痛風治療藥物的研究進展

沈小莉，張廷劍，劉 瞳，陳家潤

（1．廣東食品藥品職業學院，廣東 廣州 510520； 2．中國醫科大學藥學院，遼寧 沈陽 110122；3．廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

痛風治療藥物的研究進展

沈小莉1，張廷劍2，劉 瞳2，陳家潤3

（1．廣東食品藥品職業學院，廣東 廣州 510520； 2．中國醫科大學藥學院，遼寧 沈陽 110122；3．廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變，高尿酸血癥及痛風的發病率明顯升高，且有年輕化的趨勢，已成為嚴重威脅人類健康的主要疾病。該文綜述了痛風的發病機制、現有的各類抗痛風藥物及其最近研究進展，旨在提高對痛風的認識及治療水平，并為后續痛風治療藥物研究提供理論基礎。

痛風；高尿酸血癥；治療；進展

痛風（gout）是由于長期高尿酸血癥（hyperuricemia）導致尿酸鹽沉積于關節和軟組織而形成的一組異質性、代謝類疾病[1]。由于尿酸酶（uricase）基因的錯義突變（missense mutations），人和類人猿（great apes）缺乏普遍存在于其他哺乳動物體內的尿酸酶，不能將尿酸分解成水溶性更好、更容易排泄的尿囊素（allantoin），同時腎臟又有較強的尿酸重吸收能力，其結果是血尿酸水平較其他哺乳動物高，痛風因此成為人和類人猿所特有的一類代謝性疾病[2－3]。痛風的臨床表現為反復發作的急性關節炎、痛風石沉積、痛風性慢性關節炎和關節畸形，常累及腎臟，引起慢性間質性腎炎、腎結石等[4]。痛風分為原發性痛風和繼發性痛風[1，5]。原發性痛風由先天性嘌呤代謝缺陷引起，常伴隨肥胖、高血壓、高血脂等。繼發性痛風可由多種因素引起，如鉛中毒、腎功能障礙及某些藥物的使用，其中利尿藥的使用是引起繼發性痛風的一個重要因素。

1 痛風的發病機制

1．1 人體的尿酸平衡

尿酸是人體內嘌呤代謝的終產物，解離常數(pKa)為5．75，在血漿（pH＝7．4）中主要以鹽的形式存在。人體內尿酸有外源性和內源性兩個來源。體內尿酸中外源性尿酸占20%，食物中攝入的嘌呤在體內幾乎都轉變成尿酸；內源性尿酸占80%，是體內尿酸生成增多的首要因素，嘌呤合成增多和分解加速都可造成內源性尿酸增多。

人體內的尿酸鹽有2／3經腎臟排泄，1／3經腸道排泄，在大腸內被細菌分解。研究發現，腎臟尿酸鹽轉運模式為腎小球的濾過、腎小管的重吸收、腎小管的分泌及分泌后的重吸收，最終經尿排泄的尿酸為濾過尿酸的10%。由于尿酸在腎小球幾乎全部被濾過，因此，干預腎小管分泌和重吸收過程可影響尿酸排泄[6]。

成人體內尿酸池（body pool ofurate）約為1 g，轉化率為60%，即每天產生和排除600 mg，達到動態平衡[7]。當某些病變因素使尿酸生成增多或（和）排泄減少，動態平衡被打破，血尿酸濃度達到閾值時，就會形成高尿酸血癥，其中5%～12%的高尿酸血癥患者會最終發展成痛風。

1．2 尿酸生成增多

尿酸生成過多所引起的高尿酸血癥占發病率的15% ～20%。尿酸生成增多可分為原發性和繼發性[8]。原發性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷，從而影響嘌呤代謝的反饋調節和尿酸合成。酶缺陷有以下幾種表現[1]：磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPS）活性增高；次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）部分缺乏，使鳥嘌呤轉變為鳥嘌呤核苷酸、次黃嘌呤轉變為次黃嘌呤核苷酸減少，從而減弱了對嘌呤代謝的負反饋調節作用；黃嘌呤氧化酶（XO）活性增加。繼發性尿酸生成增多的影響因素有酶的缺陷，嘌呤核苷酸分解加速等。

1．3 尿酸排泄減少

尿酸排泄減少是高尿酸血癥和痛風的主要發病機制，發病率為80% ～85%[9]。尿酸排泄減少的主要原因是尿酸在腎小管分泌和重吸收的異常。腎臟首先通過Na＋依賴型單羧酸離子轉運體SLC5A8和SLC5A12以及雙羧酸轉運體SLC13A3在腎管狀細胞中富集單羧酸和雙羧酸離子，然后借助尿酸鹽陰離子交換器（urate－anion Transporter－1，URAT1）和有機陰離子轉運器4（OAT4）與腎小管管腔中的尿酸離子進行交換而重吸收尿酸。頂膜上的果糖轉運體SLC2A9v2（GLUT9v2）在尿酸重吸收中也扮演著重要角色，重吸收的尿酸可通過果糖轉運體 SLC2A9v1（GLUT9v1）離開管狀細胞。多藥物抵抗蛋白4（MRP4）、ATP結合轉運蛋白G超家族成員2（ABCG2）、電壓依賴型有機陰離子轉運器1（Voat1／NPT1）則在尿酸分泌中發揮重要作用。OAT1和OAT3也參與尿酸的轉運，但轉運方向目前尚不明確。SLC2A9，ABCG2，URAT1，NPT1及OAT4的基因變異與痛風病關系密切[10]。其中URAT1是有機陰離子轉運體家族中的一員，由SLC22A12基因編碼[3]，是促尿酸排泄劑類抗痛風藥物的重要靶點[11]，也是目前促尿酸排泄劑研究的熱點。1．4 尿酸鹽結晶引起的炎癥反應

沉積在關節腔或軟組織中的尿酸鹽結晶被吞噬細胞、白細胞吞噬后，可破壞細胞的溶酶體等細胞器，釋放出蛋白水解酶、激肽、組胺、趨化因子等物質，引起局部血管擴張和通透性增加、血漿滲出、白細胞聚集等炎癥反應，炎癥細胞釋放白細胞介素（IL－21，IL－26）、腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子，激活環氧化酶－2（COX－2）合成前列素類，使炎癥范圍進一步擴大[12]。

2 痛風的治療藥物

2．1 抗急性痛風性關節炎藥

秋水仙堿：其治療痛風主要與抑制中性白細胞對尿酸鹽結晶的吞噬作用有關。作用機制為形成一種微管蛋白即秋水仙堿二聚物覆蓋于微管的集合末端，干擾吞噬物向溶酶體轉運，還能阻斷趨化因子的釋放，減少多形白細胞的流動和粘連，抑制酪氨酸磷酸化及白三烯B4的產生。在急性發作的24～48 h服用，療效較好。然而秋水仙堿的胃腸道反應發生率較高，約80%的患者在治療劑量下會出現惡心、腹瀉、嘔吐、胃腸不適等癥狀，因此，在痛風治療上受到較大的限制[9，13]。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：是治療痛風急性發作的首選藥，能顯著緩解痛風引起的癥狀。常用藥物有吲哚美辛（indomethacin）、萘普生（naproxen）、舒林酸（sulindac）等，化學結構式見圖1。

圖1 急性痛風治療藥物的化學結構式

糖皮質激素和促腎上腺皮質激素：只在非甾體類抗炎藥和秋水仙堿無效或禁忌時使用，可迅速緩解急性發作，但停藥后易出現“反跳”，不宜長期使用。

2．2 尿酸酶類似物

尿酸酶可催化尿酸進一步代謝，氧化生成尿囊素(見圖2)。相對于尿酸，尿囊素是一種水溶性更好、更容易被腎臟排泄的代謝物，其水溶性為尿酸的5～10倍。人體內由于沒有尿酸酶而無法實現這一轉化過程，使自身容易發生高尿酸血癥或痛風[14]。

圖2 尿酸酶催化尿酸代謝途徑

這類藥物以拉布立酶（rasburicase）和 pegloticase（krystexxa or puricase）為代表。拉布立酶是由賽諾菲公司研發的重組黃曲霉尿酸氧化酶（recombinant aspergillus flavus urate oxidase），2001年6月在德國和英國首次上市，2002年 7月由美國食品藥物管理局（FDA）核準上市，用于治療兒科白血病、淋巴瘤和惡性實體腫瘤治療中續發的尿酸水平升高。臨床使用表明，拉布立酶能夠快速降低血清尿酸水平，溶解痛風石，對高尿酸血癥療效較別嘌呤醇顯著，尤其適用于不耐受常規療法的患者，但拉布立酶具有很高的免疫原性，容易引起超敏反應。此外，其半衰期短，僅為18 h，需反復給藥，由于價格昂貴，不利于臨床廣泛使用[15]。Pegloticase是由Savient Pharmaceuticals公司開發的一種聚乙二醇尿酸酶，2010年9月FDA批準上市，用于不能適應或忍受常規治療痛苦的成人痛風患者[16－17]。

2．3 XO抑制劑（xanthine oxidase inhibitors）

別嘌呤醇（allopurinol）于20世紀60年代上市，作用機制是通過抑制XO，阻斷次黃嘌呤向黃嘌呤和尿酸轉化，從而降低血尿酸濃度，抑制痛風。別嘌呤醇在體內約有70%經肝臟代謝為有活性的別黃嘌呤，別嘌呤醇和別黃嘌呤均可抑制XO，使尿酸生成減少。該藥為嘌呤結構類似物，使用后可能引起一些嚴重的不良反應，如暴發性肝炎、腎功能衰竭和史蒂文斯－約翰遜綜合征等[18]。

非布司他（febuxostat）是由日本Teijin公司研制的非嘌呤類XO抑制劑，半數抑制量(IC50)值為1．8 nmol／L，其活性比別嘌呤醇提高了3～4個數量級。相比于別嘌呤醇，不僅活性大幅度提高，而且還避免了嘌呤類XO抑制劑的嚴重不良反應，2008年于歐洲上市，2009年于美國上市。

Topiroxostat（FXY－051）是日本 Fuji Yakuhin公司研制的二吡啶三氮唑類衍生物（Ki＝5．7×10－9mol／L），為競爭性XO抑制劑，通過Mo—O—C鍵與黃嘌呤氧化還原酶(XOR)形成緊密復合物，抑制XO的活性，發揮抗痛風療效[19]，2013年9月在日本上市。

Y－700為Welfide公司研制的芳基吡唑衍生物，作用機制和非布司他相同，IC50值為 4．3～6．5 nmol／L。該化合物曾進入Ⅱ期臨床研究，但目前相關研究已經終止。

Song等[20]通過電子等排原理將非布司他的苯環用吲哚環替代，設計合成一系列2－（吲哚－5－基）噻唑類 XO抑制劑，其中活性最好的化合物 IC50值達3．5 nmol／L，目前處于臨床研究中。

Even?s等[21]經高通量篩選得到了一系列的嘧啶酮類化合物，該類化合物能可逆、競爭性地抑制XO，對人的XO的抑制活性達到納摩爾級，目前臨床研究中。

Wang等[22]利用電子等排原理設計合成了系列異惡唑（isoxazole）類和1－羥基咪唑（1－hydroxy－imidazoles）類的XO抑制劑，均表現出較好的活性。其中1－羥基咪唑系列化合物1－位的羥基可以與XO形成一個額外的氫鍵作用，使活性進一步提升，體外活性略優于非布司他，目前處于臨床前研究階段[23]。

一些天然產物提取物也有較好的XO抑制活性。研究報道，從臺灣相思樹的枝干中提取的黃酮類化合物 okanin，melanoxetin，luteoin（木犀草素）均表現出較好的 XO抑制活性，其中 okanin活性最好，IC50值為 0．076 μmol／L，活性遠強于別嘌呤醇（IC50值為4．784 μmol／L）[24－25]，見圖3。

圖3 XO抑制劑類藥物的化學結構式

2．4 促尿酸排泄劑（uricosuric agents）

促尿酸排泄藥的作用機制主要是抑制尿酸鹽在近曲小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸濃度，促進尿酸鹽溶解，主要包括丙磺舒（probenecid）、磺吡酮（sulfinpyrazone）、洛沙坦（losartan）和苯溴馬?。╞enzbromarone）等。此外，碳酸氫鈉可通過堿化尿液，促進尿酸排泄，亦可以用于痛風的治療[26]。

苯溴馬隆是20世紀60年代由法國Labaz公司開發的尿酸排泄促進劑，1971年在德國上市。曾被認為是最有潛力的促尿酸排泄劑，但由于具有潛在的肝毒性而被歐洲一些國家限制使用，國內仍作為促尿酸排泄的主要藥物在臨床廣泛使用。研究表明，苯溴馬隆可同時作用于 URAT1，果糖轉運體 SLC2A9（fructose transporter SLC2A9或稱GLUT9）和OAT4發揮強大的促尿酸排泄活性[10]，見圖4。研究發現在苯溴馬隆苯并呋喃環的5位或6位引入氟原子，促尿酸排泄活性依然保留，且有望提高其代謝穩定性，降低其肝毒性[27－28]。

美國 Ardea Biosciences公司在開發抗艾滋病藥RDEA806時發現其表現出較好的降血尿酸活性，進一步研究發現，真正發揮降血尿酸活性的是其代謝物lesinurad（RDEA594）[16，29]。lesinurad無抗艾滋病活性，卻能選擇性地作用于URAT1，抑制尿酸重吸收，促進尿酸排泄，故Ardea Biosciences公司嘗試其開發為新型促尿酸排泄劑[30]。2012年阿斯利康公司收購 Ardea Biosciences公司以后繼續lesinurad的開發，并于2015年12月獲FDA批準，成為第1個上市的選擇性的URAT1抑制劑。

圖4 促尿酸排泄劑類藥物的化學結構式

3 展望

隨著人們生活水平的提高，大量的嘌呤被攝入體內，另外人體內參與嘌呤代謝的某些酶的異常及基因變異，導致痛風的發病率逐年升高，且有明顯的年輕化趨勢。隨著對痛風發病機制的研究和相關藥物的研發，目前已有一些藥物運用于臨床，但是總體而言，痛風的治療藥物依然種類較少，數量有限，且許多藥物不良反應較多、生物利用度低、耐受性差，故尋找高效、毒副作用小、從源頭上阻斷痛風發生的藥物已是當前的研究重點。非布司他和lesinurad等高效治療痛風藥物的相繼上市使研究者信心倍增，將抗痛風藥物的研究引入了更廣闊的領域，相信在不遠的將來有更多高效、低毒的抗痛風藥物問世。

[1]Richette P，Bardin T．Gout[J]．The Lancet，2010，375（9 711）: 318－328．

[2]唐瑩瑩，成志鋒．原發性痛風與高尿酸血癥相關基因的研究進展[J]．醫學綜述，2015，21（19）:3 483－3 485．

[3]Enomoto A，Kimura H，Chairoungdua A，et al．Molecular identification of a renal urate－anion exchanger that regulates blood urate levels[J]．Nature，2002，417（6 887）:447－452．

[4]承良鳳，陸進明．痛風藥物治療新進展[J]．中國臨床藥理與治療學，2015，20（9）:1 066－1 071．

[5]Agudelo CA，Weinberger A，Schumacher HR，et al．Definitive diagnosis of gout by identification of uarte Crystals in asymptomatic metatarsophalangeal joints[J]．Arthritis Rheum，1979，22（5）: 559－560．

[6]王 晶，于書儀，潘洪秀，等．痛風的現代研究進展[J]．海峽藥學，2014，26（3）:4－7．

[7]Nuki G．Gout[J]．Medicine，2006，34（10）:417－423．

[8]周 莉．痛風的發病機制[J]．醫學綜述，2007，13（21）:1 626－1 628．

[9]Kim KY，Ralph SH，Hunsche E，et al．A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout[J]．Clinical Therapeutics，2003，25（6）:1 593－1 617．

[10]Merriman TR，Dalbeth N．The genetic basis of hyperuricaemia and gout[J]．Joint Bone Spine，2011，78（1）:35－40．

[11]Fran?oise RR，Guisan B．Renal transport of urate in humans[J]．News Physiol Sci，1999，14（4）:80－84．

[12]Mohammad S，Giattino SL，Keenan RT．Current and emerging therapies for gout[J]．Current Treatment Options in Rheumatology，2015，1（2）:143－155．

[13]Niel E，Scherrmann JM．Colchicine today[J]．Joint Bone Spine，2006，73（6）:672－678．

[14]Silva Freitas DD，Spencer PJ，Vass?o RC，et al．Biochemical and biopharmaceutical properties of PEGylated uricase[J]．International Journal of Pharmaceutics，2010，387（1－2）:215－222．

[15]Liu CY，Sims－McCallum RP，Schiffer CA．A single dose of rasburicase is sufficient for the treatment of hyperuricemia in patients receiving chemotherapy[J]．Leukemia Research，2005，29（4）:463－465．

[16]Burns CM，Wortmann RL．Gout therapeutics:new drugs for an old disease[J]．The Lancet，2011，377（9 760）:165－177．

[17]Sherman MR，Saifer MGP，Perez－Ruiz F．PEG－uricase in the management of treatment－resistant gout and hyperuricemia[J]．Advanced Drug Delivery Reviews，2008，60（1）:59－68．

[18]Pacher P，Nivorozhkin A，Szabó C．Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors:renaissance half a century after the discovery of allopurinol[J]．Pharmacol Rev，2006，58（1）：87－114．

[19]Matsumoto K，Okamoto K，Ashizawa N，et al．FYX－051:A novel and potent hybrid－type inhibitor of xanthine oxidoreductase[J]．Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2010，336（1）:95－103．

[20]Song JU，Choi SP，Kim TH，et al．Design and synthesis of novel 2－（indol－5－yl）thiazole derivatives as xanthine oxidase inhibitors[J]．Bioorganic＆ Medicinal Chemistry Letters，2015，25（6）:1 254－1 258．

[21]Even?s J，Edfeldt F，Lepist?M，et al．HTS followed by NMR based counterscreening．Discovery and optimization of pyrimidones as reversible and competitive inhibitors of xanthine oxidase[J]．Bioorganic＆ Medicinal Chemistry Letters，2014，24（5）:1 315－1 321．

[22]Wang SJ，Yan JF，Wang J，et al．Synthesis of some 5－phenylisoxazole－3－carboxylic acid derivatives as potent xanthine oxidase inhibitors[J]．European Journal of Medicinal Chemistry，2010，45（6）:2 663－2 670．

[23]Chen SL，Zhang TJ，Wang J，et al．Synthesis and evaluation of 1－hydroxy／methoxy－4－methyl－2－phenyl－1H－imidazole－5－carboxylic acid derivatives as non－purine xanthine oxidase inhibitors[J]．European Journal of Medicinal Chemistry，2015，103（2 015）:343－353．

[24]Hsieh CY，Tzen CS．Antioxidant activities and xanthine oxidase inhibitory effects of phenolic phytochemicals from acacia confusa twigs and branches[J]．Journal of Agricultural and Food Chemistry，2010，58（3）:1 578－1 583．

[25]Tang TY，Tzen CS．Inhibition of xanthine oxidase by acacia confusa extracts and their phytochemicals[J]．Journal of Agricultural and Food Chemistry，2010，58（2）:781－786．

[26]羅 琦．痛風方聯合西樂葆及碳酸氫鈉治療痛風性關節炎32例療效觀察[J]．浙江中醫藥大學學報，2012，36（4）: 386－387．

[27]黃 ，余 霞，張廷劍，等．6－氟－2－乙基－3－（3，5－二溴－4－羥基）苯甲?；讲⑦秽暮铣蒣J]．沈陽藥科大學學報，2013，30（2）:106－108．

[28]Wempe MF，Quade B，Jutabha P，et al．Human uric acid transporter 1（hURAT1）:an inhibitor structure－activity relationship（SAR）study[J]．Nucleosides，Nucleotides＆ Nucleic Acids，2011，30（12）:1 312－1 323．

[29]Gagnon A，Duplessis M，Fader L．Arylcyclopropanes:properties，synthesis and use in medicinal chemistry[J]．Organic Preparations and Procedures International，2010，42（1）:1－69．

[30]DT C，PH N，PR F．New medications in development for the treatmentofhyperuricemia of gout[J]．Current Opinion in Rheumatology，2015，27（2）:164－169．

Research Progress in the Treatment of Gout

Shen Xiaoli1,Zhang Tingjian2,Liu Tong2,Chen Jiarun3
(1．Guangdong Food and Drug Vocational College,Guangzhou,Guangdong,China 510520; 2．School of Pharmacy,China Medical University,Shenyang,Liaoning, China 110122; 3．Center for Evaluation and Certification,Guangdong Food and Drug Administration,Guangzhou,Guangdong,China 510080)

With the development of the living standard and the changes of diet composition,the incidence of hyperuricemia and gout is rising and the trend of incidence among the age groups keeps getting younger,which represent a great threat to human health．In this review,we discussed the pathogenesis of gout,all kinds of therapeutic drugs and recent research progress,aimed at improving the level of the understanding and treatment of gout,and providing the theoretical basis for follow－up research on gout therapeutic drugs．

gout;hyperuricemia;treatment;progress

R971＋．1

A

1006－4931(2016)09－0001－05

沈小莉，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥品研發、藥品注冊法規，（電話）020－28854911（電子信箱）shenxiaoli1222＠163．com。

2016－01－14；二次

2016－03－29)