肺大細胞神經內分泌癌手術治療及預后因素

陳野野，李單青，田震寰，周小昀，何 嘉，張 曄，劉洪生

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院胸外科，北京100730

肺大細胞神經內分泌癌手術治療及預后因素

陳野野，李單青，田震寰，周小昀，何 嘉，張 曄，劉洪生

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院胸外科，北京100730

目的 探討肺大細胞神經內分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)的臨床特點及手術治療經驗并分析相關預后因素。方法 2000年1月至2014年1月在北京協和醫院診治并經手術病理證實為LCNEC的患者35例，其中男性29例，女性6例，回顧性總結其臨床資料，分析以手術為主綜合治療的結局并分析相關預后因素。結果 35例患者就診時中位年齡為63歲 (47～77歲)，中位病程為2個月 (1～14個月)。臨床癥狀不具特異性，術前活檢病理難以明確診斷。手術方法根據腫瘤具體情況采用開胸或胸腔鏡下肺葉切除及淋巴結清掃。術后病理分期Ⅰ期12例，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。23例患者行輔助治療?；颊咧形簧嫫?7個月 (95%CI:11.4～22.6)，1、3、5年生存率分別為60.6%、29.0%、24.8%。腫瘤分期對LCNEC患者生存期存在顯著影響 (Cox多因素分析HR 2.608，95%CI:1.572～4.327，P=0.000)。結論 LCNEC為一種罕見的侵襲性強、預后差的惡性腫瘤，分期是影響其預后的獨立危險因素，對于早期病變尤其是Ⅰ、Ⅱ期病變采用手術為主的綜合治療可獲得較好的治療效果。

神經內分泌癌;肺;手術治療;預后

Med J PUMCH，2016，7(2):98－103

肺大細胞神經內分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)最早見于1989年的病例報道［1］，后由Travis等［2］于1991年首次行病例總結，隨著認識的不斷深入，目前將其列為不同于典型類癌、不典型類癌以及小細胞神經內分泌癌的一類新型肺部神經內分泌癌［3］。目前認為，LCNEC為一種罕見的、侵襲性強、預后相對較差的肺部神經內分泌癌［4-5］。由于該病認識時間尚短，且為罕見疾病，目前還缺乏診治經驗及指南。本文回顧性分析北京協和醫院近15年經手術病理證實的35例LCNEC病例資料，旨在總結以手術為主的綜合治療療效，并分析潛在的預后因素。

資料和方法

資料

收集2000年1月至2014年1月在北京協和醫院診治、術前評估為可切除病灶并經手術病理證實為LCNEC的患者資料。對所有患者臨床癥狀、影像學檢查、手術與綜合治療方式及結局進行分析。

治療方法

對患者采取以手術為主的綜合治療。手術方法根據腫瘤的部位、大小、位置等具體情況不同而采用開胸或胸腔鏡下肺葉切除+肺門縱隔淋巴結清掃。腫瘤分期參考肺癌TNM分期［6-7］。

統計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布資料采用中位數表示。應用 Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank單因素檢驗分析生存時間及預后相關因素。生存期計算為自手術日期到患者死亡或末次隨診日期的時間。選擇年齡 (中位年齡為界)、性別、病變部位、TNM分期 (Ⅰ、Ⅱ期為一組，Ⅲ、Ⅳ期為一組)以及是否接受輔助治療等變量因素，應用Log-rank檢驗進行單因素分析其對生存期是否存在影響，并將單因素分析中P＜0.5的變量帶入Cox回歸模型行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一般情況

2000年1月至2014年1月經北京協和醫院術后病理證實為LCNEC的患者共35例，其中男性29例，女性6例 (男∶女=4.8∶1)，中位年齡63歲，就診時中位病程2個月。35例患者中28例 (80%)有吸煙史，其中男性吸煙率高達96.6%(28/29)，而6例女性患者均不吸煙 (表1)。

表1 35例肺大細胞神經內分泌癌患者臨床資料

臨床表現及檢查

患者主要臨床表現有咳嗽、咳痰、胸背痛、胸悶、發熱等，無癥狀查體發現者9例 (25.7%)。CT檢查考慮周圍型病變21例 (圖1)，中心型病變14例 (表1)。中心型病變中11例行支氣管鏡檢查均可見新生物，活檢病理:小細胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)1例，非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)1例，低分化癌3例，中分化鱗癌1例，低分化腺癌1例，腺鱗癌1例，可見癌細胞1例，壞死2例。周圍型病變3例行支氣管鏡檢查未見異常，1例經CT引導下穿刺病理考慮分化差的癌。

術前輔助治療

4例患者行術前輔助治療:1例為術前活檢病理考慮SCLC，術前2程化療 (卡鉑+VP16方案)，病變縮小后行手術治療;1例術前活檢病理可見癌細胞未分型，患者因臨床評估Ⅲ期，術前化療4程 (長春瑞濱+順鉑)并聯合放療，病變縮小后手術;1例術前活檢病理考慮NSCLC，術前2程化療 (紫杉醇+順鉑)，病變變化不明顯后手術;還有1例術前活檢病理為低分化腺癌，術前化療2程 (替加氟+卡鉑)，病變變化不明顯后手術。

手術方式及術后情況

患者手術方式為:肺葉切除及淋巴結清掃24例，復合肺葉切除及淋巴結清掃5例，袖式肺葉切除及淋巴結清掃3例，亞肺葉切除 (肺楔形切除或肺段切除)及淋巴結清掃3例 (其中楔形切除2例，解剖性肺段切除1例)(表1)。胸腔鏡手術4例，開胸手術31例。圍術期死亡1例 (2.8%)，因呼吸功能衰竭于術后37 d死亡;圍術期并發癥2例 (5.7%)，均為術后腦梗死，經治療后好轉。

手術病理結果

腫瘤的中位最大徑為4.0 cm(1.2～12.0 cm)。手術中送冰凍病理檢查8例，6例報告肺癌未分型，1例低分化神經內分泌癌，1例可能為神經內分泌癌。最終35例均由石蠟病理及免疫組織化學確認為LCNEC。TNM分期為Ⅰ期12例 (Ⅰa期5例，Ⅰb期7例)，Ⅱ期7例 (Ⅱa期2例，Ⅱb期5例)，Ⅲ期13例 (Ⅲa期10例，Ⅲb期3例)，Ⅳ期3例(表1)。

圖1 肺大細胞神經內分泌癌周圍型病變CT示分葉狀結節或腫塊，邊界尚清，存在短毛刺及胸膜牽拉征

術后治療及隨訪

35例患者中1例于圍術期死亡，34例術后中位隨訪時間16.5個月 (5～135個月)。12例患者術后未進行輔助治療，其中除1例于圍術期死亡外，6例死于術后腫瘤進展，1例腫瘤復發帶瘤生存，4例無瘤生存。23例患者行輔助治療，輔助治療中化療均是以鉑類為基礎的化療方案，其中5例無瘤生存，18例死于腫瘤進展。腫瘤進展多為轉移性復發，復發部位主要為骨、腦、淋巴結 (鎖骨上及縱隔為主)。采用Kaplan-Meier法計算生存期，中位生存期僅17個月 (95%CI:11.4～22.6)，1年、3年、5年生存率分別為60.0%、29.0%、24.8%(圖2)。

預后因素分析結果

應用Log-Rank單因素分析方法對性別、年齡、病變部位、腫瘤分期及是否行輔助治療這些可能對生存期產生影響的因素進行分析，結果提示病變部位 (周圍型比中心型，P=0.030)及腫瘤分期 (Ⅰ、Ⅱ期比Ⅲ、Ⅳ期，P=0.000)可能是影響預后的因素;而性別 (男比女，P=0.875)、年齡 (＞中位年齡比≤中位年齡，P=0.588)、是否行輔助治療 (P=0.363)未發現對生存期有明顯影響。進一步將P＜0.5的變量，包括病變部位、腫瘤分期及是否行輔助治療帶入Cox多因素模型分析，發現僅腫瘤分期對預后存在顯著影響 (P=0.000)(表2)。

圖2 肺大細胞神經內分泌癌患者Kaplan-Meier生存曲線

表2 肺大細胞神經內分泌癌患者預后因素的Cox多因素分析結果

討論

2004年，新的WHO病理分型將肺部神經內分泌癌分為分化好的神經內分泌癌即典型類癌與不典型類癌，以及分化差的神經內分泌癌即小細胞神經內分泌癌以及大細胞神經內分泌癌［3］。隨著組織學診斷技術尤其是免疫組織化學神經內分泌標志物的發展，越來越多的肺部神經內分泌腫瘤得到診斷并分型，也是近年來肺部神經內分泌腫瘤發病率不斷增高的原因之一［8-9］。目前已經認識到典型類癌與不典型類癌預后相對較好，SCLC通常預后極差，而對于LCNEC則認識不足［10］。多數文獻報道LCNEC較同期別NSCLC侵襲性更強、預后更差，5年生存率15% ～60%［4，11-13］，已有學者將其列為與SCLC一樣預后極差的肺部惡性腫瘤。

本組患者男性占82.8%，吸煙率高達80%，中位年齡63歲，與文獻報道的男性患者80%～90%的比例，吸煙率大于85%，中位年齡62～68歲相近［14-18］。另外，與類癌、不典型類癌以及SCLC不同，LCNEC病變部位以周圍型病變為主，本組占60%，與文獻報道的2/3符合。由于LCNEC臨床癥狀相對少見且缺乏特異性，因此影像學檢查尤其胸部CT是發現病變的重要檢查手段［12-13］。文獻報道LCNEC周圍型病變的CT表現為分葉狀結節或腫塊，邊界尚清，與擴張性生長的周圍型 SCLC、低分化腺癌、鱗癌等類似［19-20］。圖1示本組1例周圍型病變CT圖像，表現為分葉生長的實性結節，可見毛刺及明顯的胸膜牽拉征。

術前診斷LCNEC存在較大困難，有文獻報道腫瘤標志物中癌胚抗原及胃泌素釋放前肽有一定提示意義，但敏感性及特異性都不高［14］;另外，即使應用免疫組織化學分子標記，術前活檢獲取小標本對LCNEC的診斷率也極低［4，11，21］。本組中12例活檢無一確診，術中冰凍病理也很難判斷。由于免疫組織化學標記、細胞形態學、核分裂象等是神經內分泌腫瘤定性及分型的重要指標，因此LCNEC的診斷基本上均需在術后病理切片仔細判讀的基礎上才能明確。而在較小的穿刺標本上，神經內分泌腫瘤形態判別及免疫組織化學判讀均存在很大困難［11，22］。正因如此，對于懷疑LCNEC的患者手術指征應適當放寬，甚至在懷疑存在轉移的情況下，有時也需考慮應用手術方式來獲取足量的病變組織以明確診斷，術后才能更有針對性地進行輔助治療。

對于可切除的LCNEC，文獻報道其預后差異較大，5年生存率為15%～60%，即使為I期患者，5年生存率差異也很大 (18% ～88%)，可能原因是LCNEC為罕見病，多數文獻都是小規模病例報告，而且以往對LCNEC認識有限、免疫組織化學手段缺乏，存在診斷不準確的可能性［4，11］。本組患者中位生存期17個月 (95%CI:11.4～22.6)，5年生存率僅24.8%，其中Ⅰ期患者5年生存率為71.3%，Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率可達49.9%，提示對于早期LCNEC患者，手術為主的綜合治療可以達到較好的治療效果。既往對LCNEC預后相關因素的研究顯示，年齡、性別、進展期、手術方式等都不是相關的預后因素［16-17］。本研究嘗試對性別、年齡、病變部位、腫瘤分期、是否行輔助治療等因素進行分析，最終經多因素分析顯示腫瘤分期是該病獨立的預后因素，Cox回歸模型HR= 2.6，提示分期每提高一期其死亡風險較前一期增加1.6倍。另外還有研究對核分裂象、Ki-67指數、免疫組織化學指標等因素作預后分析［4，23-24］，但尚未得出明確結論。

目前有很多研究都提出LCNEC與SCLC臨床特征十分相近，如均以男性患者為主、多數患者吸煙、組織病理學表現較為近似、惡性程度均很高且預后均很差等。Asamura等［14］于2006年報道一項大宗肺神經內分泌癌回顧性研究，共納入141例患者，LCNEC與SCLC 5年生存率十分接近，分別為40%及36%;而另有多個研究也報道，LCNEC的5年生存率與SCLC相近甚至更差［25-28］。因此，有研究者認為SCLC的化療方案可能也適用于LCNEC。已有較多研究表明采用SCLC的化療方案即順鉑聯合依托泊苷對于LCNEC的治療效果優于采用NSCLC的化療方案，順鉑聯合依托泊苷已越來越多地用于治療LCNEC，且鑒于LCNEC較高的惡性程度以及較高的復發率，建議早期患者也采用術后輔助治療［11，29-30］。由于以往對LCNEC的認識均來自單中心、小樣本回顧性研究，缺乏相應的指南，本組患者中行化療者其方案并不統一，多數是以鉑類藥物為基礎聯合另一藥物治療，包括依托泊苷、長春瑞濱、多西他賽等，因此本研究中輔助治療對預后影響的判定可能存在偏倚，需要將來積累更多數據以得出準確結論。

綜上，LCNEC為一種罕見的侵襲性強、預后差的惡性腫瘤，活檢小標本診斷存在困難，診斷依賴術后病理。分期是影響預后的獨立危險因素，對于早期病變尤其是Ⅰ、Ⅱ期病變采用手術為主的綜合治療可獲得較好的治療效果。輔助化療方案可借鑒SCLC的方案即順鉑聯合依托泊苷。由于疾病的罕見性，目前還缺乏基于臨床試驗的診治指南，需要積累更多病例及多中心研究以進一步探討。

［1］Barbareschi M，Mariscotti C，Barberis M，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung［J］．Tumori，1989，75: 583-588．

［2］Travis WD，Linnoila RI，Tsokos MG，et al．Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large-cell neuroendocrine carcinoma．An ultrastructural，immunohistochemical，and flow cytometric study of 35 cases［J］．Am J Surg Pathol，1991，15:529-553．

［3］Travis WD，Brambilla BE，Müller-Hermelink，et al．Pathology and Genetics of Tumours of the Lung，Pleura，Thymus and Heart(WHO Classification of Tumours)［M］．Lyon:IARC Press，2004:145-247．

［4］Eichhorn F，Dienemann H，Muley T，et al．Predictors of survival after operation among patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung［J］．Ann Thorac Surg，2015，99: 983-989．

［5］Iyoda A，Makino T，Koezuka S，et al．Treatment options for patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung［J］．Gen Thorac Cardiovasc Surg，2014，62:351-356．

［6］Lababede O，Meziane M，Rice T．Seventh edition of the cancer staging manual and stage grouping of lung cancer:quick reference chart and diagrams［J］．Chest，2011，139:183-189．

［7］Travis WD，Giroux DJ，Chansky K，et al．The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals for the inclusion of bronchopulmonary carcinoid tumors in the forthcoming(seventh)edition of the TNM Classification for Lung Cancer［J］．J Thorac Oncol，2008，3:1213-1223．

［8］Gridelli C，Rossi A，Airoma G，et al．Treatment of pulmonary neuroendocrine tumours:state of the art and future developments［J］．Cancer Treat Rev，2013，39:466-472．

［9］Phan AT，Oberg K，Choi J，et al．NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors:well-differentiated neuroendocrine tumors of the thorax (includes lung and thymus)［J］．Pancreas，2010，39: 784-798．

［10］Travis WD．Advances in neuroendocrine lung tumors［J］．Ann Oncol，2010，21 Suppl 7:65-71．

［11］Sakurai H，Asamura H．Large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung:surgical management［J］．Thorac Surg Clin，2014，24:305-311．

［12］Glisson BS，Moran CA．Large-cell neuroendocrine carcinoma: controversies in diagnosis and treatment［J］．J Natl Compr Canc Netw，2011，9:1122-1129．

［13］Paci M，Cavazza A，Annessi V，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung:a 10-year clinicopathologic retrospective study［J］．Ann Thorac Surg，2004，77:1163-1167．

［14］Asamura H，Kameya T，Matsuno Y，et al．Neuroendocrine neoplasms of the lung:a prognostic spectrum［J］．J Clin Oncol，2006，24:70-76．

［15］Grand B，Cazes A，Mordant P，et al．High grade neuroendocrine lung tumors:pathological characteristics，surgical management and prognostic implications［J］．Lung Cancer，2013，81:404-409．

［16］Veronesi G，Morandi U，Alloisio M，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung:a retrospective analysis of 144 surgical cases［J］．Lung Cancer，2006，53:111-115．

［17］Sarkaria IS，Iyoda A，Roh MS，et al．Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in resected pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas:a single institution experience［J］．Ann Thorac Surg，2011，92:1180-1186．

［18］Iyoda A，Hiroshima K，Moriya Y，et al．Postoperative recurrence and the role of adjuvant chemotherapy in patients with pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2009，138:446-453．

［19］Shin AR，Shin BK，Choi JA，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung:radiologic and pathologic findings［J］．J Comput Assist Tomogr，2000，24:567-573．

［20］Akata S，Okada S，Maeda J，et al．Computed tomographic findings of large cell neuroendocrine carcinoma of the lung［J］．Clin Imaging，2007，31:379-384．

［21］Maleki Z．Diagnostic issues with cytopathologic interpretation of lung neoplasms displaying high-grade basaloid or neuroendocrine morphology［J］．Diagn Cytopathol，2011，39:159-167．

［22］Fernandez FG，Battafarano RJ．Large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung:an aggressive neuroendocrine lung cancer［J］．Semin Thorac Cardiovasc Surg，2006，18:206-210．

［23］Faggiano A，Sabourin JC，Ducreux M，et al．Pulmonary andextrapulmonary poorly differentiated large cell neuroendocrine carcinomas:diagnostic and prognostic features［J］．Cancer，2007，110:265-274．

［24］Takei H，Asamura H，Maeshima A，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung:a clinicopathologic study of eighty-seven cases［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2002，124:285-292．

［25］Battafarano RJ，Fernandez FG，Ritter J，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma:an aggressive form of non-small cell lung cancer［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130: 166-172．

［26］Iyoda A，Travis WD，Sarkaria IS，et al．Expression profiling and identification of potential molecular targets for therapy in pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma［J］．Exp Ther Med，2011，2:1041-1045．

［27］Isaka M，Nakagawa K，Ohde Y，et al．A clinicopathological study of peripheral，small-sized high-grade neuroendocrine tumours of the lung:differences between small-cell lung carcinoma and large-cell neuroendocrine carcinoma［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2012，41:841-846．

［28］Kinoshita T，Yoshida J，Ishii G，et al．The differences of biological behavior based on the clinicopathological data between resectable large-cell neuroendocrine carcinoma and small-cell lung carcinoma［J］．Clin Lung Cancer，2013，14:535-540．

［29］Sun JM，Ahn MJ，Ahn JS，et al．Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma:similar to that for small cell lung cancer or non-small cell lung cancer?［J］．Lung Cancer，2012，77:365-370．

［30］Iyoda A，Hiroshima K，Moriya Y，et al．Prospective study of adjuvant chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma［J］．Ann Thorac Surg，2006，82:1802-1807．

Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung:Outcomes after Surgical Resection and Prognostic Factors

CHEN Ye-ye，LI Shan-qing，TIAN Zhen-huan，ZHOU Xiao-yun，HE Jia，ZHANG Ye，LIU Hong-sheng

Department of Thoracic Surgery，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

LI Shan-qing Tel:010-69154038，E-mail:pumchlsq@163．com

Objective To investigate the clinical manifestations，outcomes after surgical management，and prognostic factors of large cell neuroendocrine carcinoma(LCNEC)of the lung．Methods We retrospectively analyzed the data of 35 consecutive cases(29 males，6 females)of LCNEC of the lung surgically treated and pathologically confirmed in Peking Union Medical College Hospital from January 2000 to January 2014．Their outcomes after receiving surgery-based comprehensive therapy and related prognostic factors were explored．Results The median age of patients was 63(47－77)years and the median duration of disease was 2(1－14) months．No specific symptom was found and preoperative pathological diagnosis was not definitive．Surgical methods included open or thoracoscopic lobectomy and lymph node dissection based on the specific conditions of tumor in each case．Postoperative pathological staging showed stageⅠin 12 cases，stageⅡin 7，stageⅢin 13，and stageⅣin 3．Twenty-three patients received adjuvant therapy．Median survival was 17 months［95%confidence interval (CI):11.4－22.6 months］．The 1-year，3-year，and 5-year survival rates were 60.6%，29.0%，and 24.8%，respectively．Tumor stage was significantly related with the overall survival(Cox regression analysis，hazard ration=2.608，95%CI:1.572－4.327，P=0.000)．Conclusions LCNEC is a rare malignancy with tremendous aggressiveness and poor prognosis．Stage of tumor may be the independent risk factor affecting the prognosis．Surgerybased comprehensive therapy could achieve good survival for patients of early stages，especially stagesⅠandⅡ．

neuroendocrine carcinoma;lung;surgery;prognosis

李單青 電話:010-69154038，E-mail:pumchlsq@163．com

R734.2

A

1674-9081(2016)02-0098-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.004

2015-06-10)