鹽酸帕羅西汀緩釋片的研制

胡獻躍，鄭一美

（金華職業技術學院，浙江金華321007）

鹽酸帕羅西汀緩釋片的研制

胡獻躍，鄭一美

（金華職業技術學院，浙江金華321007）

目的制備鹽酸帕羅西汀緩釋片。方法通過以不同黏度的羥丙基甲基纖維素（HPMC）為阻滯劑，比較試制緩釋片與SEROXAT對照片的體外釋放曲線，采用f2相似因子法評價兩者溶出曲線的相似度，并對釋放行為進行機制擬合。結果確定以HPMC E50和K4M按1∶1配比為阻滯劑，制備成的緩釋片與上市樣品的體外釋放曲線基本一致，f2值為77.25，試制片與對照片的體外釋放均符合Korsmeyer-reppas方程。結論該處方工藝簡單，體外釋放與上市對照藥高度擬合。

鹽酸帕羅西??；緩釋片；羥丙基甲基纖維素；釋放度；f2相似因子

鹽酸帕羅西汀是強效、高選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取阻滯劑類（SSRI）抗抑郁藥，可使突觸間隙中5-HT濃度升高，增強中樞5-HT神經功能［1］，是目前臨床使用最廣泛的抗抑郁藥［2］，用于多種精神疾病的治療［3-6］。但鹽酸帕羅西汀普通片臨床應用時易產生不良反應，其中惡心是最常見的不良反應，發生率為40%，頭痛（19%）、出汗（14%）、頭昏（2%）、失眠（12%）、嗜睡（12%）［7］等也是常見的不良反應，主要原因為普通片釋藥快，造成胃部和小腸上端局部濃度過高［8］。鹽酸帕羅西汀緩釋片可減緩藥物在胃腸道的釋放速率，降低血藥濃度峰谷比，從而降低不良反應，提高患者用藥依從性［9-10］。普通片規格為每片20 mg，緩釋片生物利用度比普通片低1/3，目前格蘭素史克公司生產的SEROXAT片規格為每片25 mg和12.5 mg［8］。本研究中利用羥丙基甲基纖維素（HPMC）E50和K4M兩種規格按一定配比作為阻滯劑，制備每片規格為12.5 mg的鹽酸帕羅西汀緩釋片，其體外釋放與市售藥品（SEROXAT）基本一致。

1　儀器與試藥

1.1儀器

ZRS-8G型多功能藥物溶出儀（天津大學無線電廠）；UV2600型紫外-可見光光度計（日本島津儀器公司）；1200型高效液相色譜儀（安捷倫儀器有限公司）；PYD-1型片劑硬度測試儀（天津市富蘭斯電子科技貿易有限公司）；TDP.1型單沖壓片機（上海中藥儀器設備廠）。

1.2試藥

鹽酸帕羅西汀對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100357-201303）；鹽酸帕羅西汀片（浙江尖峰藥業集團有限公司，批號為150107）；SEROXAT對照片（Glaxosmithkline INC，批號為L4006，規格為12.5 mg）。HPMC K4M，K100，E50（美國陶氏化學公司）；乳糖（上海華茂乳制品有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30（焦作中維特品藥業有限公司）；微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂（嘉興白浪淀粉制品有限公司）。

2　方法與結果

2.1釋放度測定方法

2.1.1釋放度測定條件

按美國食品藥物管理局（FDA）公布的鹽酸帕羅西汀緩釋片釋放度測定方法，以tris試液（pH=7.5，50 mmol/L）500 mL為溶出介質，槳法，轉速為50 r/min，分別測定2，4，6 h的釋放度。另取鹽酸帕羅西汀對照品配制相同溶液的對照溶液，照紫外-可見分光光度法于293 nm波長處測定吸光度，計算每片的釋放量。

2.1.2方法學考察

線性關系考察：稱取對照品（相當于帕羅西汀10 mg）11.3 mg，加tris試液（pH=7.5，50 mmol/L）溶解，配制成質量濃度1 g/L的溶液，分別稀釋成5，10，20，40，60 μg/mL的溶液，測定吸光度，以吸光度為縱坐標，質量濃度為橫坐標繪制標準曲線，得回歸方程A=0.017 5 Q+0.007 2，r=0.999 8。結果表明，鹽酸帕羅西汀質量濃度在5～60 μg/mL范圍內與吸光度線性關系良好。

專屬性試驗：按處方比例量稱取適量輔料，置100 mL容量瓶，加入溶出介質至刻度，充分振搖后過濾，取續濾液依法測定。結果輔料于293 nm波長處無吸收。

精密度試驗：取線性關系考察項下質量濃度為20 μg/mL的對照品溶液，重復測定5次，計算日內精密度。結果的RSD為0.55%（n=5），表明儀器精密度好。

重復性試驗：分別稱取批號為20150918的樣品5份，用0.1 mol/L鹽酸溶解，測定吸光度，并按外標法計算含量。結果5次測定的含量分別為99.2%，99.7%，102.3%，101.0%，99.8%，RSD為1.25%（n=5），表明方法重復性好。

回收試驗：取鹽酸帕羅西汀適量，精密稱定，置50 mL容量瓶中，分別加入處方量輔料，用0.1 mol/L鹽酸溶解，于293 nm波長處測定吸光度，計算含量。結果見表1。

表1　鹽酸帕羅西汀回收試驗結果（n=9）

穩定性試驗：取質量濃度為20 μg/mL的供試品溶液，分別于0，2，4，8 h時測定吸光度。結果的RSD為1.34%（n=4），表明供試品溶液在8 h內穩定。

2.1.3SEROXAT釋放測定結果

按照釋放度測定條件，檢測SEROXAT片的釋放度。分別在1，2，3，4，5，6，8 h時取樣5 mL，過濾，取續濾液，于293 nm波長處測定吸光度。結果見表2。

表2　SEROXAT對照片釋放度測定結果

2.2處方篩選

2.2.1片劑制備

以5%PVP乙醇溶液為黏合劑，濕法制粒，40℃真空干燥，整粒，加硬脂酸鎂為潤滑劑，總混，壓片。

2.2.2處方設計與考察

以HPMC K100M為阻滯劑：以HPMC K100M為阻滯劑，分別考察了HPMC的不同用量對釋放度的影響。處方設計見表3，釋放度測定結果見表4。HPMCK100M黏度太大，8 h釋放不到標示量的50%，與SEROXAT對照片釋放速率差異太大。稀釋劑對本品釋放的影響不大，以下研究中固定稀釋劑為微晶纖維素和淀粉。

表3　以HPMC K100M為阻滯劑的緩釋片處方設計（處方量為每100片的g數，規格為每片12.5 mg）

表4　HPMC K100M對樣品釋放度的影響

以HPMC K4M為阻滯劑：以HPMC K4M為阻滯劑，分別考察了HPMC的不同用量對釋放度的影響。處方設計見表5，釋放度測定結果見表6。采用HPMC K4M為阻滯劑，規格為每片20 mg時，前2 h釋放速率比SEROXAT片快；規格為每片30～40 mg時前4 h的釋放基本與對照片差不多，但8 h時藥物不能完全釋放。

表5　以HPMC K4M為阻滯劑的處方設計（處方量為每100片的g數，規格為每片12.5 mg）

表6　HPMC K4M對樣品釋放度的影響

HPMC K4M和HPMC E50為阻滯劑：以低黏度的HPMC E50控制前2 h的藥物釋放，高黏度的HPMC K4M控制后續的藥物釋放，篩選兩種規格的HPMC用量。處方設計見表7，釋放結果見表8。

表7　以HPMC K4M和HPMC E50為阻滯劑的處方設計（處方量為每100片的g數，規格為每片12.5 mg）

表8　HPMC K4M和HPMC E50對樣品釋放度的影響

2.2.3溶出曲線相似性比較

制劑的開發研究中，f2因子方法由于計算簡單、判定結果可靠，作為評價體外溶出曲線相似性的方法，已獲得廣泛使用［11-12］。計算公式：

Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度，n為測試點數。f2值的范圍為0～100，而且f2越大，兩條曲線的相似性越高。但即使是相同處方的產品，溶出曲線上也會有一定的差異，通常認為，f2值不小于50，則認為兩者相似。將表7中的3個處方釋放曲線與SEROXAT釋放曲線進行擬合，并求其相似因子。結果見表9。結果表明，3個處方與SEROXAT對照片比較，f2值均大于50，表明溶出曲線均較接近，其中批號為20150918的樣品相似度最高。

表9　溶出相似因子的計算結果

2.2.4釋放模型的計算［13-14］

對表6中批號為20150918的緩釋片樣品在tirs試液中的釋放曲線，分別用零級、一級、Higuchi及Korsmeyerreppas模型擬合，結果見表10?？梢?，鹽酸帕羅西汀緩釋片和對照片的釋藥過程更符合Korsmeyer-reppas模型，相關系數r最大，n值分別為0.889 2和0.910 3，表明緩釋片釋放機制為骨架溶蝕作用占主導。

表10　體外釋放曲線擬合結果

3　討論

鹽酸帕羅西汀在水中微溶，在有水分存在的條件下對熱不穩定，性狀由類白色變至粉紅色［15］。本研究中，以5%PVP乙醇溶液為黏合劑，濕法制粒，40℃真空干燥，制備的顆粒成型、流動性性好、粗頭少，顆粒顏色呈類白色，有關物質未見明顯變化，含量在99%左右。試驗結果表明，該方法工藝簡單，對生產設備無特殊要求，易產業化，并能保證鹽酸帕羅西汀的質量。

本研究中釋放度的測定參照FDA公布的測定方法，以tris試液（pH=7.5，50 mmol/L）500 mL為溶出介質，槳法，轉速為50 r/min，取樣時間為2，4，6 h，每次取樣5 mL過濾，取續濾液照紫外-可見分光光度法在293 nm處測定吸光度。方法學研究結果表明，樣品質量濃度在5～60 μg/mL范圍內與吸光度線性關系良好（r=0.999 8）；平均回收率為99.9%，RSD為1.05%；輔料對測定結果無干擾，測定方法重現性好（RSD=1.25），測定方法能有效控制產品的體外釋放質量。

HPMC為骨架材料的親水凝膠型緩釋片，藥物釋放分為速釋部分和緩釋部分。初始釋放時，片劑表面藥物迅速溶于介質，形成速釋，達到迅速起效的作用，HPMC用量越大，速釋量越??；HPMC遇溶出介質形成水凝膠層，隨著凝膠層的水化膨脹并溶蝕，凝膠層內的藥物逐漸擴散出凝膠層，達到維持血藥濃度的效果。因此，HPMC親水凝膠型緩釋片釋放過程主要包括藥物從水化凝膠層向溶出介質擴散和凝膠層溶蝕兩個過程。本研究中，以高黏度的HPMC K100M為阻滯劑時，水化作用慢，形成的凝膠層黏度高，對溶出介質滲透阻力大，凝膠層的溶蝕作用決定藥物的累積釋放量，經8 h釋放度測定，HPMC凝膠內層片芯基本呈干燥狀態，體外釋放不到50%。降低骨架材料黏度，以HPMC K4M為阻滯劑，增加溶出介質和藥物在凝膠層擴散速度和凝膠溶蝕速度，提高溶出速率，當阻滯劑用量為每片20 mg時，制備的緩釋片在6，8 h的釋放與對照片相符，但速釋藥物量是對照片的1倍左右。本研究結果表明，單獨選用一種骨架材料制備的緩釋片很難和SEROXAT對照片體外釋放行為相符。因此，本研究中以低黏度HPMC E50調控本品1～2 h的藥物釋放量，以HPMC K4M調控2～6 h的釋放量，確定E50和K4M按1∶1配比時，與對照片體外釋放相似度最高，f2值為77.25。對本品及SEROXAT片的體外釋放機制進行比較，結果表明與Korsmeyerreppas方程擬合度最高，r分別為0.996 5和0.9974，代表釋放機制的n值分別為0.889 2和0.910 3，表明兩者的釋放均以骨架溶蝕作用占主導。

按研究方法制備的鹽酸帕羅西汀緩釋片，體外釋放曲線和釋藥機制基本與Glaxosmithkline INC生產SEROXAT對照片一致，表明試制品與市售片在體內生物利用度上可能一致。

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Preparation of Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets

Hu Xianyue，Zheng Yimei
（Jinhua Polytechnic，Jinhua，Zhejiang，China321007）

ObjectiveTo prepare the Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets.MethodsThe HPMC of different specifications was used as the blocking agent，the release characteristics of the self-made and SEROXAT reference tablets were compared in vitro，f2was used to evaluate the similarity of the two dissolution curves，and the mechanism of the release behavior was fitted.Results The sustained-release tablets were made using HPMC E50 and K4M（1∶1）as blocker，and the in vitro release behaviors were basically the same with the reference tablets，thef2was 77.25.Both the release curve fitted the Korsmeyer-reppas equation.Conclusion The preparation method of Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets is simple，and its dissolution behavior is highly similar to the reference tablets in the market.

paroxetine hydrochloride；sustained-release tablets；HPMC；release rate；f2similarity factor

TQ460.7；R927；R971+.43

A

1006-4931（2016）17-0031-05

胡獻躍（1975-），男，浙江義烏人，碩士研究生，高級工程師，研究方向為口服固體制劑新技術與新劑型，（電話）0579-82264089，（電子信箱）jhxw0579@163.com。

（2016-03-29；

2016-05-13）