固精麥斯哈片對正常雄性大鼠性行為的影響及其內分泌機制研究*

蔣 萍段麗妍李 靜李奇文

白 潔2艾力亞爾?阿尤普2阿地力江·伊明3**

1. 新疆醫科大學基礎醫學院生理學教研室（烏魯木齊 830011）；

2. 新疆醫科大學基礎醫學院影像醫學2013-2班；3. 新疆醫科大學基礎醫學院解剖學教研室

固精麥斯哈片對正常雄性大鼠性行為的影響及其內分泌機制研究*

蔣 萍1△段麗妍2△李 靜1李奇文2

白 潔2艾力亞爾?阿尤普2阿地力江·伊明3**

1. 新疆醫科大學基礎醫學院生理學教研室（烏魯木齊 830011）；

2. 新疆醫科大學基礎醫學院影像醫學2013-2班；3. 新疆醫科大學基礎醫學院解剖學教研室

目的探討維藥固精麥斯哈片對正常雄性大鼠性行為學及性腺軸激素的影響。方法正常性成熟雄性SD大鼠20只，隨機分為正常對照組和固精麥斯哈片組，每組10只。固精麥斯哈片組給予固精麥斯哈片360mg/kg，每日2次灌胃，正常對照組給予10mL/kg生理鹽水，每日2次灌胃，連續6周。固精麥斯哈片干預第2周、第4周、第6周末進行大鼠性行為學及APO試驗檢測，第6周末放射免疫法檢測血清催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteiniziing hormone，LH）、促卵泡生成激素（follicle stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）、總睪酮（total testoterone，tT）濃度。結果固精麥斯哈片干預4周到6周，與正常對照組相比，固精麥斯哈片組騎跨潛伏期、插入潛伏期、射精潛伏期明顯延長（P＜0.01）；騎跨次數、插入次數、射精次數差異無統計學意義（P＞0.05）。與正常對照組相比，固精麥斯哈片組PRL，FSH，LH水平升高，差異無統計學意義（P＞0.05），E2和tT水平降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。結論維藥固精麥斯哈片對正常雄性大鼠性行為和射精功能具有調節作用，這一調節作用與E2和tT的濃度降低有關。

固精麥斯哈片; 維吾爾醫學; 性行為; 性腺甾類激素

早泄（premature ejaculation，PE）是最常見的男性性功能障礙，發病率可達35%以上[1]，但是由于早泄的發病機制尚未完全闡明，雖然治療藥物種類繁多，臨床治療效果卻有限。固精麥斯哈片是維吾爾醫學治療早泄、體弱、遺精等病證的經典驗方，在早泄治療中顯示了較好的效果，但是對其治療機制仍然知之甚少[2]。我團隊前期動物研究顯示固精麥斯哈片對單側去勢和正常雄性大鼠的性行為以及射精功能均具有調節作用[3]。故本研究擬在這一前期探索的基礎上，觀察固精麥斯哈片在不同給藥階段對正常雄性SD大鼠性行為學和射精功能的影響以及性腺軸激素分泌的調節。

材料與方法

一、動物與藥品

（一）實驗動物

選取性功能正常的清潔級性成熟（交配實驗驗證）雄性SD大鼠20只，體質量254~280g；性成熟期雌性SD大鼠8只，體質量166~196g，購于新疆醫科大學實驗動物中心。大鼠自由飲食水，12h光照12h黑暗交替，動物飼養環境溫度（18~22）℃，相對濕度50%~60%。

（二）藥品

鹽酸阿撲嗎啡（apomorphine，APO）購自美國sigma公司。固精麥斯哈片（批號150137）購自新疆齊康哈博維藥有限公司。放射免疫分析測試試劑盒購自北京北方生物技術研究所。

二、實驗方法

（一）分組

20只雄性SD大鼠以隨機數字表法分為正常對照組和固精麥斯哈片組，每組10只。

（二）給藥方法

固精麥斯哈片組360mg/kg（以人給藥劑量為標準，等效劑量換算為大鼠的給藥劑量）灌胃，每日2次；正常對照組按10mL/kg劑量給予生理鹽水灌胃，每日2次，連續6周。

（三）APO勃起實驗與性行為學實驗檢測

按文獻所述[4]，先將雄性SD大鼠放在觀察箱中適應環境10min（燈光調暗，僅夠觀察即可，室內保持安靜），按雌雄比例2:1投入雌鼠，然后每只大鼠在頸項皮膚松弛處注射APO（85μg/kg，APO溶解于0.5mg/kg的維生素C與生理鹽水中，調整體積為5mL/ kg），每只大鼠于注射后立刻觀察30min，記錄勃起潛伏期及勃起次數。

性行為學檢測時，與APO試驗同樣條件下投入雌鼠，觀測30min內雄性大鼠的騎跨潛伏期、騎跨次數，插入潛伏期、插入次數，射精潛伏期、射精次數。

（四）激素測定

所有大鼠禁食12h以后，用1%戊巴比妥鈉腹腔注射（40mg/kg）麻醉，下腹部中線剪開皮膚，暴露腹腔，腹主動脈取血，靜置30 min，1500×g，離心20 min，取上層血清，-80℃凍存備用。采用放射免疫法測定PRL、LH、FSH、E2、tT，操作按試劑盒說明書進行。

三、統計學處理

采用SPSS17.0軟件包的獨立樣本t檢驗進行統計學分析，所得數據均用（x±s）進行統計描述，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有顯著性。

結 果

一、性行為學實驗

固精麥斯哈片干預2周，固精麥斯哈片組較正常對照組騎跨潛伏期、插入潛伏期、射精潛伏期有所延長，差異無統計學意義（P＞0.05）；固精麥斯哈片干預4周及6周，固精麥斯哈片組較正常對照組騎跨潛伏期、插入潛伏期、射精潛伏期顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.01）。整個給藥干預期間騎跨次數、插入次數、射精次數間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

二、APO實驗

固精麥斯哈片干預2周，固精麥斯哈片組較正常對照組APO勃起潛伏期有所延長，但是差異無統計學意義（P＞0.05）；固精麥斯哈片干預4周以后，直到6周，固精麥斯哈片組較正常對照組APO勃起潛伏期顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.01）。固精麥斯哈片干預對勃起次數影響較小，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

三、血清激素水平

與正常對照組相比，固精麥斯哈片組PRL，FSH，LH水平升高，差異無統計學意義（P＞0.05），E2和tT水平降低，差異有統計學意義（P＜0.01），E2/tT的差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 性行為實驗結果n=10）

表1 性行為實驗結果n=10）

與正常對照組比較：*P＜0.01

正常對照組固精麥斯哈片組2周 4周 6周 2周 4周 6周騎跨潛伏期(s) 78.1±22.3 76.2±15.2 78.4±16.6 94.1±31.4 138.5±35.2*131.4±23.8*騎跨次數(次) 36.3±6.3 34.5±2.4 35.8±5.5 37.0±3.9 36.6±3.8 38.0±8.4插入潛伏期(s) 87.5±24.6 101.2±16.3 102.5±12.8 117.7±33.4 328.8±66.7*552.8±135.8*插入次數(次) 27.5±4.9 24.7±3.5 23.5±3.8 31.5±4.8 26.0±1.7 26.8±3.9射精潛伏期(s) 120.3±31.6 128.0±20.5 126.0±24.8 145.1±41.9 456.9±67.2*756.8±138.4*射精次數(次) 21.1±4.2 20.3±4.2 19.8±2.1 23.5±1.4 20.1±2.7 21.4±2.6

表2 APO試驗結果n=10）

表2 APO試驗結果n=10）

與正常對照組比較：*P＜0.01

正常對照組固精麥斯哈片組2周 4周 6周 2周 4周 6周APO勃起潛伏期(s) 341.0±84.6 348.5±43.0 375.5±79.2 385.7±38.4 627.1±93.7*664.1±123.9*APO勃起次數(次) 2.9±0.6 2.5±0.8 2.5±0.5 3.1±1.1 2.4±0.7 2.5±0.5

表3 血清激素水平n=10）

表3 血清激素水平n=10）

與正常對照組比較：*P＜0.01

組別 PRL(μIU/mL) FSH(mIU/mL) LH(mIU/mL) tT(nmol/L) E2(pmol/L) E2/tT(×10-3)正常對照組 65.7±8.0 1.76±0.25 1.7±0.3 9.9±3.4 23.8±6.0 2.4±0.7固精麥斯哈片組 68.5±5.9 2.25±0.27 2.3±0.3 5.0±1.9*12.9±2.9*3.2±1.5

討 論

早泄是常見的男性性功能障礙，發病率可達14%~41%[5]，嚴重影響患者的性生活質量。目前對于早泄仍無確切的定義，對其診斷也無統一的標準，大多數學者比較認可的是指男性性交時失去控制射精能力，在陰莖插入陰道前或插入后不久就發生射精。早泄發病機制復雜，屬難治性的男性性功能障礙，缺乏高效和低不良反應的治療藥物[6]。固精麥斯哈片是維吾爾醫學治療早泄的經典方藥，對其治療效果和治療機制進行深入研究，將有助于詮釋維吾爾醫學的科學內涵，也能為更多早泄患者帶來福音。

維吾爾醫學對早泄的診斷和治療有其獨特之處[7]，其體液論對于早泄的發病機制有專門的闡述。其體液論中對于陽痿和早泄病因的描述指出，黏液質數量過多和（或）質量異常而導致的異常黏液質，在降低黏液質的營養成分的同時，還引起腦的精神力減退，神經反射與傳導功能的敏感性降低，神經調節功能紊亂、性欲降低；心的生命力與腎的生殖力減弱，最終導致機體自然力減退，產生相關病理性變化，并引發陽痿、早泄等男性性功能障礙[8]。由此可見，陽痿、早泄等疾病不是一個器官系統單獨的病變，而是全身性功能紊亂在生殖系統的集中體現。固精麥斯哈片[9]由阿納其根、肉豆蔻、薰魯香、玫瑰花、西紅花、甘松、小豆蔻、丁香、草果、香附、郁金等組方而成，干預發病的各個環節，達到標本兼治的目的。其中[3]阿納其根可清除異常黏液質，開滯止痛；丁香補諸臟，養神經，化頑痰；小豆蔻健胃助食，爽口悅志；肉豆蔻補腦養肝，燥濕健胃，消散寒氣，益精壯陽；藏紅花輕瀉異常黏稠體液，祛痰通便，調經助陽；熏魯香消散肌體污物，補腦養心，利肝益腎。這一組方通過祛濕、營養人體性腺和排泄系統，提高性器官捏住力等多方面效應，治療陽痿、早泄等病證。

本研究結果顯示固精麥斯哈片干預4周及6周，大鼠射精潛伏期較正常組顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.01），提示該藥具有延遲射精的作用。陰莖插入的感覺刺激達到一定閾值可喚起生殖反射活動的極點引發射精，射精潛伏期越短，表明激發射精的敏感性越大。因此，射精潛伏期可間接衡量生殖反射閾值及興奮水平[10]。結合本研究中關于APO勃起潛伏期和性行為學試驗的騎跨潛伏期、插入潛伏期等結果，我們認為，該藥可能通過升高射精反射的閾值，降低射精的敏感性而實現治療早泄的功效，這與固精麥斯哈片提高性器官捏住力的效應相一致。兩組間性行為學試驗的騎跨次數、插入次數、射精次數、APO勃起次數均與正常組之間無顯著性差異（P＞0.05）的結果則提示，該藥在治療早泄的同時，對陰莖勃起功能無顯著的影響。

男性正常的射精活動有賴于精神、神經、內分泌和生殖器官解剖生理的完整性和協調性，過往認為早泄與心理因素有關，近來認為去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）、睪酮、雌激素等性激素對早泄亦產生不同的影響[11]。雄激素在中樞和外周兩個層面調控陰莖勃起，以往的研究認為雄激素通過影響性欲調節陰莖勃起，也能影響性刺激所誘導勃起的持續時間、最大硬度和疲軟速度等重要指標。有研究表明性腺功能低下可能是延遲射精（delayed ejaculation, DE）產生的原因[12]，但與PE之間的關聯不確定[13]。Corona 等[14]對2437名性功能障礙的男性患者進行了年齡段的細化，發現在25~39歲分組中，PE患者與非PE患者相比，有較高的總睪酮水平，在這一分組中原發性PE患者的血清總睪酮顯著高于繼發性PE患者；在55~70歲分組中，DE患者則具有較低的血清總睪酮及游離睪酮。另一項研究[15]將早泄及射精延遲的患者從嚴重早泄到不射精劃分為8個等級，發現從嚴重早泄到不射精，患者血清PRL水平是逐漸增加的，而血清睪酮水平則是逐漸降低，說明隨著早泄的嚴重程度的增加，患者的血清睪酮水平顯著增加。由此推測，睪酮水平過高與PE有關。本研究結果則表明，經固精麥斯哈片干預6周后血清總睪酮水平由9.9nmol/L降低至5.0nmol/L，E2水平則由23.8pmol/L降低到12.9pmol/L，經統計學處理，用藥前后具有顯著性差異（P＜0.01），結果提示，該藥治療早泄可能和調節性腺軸神經內分泌水平，同時顯著下調雄激素與雌激素水平，降底興奮度，提高閾值，或提高對性刺激的耐受性有關。而FSH與LH的濃度較正常對照組雖有所升高，但是無統計學差異（P＞0.05），可能與睪酮和E2濃度降低所引起的負反饋抑制有所降低有關，但亦可能和樣本含量有關。

NO-cGMP通路對勃起功能起關鍵作用，NO介導陰莖阻力動脈和海綿體血管平滑肌舒張，睪酮不僅對一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）活性起重要作用，而且還調節PDE5活性[16]。陰莖勃起的質量（硬度和維持時間）取決于NO、cGMP等舒張因素與NE、PDE5等收縮因素的平衡關系，同時雄激素調節NO合成及PDE5、RhoA/Rho激酶的表達以維持海綿體內的生理穩態[17,18]。本研究結果中睪酮濃度顯著降低，同時提示，其亦可能通過減少PDE5 mRNA和蛋白的表達，降低RhoA/Rho激酶的活性，而發揮延緩射精、治療早泄的功效，但需進一步研究方可證實。E2/tT在兩組之間無顯著性差異（P＞0.05），這一點則保障了，在通過內分泌調節治療早泄的同時，并未對陰莖勃起功能產生影響。

綜上所述，維藥固精麥斯哈片可通過顯著延長大鼠射精潛伏期，影響其性行為能力，并實現治療早泄之功效，其機制可能與該藥可有效調節雄性大鼠性腺軸的神經內分泌水平相關，但其具體作用機制尚需進一步開展深入的研究，尤其是，作為復方藥物固精麥斯哈片的多器官、多靶點調控機制，更有待在今后的工作中進一步揭示。

1 McMahon CG, Lee G, Park JK, et al. Premature ejaculation and erectile dysfunction prevalence and attitudes in the Asia-Pacifc region. J Sex Med 2012; 9(2): 454-65

2 宋國宏, 李華貴, 馮連成, 等. 固精麥斯哈片治療早泄的臨床觀察. 現代中西醫結合雜志 2009; 18(21): 2555-2556

3 阿地力江·伊明, 張盼盼, 哈木拉提·吾甫爾, 等. 維藥固精麥斯哈片對正常大鼠及半去勢大鼠性行為學的影響. 新疆醫科大學學報 2012; 35(11): 1458-1461

4 Heaton JP, Varrin SJ, Morale A. The characterization of a bio-assay of erectile function in a rat model. J Urol 1991; 145(5): 1099-1102

5 McMahon CG, Lee G, Park JK, et al. Premature ejaculation and erectile dysfunction prevalence and attitudes in the Asia-Pacifc region. J Sex Med 2012; 9(2): 454-465

6 孟祥虎, 劉繼紅. 早泄治療的研究現狀. 中國男科學雜志 2012; 26(3): 61-63

7 阿地力江?伊明, 潘建春, 哈木拉提?吾甫爾, 等. 幾種不同方法建立維醫異常黏液質陽痿病證模型的研究. 新疆醫科大學學報 2010; 33(11): 1275-1280

8 哈木拉提?吾甫爾, 阿不都熱依木?玉蘇甫. 維吾爾醫氣質體液論及其現代研究. 烏魯木齊: 新疆科學出版社, 2003: 40-50

9 彭桂, 劉宣麟. 固精買斯哈片質量標準的研究. 新疆醫學 2006; 36(3): 178-181

10 潘建春, 阿地力江?伊明, 沙地克?沙吾提, 等. 去勢對大鼠性功能影響的實驗研究. 新疆醫科大學學報 2010, 33(11): 1283-1285

11 Carani C, Granata AR, Bancroft J, et a1. The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men. Psychoneuro Endocrinology 1995; 20(7): 743-753

12 Waldinger MD, Schweitzer DH. Retarded ejaculation in men: An overview of psychological and neurobiological insights. World J Urol 2005; 23(2): 76-81

13 Cohen PG. The association of premature ejaculation and hypogonadotropic hypogonadism. J Sex Marital Ther 1997; 23(3): 208-211

14 Corona G, Jannini EA, Mannucci E, et al. Different testosterone levels are associated with ejaculatory dysfunction. J Sex Med 2008; 5(8): 1991-1998

15 Corona G, Jannini EA, Lotti F, et al. Premature and delayed ejaculation: two ends of a single continuum infuenced by hormonal milieu. Int J Androl 2011; 34(1): 41-48

16 Morelli A, Filippi S, Mancina R, et a1. Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology 2004; 145(5): 2253-2263

17 白文俊, 鄧世洲. 雄激素對陰莖勃起功能的外周調控作用. 中華男科學雜志 2006; 12(12): 1059-1062

18 Wingard CJ, Johnson JA, Homles A, et al. Improved erectile function after Rho-kinase inhibition in a rat castrate model of erectile dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284(6): R1572-R1579

（2016-09-10收稿）

The effect of Gujingmaisiha tablet on the sexual behavior and sex hormone of normal male rats*

Jiang Ping1△, Duan Liyan2△, Li Jing1, Li Qiwen2, Bai Jie2, Aliyaer Ayoufu2, Adilijiang Yiming3**
1. Department of Physiology, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011 , China;
2. Iconography Class 2013-2, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University; 3. Department of Human Anatomy, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University

Adilijiang Yiming, E-mail: adljym@126.com

ObjectiveTo study the effect of Gujingmaisiha tablet(Uygur medicine) on the sexual behaviors and sex hormone of normal male rats.Methodstwenty SD rats of normal sexual function were selected, then they are divided into normal control group and Gujingmaiha tablet group. Every group have ten rats. Gujingmaisiha tablet group were interfered for 6 weeks with Gujingmaisiha tablet(360mg/kg) by gavage twice a day. Meanwhile, the normal control group were treated with normal saline in(10ml/kg). The levels of hormone (prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, total testosterone) in serum was measured by using radioimmunoassay after interfered with Gujingmaisiha tablet for 6weeks.ResultsAfter interfere with Gujingmaisiha tablet for 4 weeks or 6 weeks, the incubation periods of straddle,

Gujingmaisiha tablet; Uygur medicine; sexual behavior; gonadal steroid hormones

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.005

R 698

資助：新疆醫科大學大學生創新實驗計劃（NO: CX 2015037）**

，E-mail: adljym@126.com

△共同第一作者insertion and ejaculation of Gujingmasiha tablet group is longer than normal control group(P<0.01), but frequency of straddle, insertion and ejaculation have no difference(P>0.05). The level of PRL, FSH and LH is increased(P<0.05), E2and tT level is reduced (P<0.01).ConclusionGujingmaisiha tablet can elevate the sex function and ejaculation of normal male rats signifcantly, this effect is related to the decreased level of E2and tT.