兒童多發性神經母細胞瘤7例臨床分析*

靳燕 趙強 閆杰 王景福 曹嫣娜 李璋琳 李杰 李忠元 王會娟

·臨床研究與應用·

兒童多發性神經母細胞瘤7例臨床分析*

靳燕 趙強 閆杰 王景福 曹嫣娜 李璋琳 李杰 李忠元 王會娟

目的：總結兒童多發性神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）的臨床特征及生物學行為，以期對這類腫瘤的治療及預后判斷提供依據。方法：回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科1995年1月至2015年12月收治的7例多發性NB患兒的臨床資料并對其隨訪。結果：共收治360例NB患兒，其中多發NB僅7例（1.9%）?；純浩骄挲g（19.4±11.9）個月；原發部位胸腹多發3例，雙腎上腺多發4例；臨床分期4S期4例（57.1%），3期2例（28.6%），4期1例（14.3%）。7例共15個原發灶：14個手術完整切除；組織學預后良好型（favorable histology，FH）12個（85.7%），組織學預后不良型（unfavorable histology，UH）2個（14.3%）；13個（92.9%）MYCN基因無擴增。隨訪滿3年的5例患兒，3年總生存率（overall survival rate，OS）為100%。結論：多發性NB極其罕見，具有初次診斷年齡較低、以4S期為主、手術易完整切除的臨床特征，腫瘤細胞分化較成熟、FH居多、少見MYCN基因擴增等生物學行為。該病多數預后較好，應避免過度治療。

神經母細胞瘤 腫瘤 多原發 治療 預后 兒童

神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于腎上腺髓質或椎旁交感神經系統，是兒童最常見的顱外實體瘤［1-2］。但多發性NB卻極其罕見，國內外對其臨床及基礎研究十分有限。為此，本研究回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科診治的7例多發性NB患兒的臨床資料，旨在歸納總結多發性NB患兒的臨床特征和生物學行為，并為其治療和預后判斷提供合理依據。

1 材料與方法

1.1病例資料

本研究回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科診治的7例多發NB患兒的臨床資料。納入標準：1）臨床資料完整；2）病理診斷明確，為NB或節細胞神經母細胞瘤（ganglioneuroblastoma，GNB）；3）符合多發性，具體定義為同時或異時出現2個或超過2個的起源于交感神經節和（或）腎上腺髓質的腫瘤，且排除轉移灶可能；4）隨訪記錄完整。符合上述全部條件共計入選7例，其中男患兒5例，女患兒2例。

1.2方法

1.2.1臨床分期神經母細胞瘤的分期采用國際神經母細胞瘤分期系統（International Neuroblastoma Staging System，INSS），分為1、2、3、4、4S期，其中規定多發性神經母細胞瘤按照受累范圍最廣的病變進行分期［3-4］。

1.2.2病理分類根據國際神經母細胞瘤病理學分類（International Neuroblastoma Pathology Classification，INPC），可將NB分為NB、GNB（混合型）、GNB（結節型）以及節細胞神經瘤。組織學預后類型分為預后良好型（favorable histology，FH）及預后不良型（unfavorable histology，UH）［3，5］。

1.2.3分子生物學檢測MYCN基因擴增定義為≥10倍的二倍體基因組的復制［6］，檢測方法為熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技術。

1.2.4治療方法除1例原發于后縱隔NB未行手術，其余原發病灶均行手術完整切除，因病灶呈多發性，所以大多行多階段手術切除治療。術中所見腫物大多包膜完整，最大者為9 cm，其中雙側腎上腺NB為4例，兩側腫塊大小相似。僅1例侵入椎間孔，但病灶仍可被完整切除。所有發生于腎上腺的多發性NB，僅1例保留正常1/2腎上腺，其余均被全部切除。7例多發的NB中6例接受術后化療，1例拒絕化療；2例行自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）；7例均未行放療（表1）。

表1　7例多發性神經母細胞瘤患兒臨床資料Table 1Clinical data of the seven cases of multifocal neuroblastoma

1.3隨訪

患兒分別于術后3、6個月、1、3、5、7年預約門診進行隨訪，未隨訪的患兒于行手術2年后采用電話及登門拜訪的綜合隨訪方式。末次隨訪時間為2015年12月。

2 結果

2.1臨床特征

本院共收治NB患兒360例，其中7例（1.9%）為多發性NB。男患兒5例，女患兒2例，年齡7～36個月，平均年齡（19.4±11.9）個月；原發部位中胸腹多發3例，雙腎上腺多發4例；臨床分期4S期4例（57.1%），3期2例（28.6%），4期1例（14.3%）；5例伴有轉移，其中4例為骨髓轉移，但骨髓中腫瘤細胞浸潤程度均＜10%（1例腫瘤細胞浸潤程度不明確），另有2例肝轉移、1例骨轉移。

2.2生物學行為

7例多發性NB中，行手術共完整切除14個病灶，均取得病理，其中12個病灶（85.7%）為組織學FH，2個（14.3%）為組織學UH，鏡下觀察腫瘤細胞以分化成熟居多；13個（92.9%）病灶MYCN基因無擴增。列舉No.7的盆腔和縱膈部位病理結果（圖1、2）。

圖1　NO.7盆腔部位病理結果（H&E×40）Figure 1Pathology results of the PC neuroblastoma of NO.7（H&E×40）

圖2　NO.7縱膈部位病理結果（H&E×40）Figure 2The pathology results of PM neuroblastoma of NO.7（H&E×40）

2.3預后

隨訪時間為1～7年。死亡2例，其中1例未接受后縱隔NB切除術、1例MYCN基因擴增，復發3例，其余隨訪至今無復發或惡變。隨訪滿3年為5例，3年總生存率（overall survival rate，OS）為100%。

3 討論

多發性NB為NB的少見類型，約占所有NB患兒的1%［7-8］。其病因尚不明確，目前認為腫瘤的發生與神經嵴干細胞的發育有關，為原始神經母細胞結節的多中心生長［8］。被國際所公認的與NB預后相關的影響因素為：國際神經母細胞瘤危險度分級（International Neuroblastoma Risk Group，INRG）、初次診斷年齡、組織學分型、腫瘤分化程度、N-myc基因擴增、11q缺失及細胞DNA倍性等［3，9-10］。本研究根據上述影響預后的因素，從臨床特征和生物學行為兩方面對多發性NB預后及治療進行探討。

初次診斷年齡較低、以4S期NB為主。7例多發性NB患兒初次診斷年齡均≤36個月，其中大多為4S期。Pagès等［6］回顧性分析法國小兒腫瘤協會1988年至2004年收治的15例雙側腎上腺NB患兒的臨床資料，并匯總分析其他相關文獻所報道的雙腎上腺NB患兒（共45例）的臨床資料，結果顯示15例雙側腎上腺NB患兒初次診斷中位年齡為4個月，4S期患兒10例；45例雙側腎上腺NB患兒中位年齡3個月，4S期患兒18例。初次診斷年齡較低和4S期為主均是NB良好預后因素［8-10］。因此，多發性NB因上述臨床特征，其預后較好。本研究中7例多發性NB患兒，除1例后縱隔NB未行手術治療，其余均行手術完整切除，并且術中均可見腫塊包膜完整。Hiyama等［8］報道8例多發性NB患兒，術中可見腫塊局限，包膜完整，且術后病理示較少局部淋巴結轉移。這些臨床證據說明多發性NB大多屬于低度惡性腫瘤，提示預后較好。

本研究中14個多發性NB病灶，組織學預后類型大多為FH，多無MYCN基因擴增，鏡下觀察腫瘤細胞以分化成熟居多，這些均與國外相關文獻報道一致，認為大部分多發NB有著良好的生物學行為［7-8，11-12］。Hiyama等［8］對8例多發性NB患兒共25個原發病灶進行MYCN基因擴增、NTRK1和Ha-ras p21表達的檢測，以及DNA倍性和端粒酶活性等分子生物學分析，結果發現這25個原發病灶均無MYCN基因擴增，19個病灶高表達NTRAK1 mRNA，15個高表達Ha-ras p21蛋白，腫瘤細胞DNA倍性一半都接近三倍體，所有病灶端粒酶活性均較低。除了MYCN基因擴增為預后不良因素外，上述NTRK1和Ha-ras p21高表達、接近三倍體的DNA倍性以及端粒酶的低活性均是預后良好因素［13-17］。Felici等［12］研究發現多發性NB患兒的腫瘤細胞往往分化較成熟，組織學分類以FH為主?？梢姸喟l性NB具有良好的生物學行為，這也提示其預后較好。另外，Cunsolo等［18］對1例雙側腎上腺NB患兒進行兩側腫瘤樣本分子檢測時發現，原發于兩側腎上腺的NB腫物有著不同的分子生物學特性。

具有上述特征的多發性NB，多數預后較好，符合相關文獻報道［7-8，11-12，18-21］。Hiyama等［8］提出，手術治

療多發性NB時，應在根治性切除病灶的同時，盡量保留正常器官功能，避免過度治療，特別是在雙側腎上腺NB中，保留一部分正常腎上腺十分有必要。對于需術后化療的患兒，也應做到適度，盡量減輕因化療導致的不良反應［12］。但本研究中，有1例患兒的后縱隔NB因某些原因，僅接受化療，拒絕手術切除治療，患兒最終死亡。這或許說明盡管多發性NB患兒大多預后較好，但是對于高危組，其預后仍有待進一步探究，積極的手術切除病灶對于此類患兒是必須的。

綜上所述，多發性NB有著初次診斷年齡較低、4S期為主、可完整手術切除的臨床特征，以及腫瘤細胞分化較成熟，MYCN基因擴增較少見的生物學行為，均提示其預后良好。因此，對該病的治療應適度，避免過度化療以及激進的手術，尤其在手術方面，切除病灶的同時，應盡量保留正常器官功能。本研究對7例患兒均進行MYCN基因擴增的檢測，但多發性NB的內在發病機制以及對預后的判斷尚有待大樣本病例及其他與NB預后相關的分子生物學分析來進一步驗證，如1p、11q缺失、ALK基因擴增、ATRX突變及TRK、CD44表達情況等。

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（2016-06-17收稿）

（2016-07-25修回）

靳燕專業方向為兒童惡性實體瘤的分子診斷。

E-mail：jinyan19900713@163.com

Clinical analysis of seven cases of children with multifocal neuroblastoma

Yan JIN，Qiang ZHAO，Jie YAN，Jingfu WANG，Yanna CAO，Zhanglin LI，Jie LI，Zhongyuan LI，Huijuan WANG
Correspondence to:Qiang ZHAO；E-mail:qiangzhao169@sina.com

Department of Children's Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin Cancer Clinical Research Center，Tianjin 300060，China

This work was supported by the National Key Clinical Specialist Construction Programs of China（No.2013-544）

Objective:To summarize the clinical features and biological behavior of multifocal neuroblastoma and provide evidence for its treatment and prognosis.Methods:Seven cases of multifocal neuroblastoma treated between January 1995 and December 2015 were retrospectively identified and reviewed.Follow-ups were conducted to monitor the postoperative conditions of the patients.Results:Among the 360 neuroblastoma cases treated at the authors'hospital in the past 20 years，7 were multifocal neuroblastoma cases.The average age of the 7 patients was 19.4±11.9 months.Thoracoabdominal neuroblastomas and bilateral adrenal neuroblastomas were present in 3 and 4 cases，respectively.Four of the cases were classified as stage 4S according to the International Neuroblastoma Staging System.All of the 7 patients were treated successfully with radical surgery，and 14 tumor samples were obtained.However，a tumor at the posterior mediastinum was not treated.Twelve of the tumors obtained（85.7%）were classified into the favorable histology group.Moreover，13 tumors（92.9%）had no MYCN amplification.The estimated 3-year overall survival was 100%.Conclusion:Most multifocal neuroblastoma cases are commonly diagnosed in young patients（mostly classified as 4S）and can be easily treated by radical surgery.Multifocal neuroblastomas have been observed to demonstrate favorable histopathology and low MYCN expression.These findings suggest that most multifocal neuroblastoma cases have favorable prognosis；therefore，excessive treatment must be avoided.

neuroblastoma，neoplasm，multiple primary，treatment，prognosis，child

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.715

天津醫科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家臨床重點?？平ㄔO項目（編號：2013-544）資助

趙強qiangzhao169@sina.com