血必凈注射液治療膿毒性休克的系統評價

李國政　肖　揚　朱家旺　馬　翔　高萬朋（天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

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血必凈注射液治療膿毒性休克的系統評價

李國政肖揚朱家旺馬翔高萬朋
（天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

目的 系統評價血必凈注射液治療膿毒性休克的療效及安全性。方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、維普（VIP）、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和萬方等數據庫（檢索時限從2003年至2015年9月），納入血必凈注射液治療膿毒性休克的隨機對照試驗。評價納入研究的方法學質量和提取有效數據后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入11個RCT，803例膿毒性休克患者。Meta分析結果顯示，血必凈注射液組的總有效率高于對照組（OR=2.90，95%CI［1.89，4.47］，P＜0.00001），觀察期死亡率低于對照組 （OR=0.33，95%CI［0.20，0.57］；P＜0.0001），APACHEⅡ評分改善程度大于對照組（MD=-4.01，95%CI［-4.88，-3.13］；P＜0.00001），WBC改善程度大于對照組（MD=-4.31，95%CI［-6.73，-1.89］；P=0.0005），PCT改善程度大于對照組（MD=-1.42，95%CI［-1.90，-0.95］；P＜0.00001），CRP改善程度大于對照組（MD=-2.82，95%CI［-3.74，-1.91］；P＜0.00001），各結局指標的差異均有統計學意義。結論 現有臨床證據表明，在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠提高治療膿毒性休克的臨床療效。但由于現有研究的樣本量小、方法學質量低，上述結論還需要開展大樣本、高質量的隨機對照試驗加以驗證。

血必凈注射液膿毒性休克隨機對照試驗系統評價

膿毒性休克是指膿毒癥合并器官功能障礙或灌注不足，以及當給予液體復蘇后血壓下降仍不能得到改善的臨床危重病癥［1-2］。膿毒性休克目前在美國的發病人數每年超過23萬人，死亡人數超過4萬［3］，流行病學調查顯示我國多器官功能障礙綜合征（MODS）患者膿毒性休克的發生率為 39.7%，28 d住院病死率為60.4%［4］。西醫治療膿毒性休克主要方法為抗生素療法以控制感染、病原學療法消除病原、液體療法改善血流動力學，另外還可能采用血管加壓類、改善心肌收縮、皮質激素等藥物進行治療［5］。盡管這些治療措施至關重要，但是膿毒性休克仍然具有較高的死亡率［1，6］。目前國內臨床常采用中西醫聯合治療膿毒性休克并有較好的臨床療效［7-9］。血必凈注射液是我國中西醫結合急救醫學奠基人王今達教授以古方血府逐瘀湯為基礎精煉出的靜脈制劑，適用于因感染誘發的全身炎癥反應綜合征；也可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期［10］。藥理研究發現，血必凈注射液具有調控炎癥反應、抗氧化應激、改善凝血功能、內皮細胞保護/改善微循環、調節免疫功能等作用［11-12］。

血必凈注射液治療膿毒性休克在臨床應用廣泛，相關臨床研究近年也逐漸增多，但是現有的單個研究的樣本量少，尚無有力的證據對其療效做出可靠評價。因此，本研究對所有血必凈注射液治療膿毒性休克患者的隨機對照試驗進行系統評價，以期客觀評價其治療膿毒性休克的療效和臨床研究現狀，為臨床應用血必凈注射液和今后開展相關研究提供參考。

1　資料與方法

1.1納入和排除標準1）隨機對照試驗（RCT）。2）臨床上診斷為膿毒性休克的患者。收縮壓（SBP）＜90 mmHg或平均動脈壓（MAP）＜70 mmHg或SBP下降＞40 mmHg［6］。年齡、性別、種族不限。3）干預措施。對照組給予單純常規治療，主要包括抗生素、早期液體復蘇、使用升壓藥等；試驗組在對照組常規治療的基礎上加用血必凈注射液。4）結局指標。主要指標：膿毒性休克患者住院期間死亡人數（包括入院28 d死亡人數）、總有效率。次要指標：急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ評分（APACHEⅡ評分）、白細胞計數（WBC）、血清降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）。5）排除標準。診斷標準不明確的文獻；重復發表的文獻；無關注結局指標的文獻；關鍵數據缺失且無法聯系研究者的文獻。

1.2文獻檢索以“xuebijing”“xue bi jing”“septic shock”等為檢索詞檢索The Cochrane Central Register of Controlled Trials，Pubmed和EMbase；以 “血必凈”“膿毒性休克”等為主題詞或者關鍵詞，以“隨機”為自由詞系統檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、維普（VIP）以及萬方數據庫，各個數據庫檢索時間范圍均為從2003年到2015年9月。另外通過追蹤納入文獻的參考文獻進行補充檢索。

1.3文獻篩查和數據提取2名研究者根據納入、排除標準對檢索到的文獻進行獨立篩選，并進行交叉核對，如遇分歧則與第3個研究者討論解決。確定納入文獻后，用預先設計的數據提取表提取研究的基本特征和結局指標數據。數據由一名研究者提取，另一名研究者核對，不一致的地方協商解決。提取數據包括：文獻名稱、作者、發表年份、研究對象特征、干預措施、結局指標等。

1.4文獻質量評價2位研究者獨立應用Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估工具，從隨機序列的產生、分配隱藏、研究者與患者的盲法、結局評估者的盲法、不完整數據、選擇性報告及其他偏倚等7個方面對納入的研究進行方法學質量評價［13］。如遇分歧，同其他研究者協商解決。

1.5統計學處理采用RevMan 5.3軟件，對獲得的數據進行分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統計量，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。各納入研究結果間的異質性檢驗用χ2檢驗。當各研究間有統計學和臨床同質性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析；如各研究間有統計學異質性 （P≤0.1，I2≥50%），分析解釋異質性來源，如果研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析，如果研究間異質性過大或存在明顯臨床異質性時，采用描述性分析。當某個結局指標納入文獻足夠多時（≥10），進行漏斗圖分析，判斷是否存在發表偏倚。

2　結　果

2.1文獻篩選結果初檢出文獻267篇，文獻管理軟件查重后剩余105篇文獻，經過篩選，最終納入文獻11篇［14-24］，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的特征納入的研究均是在中國大陸開展的單中心研究，發表語言為中文。11個研究共含803例膿毒性休克患者，試驗組和對照組患者分別為406和397例。血必凈注射液的劑量主要為100 mL靜脈滴注，每日2次和50 mL靜脈滴注，每日2次，療程主要為7 d。研究的基本特征和人群特征見表1和表2。

圖1　文獻篩選流程

表1　納入研究基本特征

表2　納入研究人群特征

2.3納入研究質量評價11個納入研究中只有1個研究［17］具體描述了隨機分組序列產生的方法，1個研究［19］對隨機分配方案進行了充分隱藏和實施了盲法。詳細質量評價見圖2及圖3。

圖2　偏倚風險圖

圖3　偏倚風險總結圖

2.4Meta分析結果

2.4.1總有效率見圖4。共有6個［14-18，23］研究比較了血必凈注射液治療組與常規治療組治療膿毒性休克患者的總有效率。Meta分析結果顯示，血必凈注射液組的總有效率高于對照組，差異具有統計學意義 （OR= 2.90，95%CI［1.89，4.47］，P＜0.00001），表明在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠提高治療膿毒性休克患者的總有效率。

圖4　總有效率比較森林圖

2.4.2觀察期死亡率見圖5。共有 7個［15-17，19，20，22，24］研究比較了血必凈注射液治療組與常規治療組治療膿毒性休克患者的觀察期內的死亡率。Meta分析結果顯示，治療組的死亡率低于對照組，差異有統計學意義（OR=0.33，95%CI［0.20，0.57］；P＜0.0001），表明在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠降低膿毒性休克患者的死亡率。

2.4.3急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分見圖6。共有 5個［15-16，18-19，21］研究比較了血必凈注射液治療組與常規治療組治療膿毒性休克患者的APACHEⅡ評分改善情況。Meta分析結果顯示，治療組的APACHEⅡ評分改善程度大于對照組，差異有統計學意義（MD= -4.01，95%CI［-4.88，-3.13］；P＜0.00001），表明在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠增加膿毒性休克患者的APACHEⅡ評分改善程度。

圖5　觀察期死亡率比較森林圖

圖6　APACHEⅡ評分比較森林圖

2.4.4WBC見圖7。共有2個［19，24］研究比較了血必凈注射液治療組與常規治療組對膿毒性休克患者WBC的療效。Meta分析結果顯示，治療組的WBC改善程度大于對照組，差異有統計學意義（MD=-4.31，95%CI［-6.73，-1.89］；P=0.0005），表明在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠改善膿毒性休克患者的WBC情況。

圖7　WBC比較森林圖

2.4.5PCT見圖8。共有2個［14，17］研究比較了血必凈注射液治療組與常規治療組治療膿毒性休克患者的PCT水平。Meta分析結果顯示，治療組的PCT改善程度大于對照組，差異有統計學意義（MD=-1.42，95%CI ［-1.90，-0.95］；P＜0.00001），表明在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠增加膿毒性休克患者的PCT改善程度。

圖8　PCT比較森林圖

2.4.6CRP見圖9。共有2個［14，17］研究比較了血必凈注射液治療組與常規治療組治療膿毒性休克患者的CRP水平。Meta分析結果顯示，治療組的CRP改善程度大于對照組，差異有統計學意義（MD=-2.82，95%CI ［-3.74，-1.91］；P＜0.00001），表明在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠增加膿毒性休克患者CRP的改善程度。

圖9　CRP比較森林圖

2.4.7不良事件的發生情況只有1個試驗［14］提及血必凈注射液治療期間無嚴重毒副作用，其余研究均未報告不良反應相關信息。因此，本系統評價未能進行血必凈注射液不良反應發生率的比較。

3　討　論

3.1本系統評價的新穎性及療效分析在本系統評價之前，作者尚未發現血必凈注射液治療膿毒性休克療效評價的相關系統評價。本研究納入了11個隨機對照試驗，從6個結局指標方面評價了血必凈注射液治療膿毒性休克的臨床療效，各指標納入研究間具有高度一致性?？傆行屎陀^察期死亡率兩個指標提示在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠提高臨床有效率和降低死亡率。血必凈治療組的APACHEⅡ評分、WBC、PCT及CRP等指標改善程度也優于對照組，這些指標對于膿毒性休克的預后具有重要意義［25-27］。綜上，血必凈注射液治療膿毒性休克具有一定療效。

3.2本系統評價的局限性本研究存在以下幾個方面的局限性。1）納入研究較少，特別是樣本量小，尤其是WBC、PCT、CRP等指標的結果均有2個小樣本試驗得出。2）納入研究普遍方法學質量較低，11項研究中只有1項研究描述了隨機序列的產生，只有1項研究采用了盲法和描述了隨機序列的隱藏。是否進行分配隱藏和實施盲法等對RCT研究結果具有重要影響。3）由于各結局指標中納入的研究數均少于10，故本系統評價未做漏斗圖評估發表偏倚的情況。綜上，納入研究的方法學質量、樣本量等影響了系統評價中各結局指標證據質量的水平。

3.3本研究對未來研究的啟示本系統評價中共納入11項研究，各結局指標的研究數目分別是總有效率（6項）、觀察期死亡率（7項）、APACHEⅡ評分（5項）、WBC（2項）、PCT（2項）、CRP（2項），可見研究間選擇結局指標的差異較大，導致研究間可比性降低，降低了臨床研究的實用價值。在今后的臨床研究中，建議引入臨床核心指標集概念［28］，較為全面地報道重要指標結局。另外，方法學質量也是函待提高的一個重要方面，隨機對照試驗的可靠性、科學性體現在方法學的各個方面，如果僅僅是進行了隨機化，而不注重其余方面，那么隨機對照試驗的可靠性將嚴重受損。最后，建議今后研究結果的發表采用CONSORT for TCM［29］進行規范報告，以便讀者能夠更全面地了解研究。

本系統評價納入11個隨機對照試驗，共含803例膿毒性休克患者，結果在總有效率、觀察期死亡率、APACHEⅡ評分、WBC、PCT以及CRP等指標方面血必凈注射液組均優于對照組。但由于研究樣本量小、方法學質量低，影響了證據質量水平。在今后的研究中，應開展大規模、前瞻性、高質量的隨機對照試驗以評價血必凈注射液治療膿毒性休克的臨床療效和安全性，為臨床用藥提供可靠證據。

［1］Bone RC，Balk RA，Cerra FB，et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis［J］.Chest，1992，101（6）：1644-1655.

［2］黃潔，毛恩強.感染性休克診斷與鑒別診斷［J］.中國實用外科雜志，2009，29（12）：1046-1048.

［3］Christopher W，Seymour，Matthew R.Rosengart Septic Shock：Advances in Diagnosis and Treatment［J］.JAMA，2015，314 （7）：708-717.

［4］董磊，張輝，段美麗，等.膿毒性休克的臨床流行病學調查——1087例全國多中心臨床研究［J］.中國臨床醫學，2010，17（3）：436-438.

［5］吳彩軍，劉朝霞，劉禹賡，等.2008年拯救嚴重膿毒癥與感染性休克治療指南［J］.繼續醫學教育，2008，22（1）：52-60.

［6］Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012［J］.Crit Care Med，2013，41（2）：580-637.

［7］盧軍.中西醫結合治療急性重度感染性休克48例臨床觀察［J］.中國中醫急癥，2013，22（2）：303-304.

［8］鐘培星.中西醫結合治療感染性休克40例臨床研究［J］.中醫臨床研究，2015，7（23）：92-93.

［9］謝荃，高培陽.論感染性休克中西醫結合治療思路與方法［J］.中國中醫急癥，2009，18（7）：1109-1134.

［10］張淑芬.血必凈注射液的臨床應用概況［J］.現代中西醫結合雜志，2008，17（15）：2418-2419.

［11］鄭遠.血必凈注射液的藥理研究進展［J］.內蒙古中醫藥，2015，34（7）：143-144.

［12］馬世堂.血必凈防治膿毒癥作用機制的研究［D］.北京：中國協和醫科大學，2010.

［13］Higgins JP，Altman DG，Gotzsche PC，et al.The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomized trials［J］.BMJ，2011，343：d5928.

［14］堯國華，雷粵彬.血必凈注射液在治療感染性休克的效果及對血清降鈣素原（PCT）及CRP水平的影響［J］.海峽藥學，2015，27（4）：84-86.

［15］胡松，張文韜，陳俊，等.血必凈注射液治療嚴重創傷所致感染性休克、凝血功能障礙的臨床研究［J］.長江大學學報：自科版，2014，11（21）：6-9.

［16］范亞霞，劉文濤，劉春景，等.血必凈治療老年感染性休克的療效觀察［J］.醫學美學美容：中旬刊，2014，（11）：124.

［17］張建軍.血必凈注射液治療感染性休克療效觀察及對患者血清降鈣素原、C反應蛋白水平的影響［J］.中國基層醫藥，2014，21（8）：1172-1174.

［18］衡軍鋒.血乳酸結合APACHEⅡ評分對血必凈注射液治療感染性休克32例臨床療效評估［J］.中國中醫急癥，2013，22（6）：1047-1048.

［19］熊申明.血必凈注射液對膿毒性休克患者高遷移率族蛋白B1表達的影響［D］.鄭州：鄭州大學，2012.

［20］邵潔，李雯，史惠強.血必凈注射液輔助治療老年膿毒性休克療效觀察［J］.人民軍醫，2012，55（2）：144-146.

［21］王榮輝.血必凈輔助治療膿毒性休克的臨床療效觀察［J］.白求恩軍醫學院學報，2012，10（3）：206-207.

［22］金寶燦，王天昌，廣躍乾，等.血必凈注射液治療膿毒性休克的療效觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2012，9（5）27：82.

［23］鄭罡，代傳揚，吳賢林.血必凈注射液治療感染性休克36例療效觀察［J］.貴州醫藥，2007，31（11）：986-987.

［24］陳齊紅，鄭瑞強，林華，等.血必凈注射液治療膿毒性休克的前瞻性隨機對照研究［J］.中國中西醫結合急救雜志，2007，14（6）：364-366.

［25］李永生.血清降鈣素原評估感染性休克病情程度及治療效果的價值分析［J］.醫學理論與實踐，2015，28（2）：246-247.

［26］朱婉凌，王敏，劉艷紅.乳酸、降鈣素原、APACHEⅡ評分對膿毒性休克患者病情及預后的評估價值［J］.河南醫學研究，2015，24（4）：32-34.

［27］方衛剛.C反應蛋白動態變化在感染性休克中的臨床意義［J］.內科急危重癥雜志，2015，21（3）：228-229.

［28］邢冬梅，牟瑋，張俊華，等.有效性試驗核心結局測量指標簡介及啟迪［J］.中國新藥與臨床雜志，2014，33（4）：252-256.

［29］Bian Z，Liu B，Moher D，et al.Consolidated standards of reporting trials（CONSORT）for traditional Chinese medicine：current situation and future development［J］.Front Med，2011，5（2）：171.

R631+.4

A

1004-745X（2016）05-0834-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.05.025

2015-12-19）