抗結核藥物的研究進展

耿葉慧，李子強

（1.遼寧省大連市第五人民醫院，遼寧大連116021；2.錦州醫科大學藥學院，遼寧錦州121001）

抗結核藥物的研究進展

耿葉慧1，李子強2

（1.遼寧省大連市第五人民醫院，遼寧大連116021；2.錦州醫科大學藥學院，遼寧錦州121001）

目的為進一步研發新型抗結核藥物提供參考。方法通過Science Direct，Wiley，Springer Link等數據庫進行文獻檢索，將近幾年文獻報道抗結核候選藥物進行歸納和總結。結果最低抑菌濃度小于7 mol/L，低毒和高選擇性的最有潛力的抗結核候選藥物已大量出現。結論抗結核候選藥物的開發思路為研發更多新型抗結核藥物提供了參考。

抗結核藥；藥物發現；結核桿菌；耐藥結核桿菌

結核病是由結核桿菌（TB）引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結核最常見，目前仍然是威脅人類生命健康的第2大傳染病。2014年，世界上大約9 600 000病例，其中有480 000例是多重耐藥性結核（MDR-TB）病例［1］。近幾十年以來，新型抗結核藥物有了較大進展［2-3］。貝達喹啉（化合物1，bedaquiline），商品名為SIRTUROTM，是美國食品藥物管理局（FDA）近50年以來唯一批準用于治療多重耐藥性肺結核病的小分子藥物，但是發現有顯著的室性心律失常等不良反應，提示需要進一步開發低毒的新型抗結核藥物。近些年也出現了大量抗結核候選藥物，包括新型PA-824（化合物2），SQ-109（化合物3），LL-3858（化合物4）和OPC-67683（化合物5），化合物結構見圖1［2，4］。與一般抗感染藥物相比，抗結核藥物的研究與開發難度大、周期長。近年來，國內外科學家通過抗菌藥物的再修飾、天然產物篩選以及全新結構化合物的設計合成等工作，得到了20～30種結構類型的抗結核化合物，其中有部分新穎結構，并發現了一些具有前景的藥物候選物。在此，基于臨床抗結核藥物的類似物和化合物庫篩選的抗結核先導化合物進行抗結核藥物研究進展綜述如下。

1　臨床抗結核藥物的類似物

1.1異煙肼類似物

圖1　貝達喹啉和抗結核候選藥物的化學結構

異煙肼是現階段抗結核的一線化學藥物。Ramani等［5］用一鍋法將3-巰基丙酸和不同的芳香或雜芳香醛縮合合成了一系列異煙肼類似物。其中N-（2-（4-（benzyloxy）phenyl）-4-oxo-1，3-thiazinan-3-yl）isonicotinamide（化合物6）對結核桿菌H37Rv菌株的最低抑菌濃度（MIC）為0.12 μmol/L，是異煙肼的3倍，且對HepG2細胞毒性很低。含異煙肼的1，2，3-均三唑衍生物具有較好的抗結核活性，其中（E）-N′-（4-（2-（4-（（4-chlorophenoxy）methyl）-1H-1，2，3-triazol-1-yl）ethoxy）benzylidene）isonicotinohydrazide（化合物7）對H37Rv的MIC為0.19 μmol/L，在THP-1細胞株上毒性很低，可減少感染小鼠肺部和脾臟的菌株數［6］。另外，Martins等［7］通過QSAR技術確定3個異煙肼類似物的MIC在0.20～0.28 μmol/L，其中化合物N′-cyclopentylideneisonicotinohydrazide（化合物8）的MIC為0.20μmol/L，并且選擇性指數（selectivity index，SI）大于965；同時發現腙衍生物活性高于肼衍生物，可作為前藥，但是腙穩定性比較差。以上化合物結構見圖2。

圖2　MIC小于0.27 mol/L的異煙肼衍生物

1.2貝達喹啉類似物

2012年貝達喹啉上市后，國內外科研小組開始研究含喹啉環的衍生物，其中3個新喹啉嘧啶衍生物的MIC在0.20～3.12 μmol/L。這些化合物不僅對結核桿菌而且對革蘭陽性菌和陰性菌都有活性，其中最有前景的化合物3-（（6-（2，6-dichloroquinolin-3-yl）-4-（4-methoxyphenyl）-1，6-dihydropyrimidin-2-yl）thio）-propanenitrile（化合物12），其MIC與異煙肼相當，對HeLa細胞毒性很低。此外，觀察到對位的供電子取代基可以增強活性［8］。Jain等［9］設計合成了保持貝達喹啉三維結構和主要藥效特征的芳基喹啉類衍生物。此外，利用同源模建建立了大腸桿菌ATP酶模型，通過分子對接研究貝達喹啉和活性域的結合方式并評價了所有化合物抗H37Rv的活性。模擬研究結果表明，特定氨基酸殘基參與結核桿菌ATP酶與貝達喹啉的相互作用，并確定了與受體相互作用的幾個重要基團?；钚宰詈玫幕衔?-（（4-chlorobenzyl）（（2-methoxyquinolin-3-yl）methyl）amino）-3-（pyrrolidin-1-yl）propan-2-one（化合物13）對腎臟細胞毒性很小。以上化合物結構見圖3。

1.3喹啉衍生物

Nagesh等［10］利用點擊化學合成了一系列6-（4-（（substituted-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl） piperazin-1-yl）phenanthridine類似物，在連接1，2，3-均三唑的取代基中磺?；钣欣诳菇Y核活性。其中化合物6-（4-（（1-（phenylsulfonyl）-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl）piperazin-1-yl）phenanthridine（化合物15）抗H37Rv活性最好（圖4），對RAW 264.7毒性也很低。隨后，Nagesh等［11］用芳環或者雜芳環取代1，2，3均三唑合成了一系列新喹啉類衍生物，其中3個類似物的MIC低于5 μmol/L（化合物16～18）。以上化合物結構見圖4。

1.4乙胺丁醇衍生物

乙胺丁醇（化合物19）由于MIC較高，近年來很多科研者對其結構進行修飾以期得到更高的活性，其中一個成功的例子就是已經進入臨床研究的SQ109（化合物3）［12-13］。以乙胺丁醇為原型，將烯部分（由SQ109啟發）與氨基醇單元（由乙胺丁醇的β氨基醇片段啟發）雜交進行21個氨基醇衍生物的合成、評價和構效關系研究，MIC值在0.27～0.38 μmol/L之間，是乙胺丁醇的10～27倍［14］?；钚暂^好的化合物包含親脂性強的化學基團如：二異丙基、哌啶基、甲基哌啶基、嗎啉基、氟或者氯取代基和N-苯基哌嗪基?；衔铮?R，4R）-1-（（R）-2-（4-（2-fluorophenyl）piperazin-1-yl）-1-hydroxyethyl）-7，7-dimethylbicyclo［2.2.1］heptan-2-one（化合物20）的MIC為0.28 μmol/L，對人類胚胎腎細胞毒性很低，SI為459.3。進一步對抗MDR-TB（對利福平和異煙肼耐藥的結核桿菌）進行測定，發現4個有潛力的化合物，特別是（1R，4R）-1-（（S）-2-（4-（4-fluorophenyl）piperazin-1-yl）-1-hydroxyethyl）-7，7-dimethylbicyclo［2.2.1］heptan-2-one（化合物21）對敏感性結核桿菌和MDR-TB的MIC為0.55 μmol/L，SI為118.4［14］。以上化合物結構見圖5。

圖3　具有抗結核活性的貝達喹啉類似物

圖4　Nagesh等合成的喹啉衍生物

1.5吡嗪酰胺衍生物

良好的親脂性是部分抗結核化合物必需的，Servusová等［15］為增加脂溶性而設計了一系列具有烷氨基取代的吡嗪酰胺衍生物。結果發現，Log P與MIC之間的關系，長烷基鏈（高Log P值）具有更小的MIC值。其6-octylaminopyrazine-2-carboxamide（化合物22，見圖6）最具代表性。良好的親脂性有利于透過結核桿菌的分支酸細胞膜。

圖5　MIC小于0.65 mol/L的乙胺丁醇衍生物

2　化合物庫篩選的抗結核先導化合物

2.1MIC小6 mol/L的活性化合物

Kamal等［16］通過點擊化學合成了一系列5-硝基呋喃和均三唑的偶聯物，其中N-（（1-（3-chloro-4-fluorobenzyl）-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl）-5-nitrofuran-2-carboxamide（化合物23，見圖6）的MIC為0.53 μmol/L，是利奈唑胺的4倍。該化合物對腎細胞毒性很低，并且選擇指數很高。Mohan等［17］合成了一系列含1，2，4均三唑的二苯胺衍生物并對其進行了抗結核活性評價，發現（E）-4-（benzylideneamino）-3-（2-（2，6-dichloro-phenyl-amino）benzyl）-1-（morpholinomethyl）-1H-1，2，4-triazole-5（4H）-thione（化合物24，見圖6）的MIC為0.2 μmol/L，對VERO和HeG2細胞毒性很低，SI為1 500。更令人矚目的是，其對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌等革蘭陽性菌和革蘭陰性菌活性也較高。

2.2通過點擊化學得到的均三唑類衍生物

借助于分子雜交和點擊化學策略，Patpi等［18］合成了一系列二苯并［b，d］呋喃、二苯并［b，d］噻吩和氮甲基咔唑與1，2，3均三唑偶聯物，其中4-（2-chloro-4-fluorophenyl）-1-（1-（dibenzo［b，d］thiophen-2-yl）-ethyl）-1H-1，2，3-triazole（化合物25，見圖7）活性最強，抗結核桿菌MIC為1.9 μmol/L，對A549，SKN-SH，HeLa和DU145等腫瘤細胞毒性很低。隨后，Yempala等［19］以此結構為先導物進行化學修飾并獲得了不同取代的生物電子等排體，其中活性最強的化合物27和28，化合物結構見圖7。其MIC小于2.5 μmol/L，對HEK-293T細胞毒性很低。

圖6　MIC小于6 mol/L的活性化合物

圖7　通過點擊化學得到的抗結核均三唑類衍生物

2.3含 -羰基的均三唑類衍生物

Menendez等［20］合成了α-羰基均三唑和α，β-二羰基均三唑兩系列五元雜環化合物，結果發現，α，β-二羰基均三唑1-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-2-（2，4-dichlorophenyl）ethane-1，2-dione（化合物30）抗結核活性明顯強于α-羰基均三唑1-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-2-（2，4-dichlorophenyl）ethanone（化合物29），以上化合物結構見圖8。所有化合物進行了結腸癌HCT116與正常纖維組織母細胞GM637H的毒性試驗。38個化合物中，化合物30抗MDR-TB活性最強。

圖8　具抗結核活性的 -羰基均三唑和 ， -二羰基均三唑系列化合物的化學結構

2.4二唑衍生物

二唑具有抗結核等廣泛的藥理活性。Ahsan等［21］合成和評價了一系列二唑衍生物的抗結核活性，發現4-［（5-（（4-fluorophenylamino）-1，3，4-oxadiazol-2-yl）methylamino］-1，2-dihydro-1，5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one（化合物31）的MIC為1.97μmol/L，抗異煙肼耐藥結核桿菌的MIC為7.9 μmol/L。Bakal等［22］合成一系列2，5二取代的二唑衍生物并評價了對25種臨床結核桿菌的活性，其中2-（（2-chloroethyl）thio）-5-（2，4-dichlorobenzyl）-1，3，4-oxadiazole（化合物32）對H37Rv的MIC為1.25 μmol/L。此外，化合物32對HepG2毒性很低，對17種耐藥結核菌株的MIC為0.015～0.25 μmol/L。以上化合物結構見圖9。

圖9　具抗結核活性的二唑衍生物

2.5噻唑烷-4-酮衍生物

Patel等［23］合成了52個噻唑烷-4-酮衍生物并評價了抗結核活性和細胞毒性，這些化合物對腎細胞毒性很低，對H37Rv的MIC在5.51～10.99 μmol/L。其中6-（（4-（4-（2-（4-hydroxy-phenyl）-4-oxothiazolidin-3-yl）-phenyl）-6-（4-methylpiperazin-1-yl）-1，3，5-triazin-2-yl）-oxy）nicotinonitrile（化合物34）的抗結核活性與乙胺丁醇相當，構效關系表明大部分化合物1，3，5均三嗪上的芐腈（化合物33）被煙酸腈（化合物34）取代后活性增強。以上化合物結構見圖10。

圖10　噻唑烷-4-酮衍生物中芐腈被煙酸腈取代

2.6氧化呋咱-N-酰腙衍生物

圖11　通過分子雜交策略獲得具抗結核活性的氧化呋咱-N-酰腙衍生物

氧化呋咱（1，2，5-二唑-2-氧化物）和苯并氧化呋咱（苯并1，2，5-二唑-2-氧化物）類屬于藥物化學中一類重要化合物。文獻［24］已報道氧化呋咱經過轉化后可以釋放一氧化氮。Hernández等［25］合成了一系列氧化呋咱-N-酰腙衍生物并評價了抗結核桿菌H37Rv和MDR-TB的活性，此外，進一步評價了抗克氏錐蟲和利什曼蟲活性。不同雜環酰腙（如咪唑［1，2-α］吡啶、咪唑、吡唑等）與氧化呋咱單元相連接，活性結果顯示只有吡啶單元有抗結核活性。為評價化合物的穩定性，進行了水解試驗，發現雜合子異煙肼-氧化呋咱是一個前藥。其中（E）-6-（（2-isonicotinoylhydrazono）methyl）benzo［c］［1，2，5］oxadiazole 1-oxide（化合物38，見圖11）是最有潛力的化合物，對H37Rv的MIC為0.35 μmol/L，對J774.1巨噬細胞毒性很低。經過代謝，含N-氧化結構的化合物經過生物還原可以產生對結核桿菌的細胞毒作用，這類化合物包括氧化呋咱、苯并氧化呋咱、硝基咪唑、硝基呋喃、喹喔啉二氮氧化物和苯并三嗪二氮氧化物。Chopra等［26］合成了一系列苯并三嗪二氮氧化物并評價了對結核桿菌的活性，其中3-（pyrrolidin-1-yl）-7，8-dihydro-6-H-indeno［5，6-e］［1，2，4］-triazine-1，4-dioxide（化合物40，見圖12）對H37Rv的MIC為0.13 μmol/L，對腎細胞毒性很低。

圖12　具抗結核活性的苯并三嗪二氮氧化物

2.7苯并噻嗪酮衍生物

Gao等［27］通過一鍋法合成了一系列硝基取代的苯并噻嗪酮衍生物并評價了對結核桿菌的活性，其中8-nitro-2-（1，4-dithia-8-azaspiro［4.5］decan-8-yl）-6-（trifluoromethyl）-4H-benzo［e］［1，3］thiazin-4-one（化合物42）對H37Rv的MIC為0.000 1 μmol/L，活性是異煙肼的2 000倍，SI大于106。通過生物電子等排原理將硫置換為氧后8-nitro-2-oxa-4-thia-8-azaspiro［4.5］decan-8-yl）-6-（trifluoromethyl）-4H-benzo［e］［1，3］thiazin-4-one（化合物41）的活性與化合物42相比減弱了20倍。推測硫原子比氧原子電子云密度高，可以細微調節苯并噻嗪酮側鏈的體積和親脂性，有利與參與細胞壁生物合成的活性域DprE1作用。以上化合物結構見圖13。

圖13　具抗結核活性的苯并噻嗪酮化合物

2.8基于表型篩選的納摩爾濃度級MIC化合物

吲哚-2-酰胺是一類治療耐藥性結核和廣泛耐藥性結核的化合物。N-cyclohexyl-4，6-dimethyl-1H-indole-2-carboxamide（化合物43）是從6 800個化合物庫基于表型篩選得到的一個抗結核先導物。通過對其結構優化得到一個潛力化合物N-cyclooctyl-4，6-dimethyl-1H-indole-2-carboxamide（化合物44）對H37Rv的MIC為0.013 μmol/L，SI等于4 100，對廣藥耐藥結核分枝桿菌（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）的MIC為0.006 7 μmol/L，SI大于4 100。Onajole等［28］通過基因測序確定了這類化合物的靶點，并推測作用機制可能是作用于產生耐藥性的膜轉運蛋白MmpL3。Kondreddi等［29］對化合物43進行優化得到一個活性更好的化合物4，6-dichloro-N-（4，4-dimethyl-cyclohexyl）-1H-indole-2-carboxamide（化合物45）對H37Rv的MIC為0.015 μmol/L，SI等于1 300?；衔?5體內試驗顯示，與陰性對照藥相比在25 mg/kg和75 mg/kg可以分別減少2.6和4.8 logCFU（菌落形成單位），小鼠口服吸收生物利用度在48%～53%之間。

圖14　基于表型篩選得到的MIC在納摩爾濃度的化合物

3　結語

雖然近年來在抗結核新藥研發領域已取得了一些成果，開發出了一些對包括MDR和XDR結核桿菌非常有效的選擇性抗結核化合物，但極少有臨床藥物候選物。這種窘況主要由于鑒定一個既安全、有效又對易敏感、MDR和XDR結核菌株有效的藥物十分困難。為加快新藥的發現，醫藥企業和科研機構已經建立了合作關系，相信未來會產生有意義的研究結果。

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Research Progress of the Anti-Tuberculosis Drugs

Geng Yehui1，Li Ziqiang2
（1.Dalian Fifth People′s Hospital，Dalian，Liaoning，China116021；2.College of Pharmacy，Jinzhou Medical University，Jinzhou，Liaoning，China121001）

ObjectiveTo provide a reference for further researching and developping new anti-tuberculosis drugs.M ethodsThrough document retrieval in the databases of Science Direct，Wiley and Springer Link，etc.，the literatures about new antitubercular drugs were summarized.ResultsThe most potent anti-tuberculosis drugs with low toxicity，a high selective index and MIC values＜7 μmol/L were appeared in large numbers.ConclusionThe thoughts on the development of anti-tuberculosis drugs provide perspectives on the development of new anti-tuberculosis drugs.

anti-tuberculosis drugs；drug discovery；mycobacterium tuberculosis；resistant tuberculosis

R914；R978.3

A

1006-4931（2016）17-0010-08

耿葉慧（1981-），女，山東泰安人，碩士研究生，主管藥師，主要從事臨床藥學工作，（電子信箱）261186257@qq.com；李子強（1978-），男，山東濰坊人，博士研究生，講師，主要從事抗感染藥物研究，本文通訊作者，（電子信箱）261186257@qq.com。

（2016-07-04）