，王　哲，劉　洋，張　莉

(濟南軍區總醫院藥劑科，濟南　250031)

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苯妥英鈉預防白消安致癲癇發作失敗病例分析

舒鶴，王哲，劉洋，張莉*

(濟南軍區總醫院藥劑科，濟南250031)

摘要：目的探討白消安致癲癇的預防及治療的應用及優化。方法通過對1例苯妥英鈉預防白消安致癲癇發作失敗的病例進行深入分析，從藥學監護角度就白消安劑型選擇、預防性抗癲癇治療的必要性、起始抗癲癇治療的時機和抗癲癇藥物的選擇等問題進行討論。結果調研認為該患者預防性抗癲癇治療的理由充分，但白消安口服劑型對其血藥濃度的影響及苯妥英鈉治療不充分可能是導致患者癲癇發作的原因之一，苯妥英鈉作為預防白消安所致的癲癇發作并不是唯一選擇。結論臨床藥師對白消安/環磷酰胺預處理方案下抗癲癇治療方案進行探討及優化，為臨床治療提供細節的依據。

關鍵詞：苯妥英鈉；白消安；癲癇；預防；藥物不良反應

白消安(busulfan，Bu)是一種強效的細胞毒性藥物，臨床用于慢性髓性白血病同種異體的造血祖細胞移植前的預處理方案中。其不良反應較大，包括粒細胞減少、肝靜脈閉塞綜合征、嗜睡困倦和神經錯亂等，嚴重者有致癲癇大發作的報道[1-2]。筆者在臨床實踐中觀察到1例接受白消安/環磷酰胺(Bu/Cy)化療方案的患者在預防性使用苯妥英鈉的情況下仍出現癲癇發作的病例，現將詳情進行整理分析，并對該病例從用藥監護方面進行探討。

1病例回顧

男性患者，17歲，體質量62 kg，2013年5月因乏力、無明顯誘因發熱等癥狀入院，后診斷為“急性雙表型白血病”。2013年5月～2014年7月，接受IOAP、中劑量阿糖胞苷(7 g)、COAP等方案，多次化療后病情達到完全緩解，入層流病房接受經典半相合異基因造血干細胞移植術。預處理方案：移植前第7～9天口服白消安(Bu)1 mg·kg-1，6 h 1次；移植前第5～6天靜脈滴注阿糖胞苷(Ara-C)2 g·m-2，12 h 1次；移植前第3～4天靜脈滴注環磷酰胺(Cy)60 mg·kg-1；移植前第3天口服司莫司汀(me-CCNU)300 mg·m-2。為預防癲癇發作，在移植前第9天起口服苯妥英鈉100 mg，每日1次，靜脈滴注昂丹司瓊注射液8 mg止吐，每日1次。移植前第6天清晨(Bu使用后第4天)，患者突然癲癇發作，立即靜脈注射地西泮10 mg，癥狀緩解，4 h后行顱腦CT顯示無明顯異常。詳細追問患者病史，患者否認腦部外傷史及癲癇史。后期的用藥過程中未再出現癲癇發作，按照既定方案完成預處理后如期移植。

2分析與討論

2.1白消安與癲癇發作的關聯性分析患者否認癲癇病史，入院后無高熱、顱腦損傷和顱內感染等癥狀，血壓、甲狀腺功能正常，排除原發性癲癇，考慮為藥物所致。Bu是已知的具有神經毒性的藥物，國內外均有本品致患者癲癇發作的報道： Murphy C P 等[1]報道2例無癲癇病史的患者在異基因骨髓移植前接受大劑量Bu(16 mg·kg-1)預處理治療后出現癲癇大發作；李潔玲[2]報道2例在Bu用藥前1天起接受苯妥英鈉(0.1 g，6 h 1次)的患者接受靜脈滴注白消安(0.8 mg·kg-1，6 h 1次×3 d)后出現癲癇大發作。

白消安注射劑原研藥品白舒非(Bulsulfex?)說明書中指出，Bu可通過血腦屏障并誘發癲癇。本病例Bu累積使用量為12 mg·kg-1，在使用第4天發生癲癇癥狀，癲癇的發作與Bu的使用有明確的時間邏輯關系；Bu的神經毒性可誘發癲癇發作，是已知的不良反應類型；Bu停藥后未再發生癲癇；同期使用的其他神經毒性藥物(環磷酰胺等)與癲癇發作無時間邏輯性；不考慮病情因素或其他治療來解釋。綜上判斷，Bu引起癲癇發作之間的因果關系評價至少為“很可能相關”。

2.2Bu/Cy預處理方案預防性抗癲癇治療的必要性評估因該患者在已預防性使用苯妥英鈉的情況下仍有癲癇發作，筆者進行文獻調研，發現癲癇發作是Bu神經毒性的表現，有研究表明Bu神經毒性呈劑量相關性。1990年Vassal G等[3]報道，接受Bu 16～28 mg·kg-1，且未預防性使用抗癲癇藥物的96例患兒癲癇發生率為7.5%，此后，人們開始常規預防性使用抗癲癇藥物。 Ruiz-Argüelles G J等[4]對低強度Bu預處理方案下使用抗癲癇藥物的必要性提出質疑，他們觀察了87例接受Bu(靜脈滴注，4 mg·kg-1，每日1次×2 d)+氟達拉濱+環孢素預處理方案的異基因骨髓移植的患者，其后續研究觀察了344例患者，均未給予抗癲癇藥物預防治療，無1例出現癲癇發作，亦未發現其他與Bu有關的神經方面的毒性。據此， 他們建議根據Bu累積使用量，分層選擇是否需要加用抗癲癇藥物，并將這一臨界值設定為8 mg·kg-1，但目前尚無更多研究支持或反對這一結論。

本例患者接受Bu口服劑型累積劑量為12 mg·kg-1，高于Ruiz-Argüelles G J等[4]建議的8 mg·kg-1；且Bulsulfex?說明書規定：“使用本品的所有患者均應預防性給予苯妥英鈉”。筆者認為，該患者預防性抗癲癇藥物使用理由充分。

2.3本例患者癲癇發作的原因分析該患者在預防性使用苯妥英鈉的情況下仍有癲癇發作，作者認為，選用口服Bu制劑及預防性抗癲癇治療不充分是導致患者癲癇發作的原因。

2.3.1白消安的劑型因素Bu口服制劑和靜脈制劑具有同等的清髓效果[5]，但二者的藥代動力學參數差異較大。

Andersson B S等[6]研究證實，Bu靜脈制劑藥代動力學參數穩定，86%的患者藥-時曲線下面積可以達到目標治療窗。因此，既可避免Bu濃度過低增加復發率及排斥反應的風險，也可防止Bu濃度過高所致藥物毒性增加[7]。且靜脈滴注的給藥途徑可避免局部胃腸刺激及黏膜毒性，降低惡心、嘔吐反應及口腔黏膜反應的發生率，用藥依從性及患者耐受性等方面也明顯優于口服制劑。

Bu口服制劑服用后6 h達到最高血藥濃度，約有10%～25%經首過效應消除，其吸收率及生物利用度的差異最高可達10倍以上[8]，故服用相同劑量Bu的患者也無法準確推測其血藥濃度。檢索到與Bu相關的癲癇病例也多使用口服制劑[9]。

該患者使用白消安片劑，在化療過程中嘔吐反應嚴重，造成Bu及苯妥英鈉的丟失，無法準確估計Bu的劑量；且治療過程中未對患者的Bu血藥濃度進行監測。推測Bu口服劑型藥代動力學參數的變異性較大、患者血藥濃度過高或患者對白消安的敏感性較高可能是導致癲癇的原因之一。

2.3.2預防性抗癲癇治療不充分苯妥英鈉口服吸收速度慢且個體差異大，治療窗較窄，半衰期為7～42 h，每日口服300 mg，7～10 d方可達穩態濃度，治療過程中需進行血藥濃度監測。國內外文獻[10-11]報道，使用苯妥英鈉預防性抗癲癇治療多早于Bu 1 d開始使用，初始劑量400 mg，持續靜脈滴注12 h或初始劑量100 mg，口服，每日3次，至Bu最后1劑后24～72 h，停用苯妥英鈉，可有效預防癲癇的發作。

分析本例患者，苯妥英鈉起始治療時間較晚，在使用Bu當天加用，且初始劑量明顯較低(每日100 mg)，再加上患者嘔吐造成丟失，至第4天清晨時苯妥英鈉可能未達到有效濃度(未進行血藥濃度監測)，最終造成預防失敗。因此建議抗癲癇治療要早給藥、劑量充分、療程足，盡量靜脈給藥或同時給予止吐處理，以保證有效預防。

2.4使用白消安時預防性抗癲癇治療藥物的其他選擇根據Bulsulfex?說明書規定：“使用本品的所有患者均應預防性給予苯妥英鈉”。但除本病例外，李潔玲[2]也曾報道2例相似病例，這表明即使按照說明書要求使用了苯妥英鈉也不能100%預防癲癇的發作。筆者發現越來越多的研究表明，苯妥英鈉作為預防性抗癲癇治療并不具有優勢：其一，Bulsulfex?說明書指出，苯妥英鈉可使Bu血漿AUC下降15%，作用機制可能與苯妥英鈉誘導谷胱甘肽S轉移酶活性，增加Bu的代謝有關；其二，苯妥英鈉呈非線性代謝動力學過程，給藥劑量和血藥濃度較難控制[12]；其三，苯妥英鈉吸收、代謝個體差異大，需進行血藥濃度監測。

Bu誘發的癲癇多表現為大發作，以強直性痙攣為主。 新型抗癲癇藥物氯硝西泮、勞拉西泮及左乙拉西坦均有用于預防性抗癲癇治療的報道[13-14]。2010年EFNS歐洲成人癲癇持續狀態診治指南[15]也推薦氯硝西泮，勞拉西泮用于癲癇持續狀態的治療，推薦左乙拉西坦用于難治性癲癇的治療。且新型抗癲癇藥物療效更加確切，毒性和不良反應更低，藥物相互作用更小，可作為Bu/Cy預處理方案下預防性抗癲癇治療的適宜選擇。

3小結

本文通過1例因Bu誘發癲癇發作的病例，對Bu/Cy預處理方案時預防性抗癲癇治療的問題進行了探討，對臨床治療有如下提示意義：①Bu的劑型選擇宜以靜脈制劑為首選；②結合說明書要求預防性使用抗癲癇藥物是合理的，但應至少提前1 d給藥，且劑量應充足；③即使預防性使用了抗癲癇藥物，患者仍有可能有癲癇發作，因此對使用Bu/Cy的患者仍需密切監護，謹防癲癇等嚴重不良反應的發生。

參考文獻：

[1]Murphy C P, Harden E A, Thompson J M. Generalized seizures secondary to high-dose busulfan therapy[J]. Ann Pharmacother，1992，26(1):30-31.

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[3]Vassal G, Deroussent A, Hartmann O, et al. Dose-dependent neurotoxicity of high-dose busulfan in children: a clinical and pharmacological study[J].Cancer Res，1990，50(19):6203-6207.

[4]Ruiz-Argüelles G J，Gomez-Almaquer D,Steensma D P. Outdated dogma? Busulfan, seizure prophylaxis, and stem cell allografting[J].Am J Hematol，2012，87(9):941.

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[15]H Meierkord, P Boon, B Englsen, et al. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults[J]. Eur J Neurol, 2010, 17：348-355.

基金項目：博士后基金項目(編號：2015M5828294)

作者簡介：舒鶴，女，博士，主管藥師

*通信作者：張莉，女，副主任藥師

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.027

中圖分類號：R978.7

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)04-0414-04

(收稿日期：2015-09-20)

One case of failure to prevent busulfan-induced epilepsia by phenytoin

SHU He, WANG Zhe, LIU Yang, ZHANG Li*

(Department of Pharmacy, General Hospital of Ji′nan Military Command, Jinan 250031, China)

Abstract:ObjectiveTo explore the antiepileptic prophylaxis induced by busulfan. MethodsBy in-depth analysis of one case of busulfan-induced epilepsia, we discussed the failure reason of phenytoin antiepileptic prophylaxis focusing on busulfan formulation. Furthermore, we overviewed the evidence on the necessity of prophylactic antiepileptic treatment, the timing of starting antiepileptic therapy, the selection of antiepileptic drugs and other issues in pharmaceutical care. ResultsEvidence-based research led us thinking that there were sufficient reasons for prescribing prophylactic antiepileptic drugs for this patient, but oral form of busulfan and inadequate dosage of phenytoin may result in epileptic seizure. Phenytoin may not be the only choice for prevent busulfan-induced seizures. ConclusionClinical pharmacists played a positive role in the clinical treatment on antiepileptic protocols for the patients receiving busulfan / cyclophosphamide therapy.

Key words:phenytoinum；busulfan；epilepsia；prophylaxis；adverse drug reaction