替吉奧聯合放療對復發轉移性乳腺癌的療效及安全性評價

丁榮楣　王平　馬麗君　田奕　郭宏

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替吉奧聯合放療對復發轉移性乳腺癌的療效及安全性評價

丁榮楣王平馬麗君田奕郭宏

【摘要】目的評價替吉奧聯合放療對復發轉移性乳腺癌的臨床療效及安全性。方法選取2014年1～10月收治的復發轉移性乳腺癌患者84例，隨機分為對照組和治療組，每組42例。對照組單純放射治40 Gy，治療組在放射治療的同時，口服替吉奧:80～120 mg/m2，2次/d，連服14 d，休息7 d，3周為1個療程，口服2個療程，放療1個療程，全部治療結束后4周評價療效和不良反應;應用FACT-B 4.0中文版乳腺癌生存質量量表評測患者治療前、后的生存質量。結果84例患者均可評價療效，對照組近期總有效率為24.1%，治療組近期總有效率為54.7%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05) ;疼痛緩解率，對照組緩解率為66.7%，治療組緩解率為78.6%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05) ;替吉奧主要不良反應為白細胞下降、惡心嘔吐、腹瀉等，均為Ⅰ～Ⅱ級輕度，可逆。聯合治療后，治療組患者在生理功能、情緒狀態、社會角色功能等多方面以及總體健康狀況各個領域評分均高于對照組(P＜0.05)。結論替吉奧聯合放療治療復發轉移性乳腺癌具有增加治療效果，提高患者生存質量的作用，且不良反應輕微，是復發轉移性乳腺癌患者同步放化療的安全選擇。

【關鍵詞】替吉奧;乳腺腫瘤;放療;生存質量

近年來，我國女性乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，已占女性惡性腫瘤發病率的首位，約有50%的乳腺癌患者確診時已發生轉移，現有化療方案所含藥物蒽環類和紫杉醇類因具有相當的心臟毒性和耐藥性，臨床應用受到一定的限制［1，2］，與此同時，化療失敗后尋找安全有效的藥物和治療方式是我們研究和關注的，對于復發轉移性乳腺癌患者的治療主要是以緩解癥狀，提高生存質量為目的［3］。替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶類治療乳腺癌的有效新藥，日本率先通過批準將替吉奧用于復發轉移性乳腺癌的解救治療。有報道，有效率可達42%，無疑是給復發轉移性乳腺癌的患者治療帶來了新希望［4］。我科室自2014年開始對復發轉移性乳腺癌患者采用替吉奧聯合放射治療同步治療，療效報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2014年1～10月我院腫瘤科收治的乳腺癌根治術后復發轉移性乳腺癌患者84例，隨機分為對照組和治療組，每組42例。2組患者的臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準:①患者均經臨床病理學或細胞學檢查明確診斷為乳腺癌;②預計生存周期＞4個月;③既往接受過至少1個周期的化療，未進行過放療，現出現復發或轉移，近4周內未接受過抗腫瘤治療;④任何治療的毒性反應均已恢復;⑤2組患者入組前均進行心電圖、血常規、肝腎功能生化監測，所有指標均在正常范圍內;⑥CT和(或) MR，轉移病灶有可評測腫瘤的影像學依據，可評價近期療效;⑦未患有其他癌癥;⑧未患有心衰、腎衰等嚴重的并發癥;⑨有一定文化，能看懂量表，知情同意，并簽署同意書。

1.2.2排除標準(患者符合下列任何一項則不能進入本研究) :①曾經接受過其他口服化療藥，如卡培他濱等;②伴有重要器官衰竭等嚴重并發癥;③依從性差者;④合并其他感染性疾病和(或)腫瘤者;⑤無可測量、評價的病灶;⑥文盲，無法獨立完成問卷者。

1.3脫落標準患者符合以下任何一項應退出本研究: (1)治療過程中出現嚴重并發癥或病情嚴重、惡化需采取緊急處理措施; (2)病情需要或其他原因，化療和(或)放療未完成，中斷者; (3)影像學、腫瘤標志物檢測，和(或)臨床表現證實腫瘤進展; (4)因各種原因未完成2次量表填寫。醫學倫理學評價由我院倫理委員會進行，患者均簽署知情同意書。

1.4治療方法2組患者均行CT模擬定位和三維適形放射治療，臨床靶區(CTV)勾畫根據CT增強顯示的轉移病灶，建立三維模型，照射劑量:肺轉移48 Gy，肝轉移36 Gy，胸壁轉移45 Gy，骨轉移45 Gy，腦轉移40 Gy，中位照射劑量40 Gy/20次，照射1個療程，1次/d，每周一至周五放射治療治療組在放療同時給予口服替吉奧(商品名維康達，山東新時代藥業有限公司生產)，80～120 mg/d，2次/d早晚餐后服用，體表面積(BSA)≥1.5 m2者，每日總量為120 mg; BSA＜1.5 m2者，每日總量為80 mg，連服14 d，休息7 d，每21天重復，口服2個療程，治療過程中病情進展(PD)或出現不可耐受的不良反應時立即終止，更換其他治療方案。

表1　2組患者的臨床基本資料　n=42，例(%)

1.5療效評價

1.5.1臨床療效評價:實體瘤療效反應按RECIST評價標準:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)或疾病進展(PD)，有效=(CR+PR)/總例數。

1.5.2疼痛分級和緩解評估:疼痛評估根據WHO數字評分法(NRS)［5］: 0分表示無疼痛(Ⅰ級)，1～3分表示輕度疼痛(Ⅱ級)，4～6分表示中度疼痛(Ⅲ級)，7～10分表示重度疼痛(Ⅳ級)。疼痛程度:完全緩解(CR) :治療后無痛;部分緩解(PR) :疼痛明顯減輕，但仍有疼痛，睡眠不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR) :疼痛較治療前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受到干擾;無效(NR) :與治療前比較疼痛無減輕。有效率=(CR+PR)/總例數×100%［6］。

1.5.3不良反應:根據美國毒性分級標準NCICTC3.0版本進行評價，分為(0～Ⅳ級)，每周復查血常規，每2周復查肝、腎功能，每月復查電圖。

1.5.4生存質量評價:應用乳腺癌患者生命質量測定專用量表FACT-B(V4.0)中文版，該量表由美國芝加哥醫學中心研制，在歐美等國家廣泛應用，經中國著名學者萬崇華翻譯引入國內，研究檢測證實信、效度反應度靈敏，可作為中國乳腺癌患者生命質量評測工具［7］。本量表共有5個評價方面，36條條目，包括:生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況、功能狀況、及乳腺癌附加關注癥狀，結合我國國情及中西方文化差異，本研究剔除性功能和經濟困難等隱私項目。分為5個等級評分標準(0～4)分，得分越高，提示生活質量越好，分別于治療前(D1)和治療后(D2)，以調查問卷形式前后2次分別對患者進行生存質量評測［8，9］。

1.6統計學分析應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以±s表示，符合正態分布采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，不符合采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.12組患者轉移部位比較2組間轉移灶發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2　2組患者轉移部位比較　n=42，例(%)

2.22組患者近期療效比較全部患者均完成同步放化療方案并可進行近期療效評價，治療組42例患者中CR 12例，PR 11例，SD 10例，PD 9例;對照組42例患者CR 0例，PR 9例，SD 18例，PD 15例。治療組近期療效(CR+PR)為54.7%;對照組為21.4%，2組近期療效比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

2.3治療組藥物相關不良反應治療組應用替吉奧的不良反應，主要有白細胞減少發生率為45.2% (19/42)，與放化療同時進行有直接關系;惡心嘔吐的發生率為42.8% (18/42) ;腹瀉的發生率為38.1% (16/42) ;肝功能損害的發生率為35.8% (15/42) ;手足綜合征的發生率為31.0% (13/42) ;疲乏的發生率為28.6%(12/42)，所有不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級輕度和可逆的，沒有出現Ⅲ～Ⅳ級的不良反應，且沒有1例患者因不良反應中斷治療，對照組則無不良反應發生。見表4。

2.4疼痛緩解情況治療后，2組患者疼痛癥狀均緩解，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

2.52組治療前后FACT-B4.0量表評分比較治療前2組患者生活質量比較，差異無統計學意義(P＞0.05) ;治療后2組患者生活質量比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表6。

表3　2組患者近期療效比較　n=42，例(%)

表4　治療組藥物相關不良反應　n=42，例

表5　2組患者疼痛緩解有效率比較　n=42

表6　2組患者生存質量評分比較n=42，分，±s

表6　2組患者生存質量評分比較n=42，分，±s

項目　治療前對照組　治療組　P值　治療后對照組　治療組　P值生理狀況　15.2±3.2　15.2±3.1　0.9767　16.2±3.1　19.7±2.1　0.0001社會/家庭狀況　14.0±2.1　14.2±2.2　0.7328　15.2±2.0　17.2±2.1　0.0001情感狀況　13.2±2.0　13.4±2.2　0.764　14.2±2.6　17.2±3.0　0.0001功能狀況　13.4±3.5　13.5±3.5　0.8549　14.6±2.6　17.5±4.2　0.0002乳腺癌相關癥狀　16.5±5.1　16.5±5.2　0.9787　15.0±3.0　12.4±4.2　0.0013總分　72.3±16.0　73.4±16.1　0.7584　75.0±13.4　84.0±15.6　0.0068

3　討論

盡管近年來復發轉移性乳腺癌的治療以蒽環類和紫杉醇類為代表的輔助化療取得了一定進步，但是由于蒽環類的心臟毒性和腫瘤細胞的耐藥性，限制了二者在復發轉移性乳腺癌中的廣泛應用［10］，對于一線化療耐受或失敗的患者，臨床上現沒有統一標準的二線化療方案，探索安全而有效的治療復發轉移性乳腺癌藥物和方案是我們關注和研究的。替吉奧是第四代氟尿嘧啶類衍生物，為復方制劑，是由替加氟、吉美嘧啶、及奧替拉西鉀三者按比例組成的新型口服抗癌藥，日本最早是將替吉奧用于胃癌的治療，其有效率達71.4%［11］，后逐步應用于非小細胞肺癌、復發轉移性乳腺癌的治療，均取得較好療效。本研究中治療組42例患者在治療過程中出現的藥物相關不良反應，對癥處理后均恢復或減輕，全部順利完成治療，可收集完整臨床資料以供相關評估。治療組42例患者中，達到CR 12例，達到PR 11例，達到SD 10例，CR+PR達到54.7%;不良反應方面，替吉奧最常見的有Ⅰ～Ⅱ級白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉等，均在可接受范圍內，與林華等［12］研究結果相近;且多項試驗表明，替吉奧不良反應的發生率低于第三代氟尿嘧啶類衍生物卡培他濱［13］;同時在緩解癌痛方面，替吉奧也顯示出優勢。在我國，癌癥患者中伴有不同程度癌痛的約占51.1%，絕大多數是由于腫瘤的復發轉移引起［14］，緩解癌痛是提高患者生存質量的一項重要內容。王思亮等［15］研究表明，替吉奧具有放射增敏，緩解疼痛作用。在本研究中，治療組在中重度(Ⅲ級和Ⅳ級)疼痛中的緩解率明顯高于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)，可能是與樣本量小有關。生存質量與生存率、治療毒性共稱為評價癌癥療效的三大終點。生存質量是乳腺癌患者的獨立預后因素，即生存質量越好，生存時間越長，生存質量評分每增加10分，死亡風險隨即下降10%［16］，本研究采用的FACT-B4.0生命質量量表Cronbach’s ɑ系數大于0.7，具有較好的信、效度和反應度，可全面客觀評價替吉奧對復發轉移性乳腺癌患者生存質量的影響，結果顯示，治療前，治療組和對照組患者在生理狀況，社會/家庭狀況，心理功能及總體健康狀況等多方面、多個維度分值均差異無統計學意義(P＞0.05) ;治療后，治療組患者在生理狀況，社會/家庭狀況，心理功能及總體健康狀況等多方面、多個維度分值均顯著高于對照組，2組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明替吉奧聯合放療可以較單純放療提高患者的生存質量。

替吉奧與傳統氟尿嘧啶注射液和第三代氟尿嘧啶衍生物卡培他濱相比還具有以下優勢: (1)氟尿嘧啶注射液半衰期短，需長時間持續靜脈滴注，增加患者靜脈穿刺痛苦，替吉奧能長時間維持較高血藥濃度，提高抗腫瘤活性; (2)不良反應輕微，替吉奧中的有效成分能阻斷5-Fu的磷酸化，從而減輕胃腸道反應，手足口綜合征發生率明顯低于卡培他濱［17］; (3)給藥方便，患者不必住院，門診開藥，在家自行口服即可。

綜上所述，替吉奧聯合放療治療復發轉移性乳腺癌具有口服用藥方便、療效高、不良反應低、患者耐受性好、提高生存質量的優點，但是本研究中對于治療組較高的三陰性乳腺癌，可能存在樣本選擇上的偏倚，加之病例數量有限，觀察時間不夠長，在今后研究中需多中心、擴大樣本量、延長隨訪時間，進一步證實該治療方案的療效性。

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·論著·

(收稿日期:2015－10－14)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.014

【中圖分類號】R 737.9

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 05－0687－04

作者單位: 110000沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院第二腫瘤病房