Weibull與Logistic模型對常用遲釋口服固體制劑藥物溶出曲線擬合優度的比較與應用

耿東升，陳明，吳曉薇

（中國人民解放軍新疆軍區藥品儀器檢驗所，新疆烏魯木齊830063）

Weibull與Logistic模型對常用遲釋口服固體制劑藥物溶出曲線擬合優度的比較與應用

耿東升，陳明，吳曉薇

（中國人民解放軍新疆軍區藥品儀器檢驗所，新疆烏魯木齊830063）

目的探討普通遲釋口服固體制劑藥物溶出曲線的擬合數學模型與應用。方法選擇3種11批硬膠囊和糖衣片制劑，采用光纖藥物溶出度實時測定儀監測藥物溶出曲線，分別運用Weibull與Logistic數學模型擬合，計算并分析其擬合優度（R2）和均方比（F）；依據Weibull模型的擬合參數及其95%的置信區間，判別受試與參照制劑藥物溶出曲線的相似程度。結果試驗制劑的藥物溶出曲線呈現S型和弧型；綜合評價，采用Weibull模型擬合更優；依據Weibull模型的擬合參數及其95%的置信區間判別藥物溶出曲線的相似度，糖衣片較硬膠囊變異明顯，糖衣片M制劑較N制劑變異明顯。結論建議采用Weibull模型擬合普通遲釋口服固體制劑藥物溶出曲線，其擬合參數可以初步判斷制劑工藝的相似度和穩定性。

Weibull模型；Logistic模型；普通遲釋口服固體制劑；藥物溶出曲線；擬合優度

藥品在機體內的溶出行為，可以直接反映藥品生產工藝好壞，在一定程度上提示藥品在體內的吸收和利用情況，是體外鑒別藥品質量優劣的常用手段。如何評價測定得到的藥物溶出度數據尚無統一方法，目前有非模型依賴的藥物溶出度評價方法。相似因子法計算簡單，可直接判定參比與受試制劑藥物溶出數據的f2因子是否達到臨界值；缺點是只關注了藥物溶出的某幾個點的數據，沒有體現和把握藥物溶出規律，而且選擇點的適合度很難控制，以及參比與受試制劑不同選擇點的標準差要求比較嚴格，否則將影響評價結果。模型依賴的藥物溶出度評價方法，優點是不僅可以反映藥物溶出規律，直接比較藥物溶出曲線的相似程度，還可以預測藥物溶出行為；缺點是數學模型太多，選擇困難［1-3］。本研究中針對糖衣片、腸溶膠囊等常見的普通遲釋制劑，采用Weibull和Logistic數學模型擬合藥物溶出曲線，比較藥物溶出曲線的適配模型及其在藥物溶出曲線相似程度評價中的應用?，F報道如下。

1　儀器與試藥

1.1儀器

FODT-601型光纖藥物溶出度實時測定儀（富科思生物技術有限公司）；ZKT-18型真空脫氣儀（天大天發科技有限公司）；CPA224S型電子天平（d=0.1 mg），ME 225S型電子天平（d=0.01 mg），均購自Sartorius公司；PHS-SB型精密酸度計（上海虹益儀器儀表有限公司）；UV-2450型紫外分光光度儀（日本島津公司）；AKHL-Ⅲ-16型艾柯超純水儀（成都康寧實驗專用純水設備廠）。

1.2試藥

紅霉素對照品（批號為100211-201402）、鹽酸小檗堿對照品（批號為100682-201302）、乙酰螺旋霉素對照品（批號為100281-201303），均由中國食品藥品檢定研究院提供；受試藥品及其參照（非原研藥）制劑均為市售品，見表1；試驗用水為超純水，鹽酸、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉均為分析純。

表1　受試藥品和參比或參照制劑

2　方法與結果

2.1實時測定藥物溶出度

2.1.1溶液的制備

溶出介質：按2010年版《中國藥典（二部）》各試驗藥品項下規定［4］，分別配制3種藥物的溶出介質。

對照品溶液：分別稱取紅霉素對照品235.24 mg、鹽酸小檗堿對照品160.34 mg和乙酰螺旋霉素對照品111.34 mg，精密稱定，置200 mL容量瓶中，分別加相應藥品溶出介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得質量濃度分別為紅霉素1.176 2 g/L、鹽酸小檗堿0.801 7 g/L和乙酰螺旋霉素0.556 7 g/L的對照品貯備液。分別精密量取上述貯備液紅霉素11 mL、鹽酸小檗堿13 mL和乙酰螺旋霉素20 mL，置100 mL容量瓶中，用相應藥品的溶出介質分別定容得含紅霉素129.382 μg/mL、鹽酸小檗堿104.221 μg/mL和乙酰螺旋霉素111.34 μg/mL的對照品溶液，相當于藥物溶出約為100%的質量濃度，作為對照品溶液。

2.1.2測定方法的建立與驗證

儀器及其檢測波長和傳感探頭的選擇：檢測采用FODT儀；取相應藥品的對照品溶液，預先在UV-2450型紫外可見分光光度計上掃描，確定相應藥品適宜的檢測波長和適宜光程的傳感探頭。

線性關系考察：分別精密移取對照品貯備液紅霉素和鹽酸小檗堿3，5，7，9，11，13，15 mL，乙酰螺旋霉素4，8，12，16，20，24 mL，至100 mL容量瓶，分別用相應藥品的溶出介質稀釋至刻度，搖勻，其質量濃度分別為紅霉素35.29，58.81，82.33，105.86，129.38，152.91，176.43 μg/mL，鹽酸小檗堿24.05，40.08，56.12，72.15，88.19，104.22，120.25 μg/mL，乙酰螺旋霉素22.27，44.54，66.80，89.07，111.34，133.61 μg/mL，分別加入1～6號10 mL測定標準曲線用燒杯中，固定測定波長和參比波長，規定適宜的時間間隔，將光纖探頭浸入線性考察用對照品溶液中，掃描系列對照品溶液，得到藥物質量濃度（折算成相對藥物溶出百分率）-吸光度吸收光譜，以藥物溶出百分率（C）與吸光度（A）進行線性回歸。結果見表2。

精密度試驗：分別取紅霉素、鹽酸小檗堿和乙酰螺旋霉素對照品溶液，用FODT-601儀連續測定6次，測定儀器精密度，計算RSD（n=6）。結果見表2，表明儀器精密度良好。

穩定性試驗：分別取紅霉素、鹽酸小檗堿和乙酰螺旋霉素對照品溶液，在1，4，7，9，12 h時測定對照品溶液的質量濃度。結果見表2，表明對照品溶液在12 h內穩定。

表2　FODT-601儀測定藥物溶出度方法學驗證結果

2.1.3藥物溶出度測定［5-7］

按照藥典［4］中3種藥物溶出度測定方法的溶出介質、槳籃裝置和轉速，采取標準曲線方法，分別用FODT-601儀實時在線測定各種藥物隨時間變化的藥物累積溶出百分率。儀器自動顯示和存儲實時藥物溶出數據和曲線。

2.2Weibull與Logistic模型法藥物溶出曲線的擬合優度比較

2.2.1統計學處理

采用SPSS 15.0統計軟件對取樣時間（t）-藥物累積溶出百分率（%），進行Weibull和Logistic分布模型擬合，分別計算和提取其擬合優度、均方比F值、擬合參數及其95%的置信區間值，并繪制擬合曲線［8-11］。

2.2.2藥物溶出曲線擬合優度比較

Weibull模型為m=1-exp［-α·（t-Ti）b］，Logistic模型為f（x）=1/1+exp［-（β0+β1x）］。比較3種11批參照和受試制劑在不同時間藥物累積溶出百分率數據的擬合優度，結果表明，對于普通遲釋口服固體制劑，MT，Nr及NT制劑，其藥物溶出有遲滯現象，溶出曲線呈S形，采用Weibull或Logistic模型擬合，其擬合優度（R2）和均方比（F）無明顯差異；Mr，Jr及JT制劑，藥物溶出無遲滯現象，溶出曲線呈弧形，采用經典Weibull模型擬合的R2值和F值均較Logistic模型擬合優度值大。結果見表3和圖1至圖4。

2.2.3擬合模型參數與制劑工藝評價

表3　Weibull與Logistic模型法藥物溶出曲線的擬合優度比較

圖1　MT1-2的Weibull模型擬合m=1-exp［-1.17 e-07·（t-0）5.9285］

圖2　MT1-2的Logistic模型擬合f（x）=1.206 9/1+exp［-（-7.994 3+0.573 8 x）］

根據上述Weibull與Logistic模型對藥物溶出曲線的擬合優度結果，確定采用Weibull模型擬合各制劑藥物溶出曲線并分析其擬合參數的變化。依據藥物溶出曲線Weibull模型擬合參數法，具體方法為：檢查受試制劑的參數是否落入參照制劑相應參數值的95%置信區間，未落入者表明受試制劑的參數與參照制劑的相應參數差異明顯，反之則差異不明顯。以比較受試制劑與其參照制劑的相似程度。

圖3　Mr的Weibull模型擬合m=1-exp［-0.034 9·（t-0）1.5556］

圖4　Mr的Logistic模型擬合f（x）=1/1+exp［-（-2.652 3+0.355 2 x）］

結果見表4。腸溶硬膠囊J受試制劑的Weibull模型擬合參數α，Ti和b與J參照制劑無明顯差異，其受試與參照制劑的藥物溶出曲線相似度較好；糖衣片M受試制劑的b值與M參照制劑的b值存在明顯差異，顯示M受試與參照制劑的藥物溶出曲線存在一定的差異；同時，MT1-2，MT1-3的α值與MT1-1的α值差異明顯，MT1-3的b值與MT1-1，MT1-2的b值存在明顯差異，顯示同一生產廠家的3批不同M受試制劑之間的藥物溶出曲線存在的差異程度較大；3批糖衣片N受試制劑的α值與其參照制劑的α值差異明顯，顯示同一生產廠家的3批不同N受試制劑間的藥物溶出曲線也存在一定的差異；硬膠囊與糖衣片相比，糖衣片不同廠批之間的參數值變化較大，表明藥物溶出曲線差異較大。

表4　受試與參照制劑Weibull模型擬合參數的比較

3　討論

目前，能原位、實時、自動化檢測的溶出度檢查儀器僅有美國Hanson公司的Fiber Optic Dissolution System、西德Pharma-Test公司的IDS-1000 In-Situ Dissolution Test System。另外，定天明等［12］研制出的光纖藥物溶出度實時檢測儀（即FODT儀）屬于國內自行研發、技術性能與國際同類產品相同的溶出度測定儀器。FODT儀改變了傳統的溶出度測定方法，將藥物溶出度儀和光譜分析儀結為一體，探頭侵入溶出杯中，光源發出的光通過光纖照射到探頭，然后經探頭反射，將液體的光譜信號通過光纖輸入檢測系統并由計算機對數據進行處理，實現藥物溶出過程的原位、實時檢測。FODT儀可實時觀察藥物在溶出介質中溶出和釋放全過程，可獲得藥物的精確溶出曲線，克服了目前溶出度測定儀器和檢測方法的不足，可確證制劑溶出的異常情況如溶出曲線轉折，減少重復操作，提高檢測精密度，自動化程度更高［13］。

國內外藥典對溶出度的評價方法未作明確規定，各國研究者對溶出度的評價方法參差不齊。試驗發現，對于非修飾制劑，藥典中規定的最終一點藥物累積溶出百分率評估固體制劑溶出度的達標要求，可能發現不了制劑處方存在的問題，因為這些制劑溶出行為的差異恰恰出現在藥物累積溶出達10%～50%的時段，之后的藥物溶出行為基本一致。因此，采用Weibull模型描述整個藥物溶出過程，并用擬合參數的差異程度評估受試與參比制劑的一致性，可以克服點值評估的缺陷和粗判。

試驗發現，對于常見普通遲釋制劑如糖衣片和硬膠囊，其藥物溶出曲線形狀無論是S型或是弧型，采用Weibull模型擬合都是不錯的選擇。因為Weibull模型擬合S型藥物溶出曲線與Logistic模型擬合無明顯差異，而Weibull模型擬合弧型藥物溶出曲線優于Logistic擬合模型。若需評價糖衣片和硬膠囊藥物溶出曲線的相似度，建議采用Weibull擬合模型。

遲釋制劑J的藥物溶出曲線呈弧型，未顯現遲滯效應。因為J制劑實際上屬于抗酸的腸溶膠囊，但是試驗時被采用的溶出介質直接是模擬人體腸道環境的pH= 6.8磷酸鹽緩沖液（省略酸性環境溶出步驟），所以其藥物溶出曲線呈弧型。糖衣片的藥物溶出均顯示延遲釋放特性，其溶出曲線均呈S型；而糖衣片Mr的藥物溶出曲線與其他3批受試制劑不同，呈弧型，未出現遲滯效應，說明Mr糖衣片的制備工藝與其他3批受試制劑不同。

本試驗結果提示，可以試用Weibull模型擬合硬膠囊和糖衣片的藥物溶出曲線，并且通過擬合模型參數法來判別二者溶出曲線的相似度?？傊?，通過進一步大批量遲釋制劑的藥物溶出度試驗，可以獲得更完善的Weibull模型對遲釋制劑藥物溶出曲線的評價方法，進而用于口服固體仿制藥的質量控制及其制劑生產工藝的穩定性研究。

因為購買不到參比制劑，本試驗中采用并且稱謂的是參照制劑。據報道［14］，我國《藥品參比制劑目錄》的相關工作正在推進中，相信不久將看到期盼已久的自己的“桔皮書”。同時，按照最新仿制藥評審規定，仿制藥品上市前都要與已經上市的產品進行生物等效性（bioequivalency，BE）試驗比較，當仿制藥品與被仿制藥品達到80%～125%的等效標準時，可以認為仿制產品具有與被仿制品同樣的安全有效。其中，生物藥劑學分類系統（Biopharmaceutical Classification System，BCS）Ⅰ類的藥品，可以豁免BE試驗，只需進行受試制劑與參比制劑藥物溶出曲線相似性評價，而且藥物溶出曲線評價是BE評價的前提［14-16］。通過藥物溶出曲線的比較和評價，可解決藥物批內溶出不均一、批間溶出不均一以及受試藥與原研藥不一致的問題。因此，我國是否能盡快建立溶出曲線評價體系，并由國家主持建立我國的標準溶出曲線庫，是關系到我國的工業藥劑學突飛猛進的發展與提高，以及我國的仿制藥能否更好地隨著原料打入國際市場的關鍵。

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Fitting Comparison and Application between Weibull and Logistic Model for Drug Dissolution Curves of Oral Solid Preparations with Common Delayed-Release

Geng Dongsheng，Chen Ming，Wu Xiaowei
（Institute for Drug and Instrument Control of Xinjiang Military Area Command，Wulumuqi，Xinjiang，China830063）

ObjectiveTo investigate and apply the mathematical matching models of drug dissolution curves of oral solid preparations with common delayed-release.Methods3 kinds and 11 production lots of hard capsules and sugar-coated tablets were selected.The drug dissolution curves of those preparations were monitored with the instrument of fiber-optic in situ dissolution test.Those curves were fitted with the classical Weibull and Logistic models.The fitting“R2”and“F”value were calculated and analyzed.Based on the parameters fitted by Weibull model and 95%confidence interval of parameters，the similarity of drug dissolution curves between the test and referent preparations was discriminated.ResultsThe drug dissolution curves had been shaped in the type of“S”and arc.Overall，the fitted experimental curves with Weibull model was better than those with Logistic model.Of the similar judgment based on the parameters fitted by Weibull model and 95%confidence interval of the parameters，the curve differences of sugar-coated tablets were more significant than of hard capsules，the M preparations of sugar-coated tablets were more significant than N preparations. ConclusionIt is suggested that the drug dissolution curves of oral solid preparations with common delayed-release can fitted with Weibull model，the similarity and stability of production technique can be preliminarily judged with fitted model parameters.

Weibull model；Logistic model；oral solid preparations with common delayed-release；drug dissolution curve；goodness of fit

TQ460.7；R944.9

A

1006-4931（2016）17-0017-05

新疆維吾爾自治區自然科學基金項目，項目編號：2013211A119。

耿東升（1959-），河北邢臺人，碩士研究生，主任藥師，研究方向為抗炎免疫藥理與藥品質量監督，（電話）0991-4975278（電子信箱）dongsheng811@ sina.com。

（2016-05-25；

2016-06-11）