新鮮水果攝入可能降低食管癌長期死亡風險

楊召 王少明 梁赫 于佩 范金虎 喬友林

·臨床研究與應用·

新鮮水果攝入可能降低食管癌長期死亡風險

楊召 王少明 梁赫 于佩 范金虎 喬友林

目的：探究新鮮水果攝入是否可以降低食管癌的長期死亡風險。方法：1985年3月選取林縣年齡為40～69歲受試者29 479例，開展基線人口特征、生活習慣、疾病史和回顧性膳食調查，隨后對該人群進行隨訪至2015年12月約31.79年。以食管癌的死亡病例為研究終點，利用Cox等比例風險模型估計基線新鮮水果攝入對食管癌死亡風險的長期影響。結果：31.09%的受試人群基線調查報告每周攝入新鮮水果1次以上。與不食用新鮮水果的人群相比，每周攝入新鮮水果1次以上食管癌的長期死亡風險降低7%，這種現象在男性（11%）和吸煙人群（13%）中尤為明顯。結論：新鮮水果的攝入可能降低食管癌的長期死亡風險，其詳細的病因學機制仍需進一步研究。

食管癌 新鮮水果攝入 前瞻性隊列研究

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率高居全國第3位，每年約有477 900例新發病例，占全國腫瘤相關新發病例的11.14%［1］。新鮮水果的攝入是正常人群健康飲食的重要組成部分之一［2］。大量的研究結果表明足量有規律的攝入新鮮水果和蔬菜可以有效預防一些常見慢性非傳染性疾病的發生，尤其是心腦血管疾?。?］和部分腫瘤［3-6］。本研究團隊的早期系統綜述的研究結果顯示水果攝入不足是中國人群食管癌死亡的主要危險因素之一，其人群歸因危險度為27.4%［7］。但是，現有研究多將新鮮水果和加工果制品統一歸為水果的攝入，而缺乏單一新鮮水果攝入與食管癌長期死亡風險的研究。此外，多數研究為病例對照研究或以病例對照研究為基礎的Meta分析，缺少大型前瞻性隊列研究的相關數據。因此，本研究擬在林縣營養干預試驗隊列人群的基礎上探討新鮮水果的攝入是否可以降低食管癌的長期死亡風險。

1 材料與方法

1.1研究人群

研究人群來源于林縣普通人群營養干預試驗隊列［6，8-9］。研究人群納入標準：1）年齡為40～69歲，長期居住在林縣姚村、橫水、任村和東崗鎮的健康居民；2）簽署知情同意書；3）非經常服用維生素或癌預防中草藥者；4）非癌癥或其他嚴重慢性疾病患者。排除標準：1）經食管細胞學拉網檢查確診為食管上皮重度增生的患者。本研究納入29 584例40～69歲受試人群，最終選取29 479例有完整基線調查數據的受試者進行分析。此外，本研究經過中國醫學科學院腫瘤醫院和美國國家癌癥研究所倫理委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2基線調查

所有受試者于1985年3月參與試驗前普查和健康體檢。接受過培訓的調查員使用統一的問卷調查收集受試對象的一般人口學特征（年齡、性別、地區和教育水平等）、生活習慣、吸煙史（是否有規律抽吸紙卷煙或煙葉達6個月或更長時間）、飲酒史（過去12個月飲用含酒精飲料，如甜酒、啤酒或白酒的頻率，包括次/天、次/天、次/周、次/月、次/年和很少或不喝五類）、疾病史（是否曾經被診斷過癌癥）及飲食習慣等信息?；仡櫺陨攀痴{查包括10種常見的食物種類：柿糠、發霉食物、油制食品、蔬菜、干菜、酸菜、新鮮水果、干果、肉類和蛋類。受試者被詢問有過1年內不同季節吃上述食物的頻率（包括次/天、次/周、次/月、次/年和不吃五類）。

1.3隊列隨訪與研究終點的確定

隊列隨訪于1985年3月基線普查開始，接受過專業培訓的調查員每月定期隨訪和監測，收集各種腫瘤發病和死亡數據，并將相關的檢查資料（如病理學、細胞學、影像學等）定期送至北京由專家會診，確定癌發生和死亡事件，確保研究終點的準確性。所有的研究終點根據第10次修訂本疾病和有關健康問題的國際統計分析（ICD-10）進行統一編碼登記。其中，食管癌的ICD-10編碼為c15。本研究以食管癌死亡病例為主要研究終點，截至2015年12月，隨訪期為31.79年，人群失訪率＜2%。研究對象的失訪日期、死亡日期或統計截止日期中最早發生者用于計算其隨訪時間。

1.4統計學分析

所有統計分析采用SAS 9.3軟件包進行。采用χ2檢驗比較不同新鮮水果攝入頻次下受試人群的一般人口特征、吸煙史、飲酒史和腫瘤家族史分布之間的差異。Kaplan-Meier法估計不同新鮮水果攝入頻次下受試人群食管癌的累積死亡率，Log rank法檢驗不用組別受試人群累積死亡率之間的差異是否具有統計學意義。風險比（hazard ratios，HRs）和95%可信區間（confidence intervals，CIs）則通過Cox等風險模型進行估計，用來表示受試者死于食管癌的相對風險。所有的檢測均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1新鮮水果攝入情況

29 479例受試者納入本項研究，其基線平均年齡為51.86例（40～69例）；55.42%為女性；58.65%常年居住在平原地區?；€膳食調查結果顯示，2.88%受試者報告每天至少攝入新新鮮水果1次，3.45%受試者每周攝入新鮮水果4～6次，24.76%受試者每周攝入新鮮水果1～3次，49.96%的受試者每月攝入新鮮水果1次，18.95%受試者不食用新鮮水果。此外，隨著年齡的增加新鮮水果的攝入量呈減少趨勢（P＜0.001）；女性（P＜0.001）、平原地區（P＜0.001）、體質量指數＜24.0 kg/m2（P＜=0.004）、教育水平高（P＜0.001）、無吸煙史（P＜0.001）和無飲酒史（P＜0.001）受試者新鮮水果攝入量較高，見表1。

表1　林縣營養干預隊列普通受試人群中基線資料在不同新鮮水果攝入頻率下的分布情況（%）Table 1Distribution of fresh fruit consumption among baseline characteristics in Linxian Nutritional Intervention Trial Cohort（%）

表1　林縣營養干預隊列普通受試人群中基線資料在不同新鮮水果攝入頻率下的分布情況（%）（續表1）Table 1Distribution of fresh fruit consumption among baseline characteristics in Linxian Nutritional Intervention Trial Cohort（%）

2.2新鮮水果攝入與食管癌長期死亡風險的關系

經過31.79年的隨訪，共發現食管癌死亡病例2 569例。Cox等比例風險模型的結果顯示：新鮮水果的攝入可以降低食管癌的死亡風險；且隨著新鮮水果攝入頻率的增加食管癌的死亡風險呈下降趨勢，但差異無統計學意義（P=0.177，圖1）。與不食用新鮮水果的受試者相比，每月吃、1～3次/周、4～6次/周和每天吃的受試者食管癌的死亡風險分別降低26%（HR=0.74，95%CI：0.67～0.82）、31%（HR=0.69，95%CI：0.61～0.77）、31%（HR=0.69，95%CI：0.55～0.86）和41%（HR=0.59，95%CI：0.45～0.77），見表2。在調整年齡、性別、地區、體質量指數、教育水平、吸煙史和飲酒史后，每周攝入新鮮水果1次以上仍可以降低食管癌的死亡風險（HR=0.93，95%CI：0.85～1.01），且這種現象在男性（HR=0.89，95%CI：0.79～1.00）和具有吸煙史（HR=0.87，95%CI：0.75～1.00）的人群中尤為明顯（表3）。

2.3不同新鮮水果攝入頻率受試者食管癌的累積死亡率

基線膳食調查報告為不食用新鮮水果、每月吃、1～3次/周、4～6次/周和每日吃的受試人群其30年食管癌的累積死亡率分別為15.63%、12.22%、11.45%、11.45%和9.51%，且隨著新鮮水果攝入量的增加食管癌累積死亡率呈顯著性下降趨勢（χ2= 380.25，P＜0.001）。與不食用新鮮水果的受試者相比，隨著隨訪時間的延長，攝入新鮮水果頻率越高其食管癌的長期死亡風險緩慢升高（圖2）。

圖1　不同新鮮水果攝入頻率與食管癌死亡風險之間的趨勢曲線（橫坐標依次表示：不吃、每月吃、1～3次/周、4～6次/周和每天吃；虛線為擬合線性趨勢，即為以新鮮水果攝入為自變量，風險比點估計為因變量擬合的回歸曲線；須狀線分別為風險比95%的上限或95%的下限）Figure 1Tendency of long-term risk of death from esophageal cancer according to the frequency of fresh fruit consumption（X-axis represents the frequency of fresh fruit consumption:none，monthly，1～3 times/ week，4～6 times/week，and daily；dashed line represents the linear tendency of hazard ratios，and the vertical lines represent upper or lower 95%confidence intervals）

表2　不同基線資料情況下新鮮水果攝入頻率與食管癌死亡風險之間的關聯（%）Table 2Hazard Ratios（HRs）and 95 Confidential Intervals（CIs）（%）

表3　每周攝入新鮮水果至少1次的受試者其食管癌的死亡風險（%）Table 3Long-term risk of death from esophageal cancer among those subjects whose fresh fruit consumption is 1.0+times/week according to baseline characteristics（%）

表3　每周攝入新鮮水果至少1次的受試者其食管癌的死亡風險（%）（續表3）Table 3Long-term risk of death from esophageal cancer among those subjects whose fresh fruit consumption is 1.0+times/week according to baseline characteristics（%）

?圖2　不同新鮮水果攝入頻率受試人群其30年食管癌的累積死亡率曲線Figure 230-year cumulative mortality of esophageal cancer among subjects according to the frequency of fresh fruit consumption

3 討論

水果和蔬菜攝入與人體健康之間的關系于2002年已得到世界衛生組織（WHO）和聯合國農糧組（FAO）的證實，并隨之在全球范圍內推廣水果和蔬菜攝入運動，建議每人每天至少攝入400～500 g水果或蔬菜（不包括土豆和馬鈴薯的塊莖）［10］。但是，鮮有證據證實單純新鮮水果攝入與食管癌長期死亡風險之間的關系。

研究團隊早期針對林縣地區人群新鮮水果攝入量變化情況的調查結果發現，該地區人群15年間新鮮水果攝入量變化不大，且具有攝入量少、品種單一、受季節影響較大等特點［11］。因此，本研究在林縣營養干預隊列人群的基礎上，通過對不同新鮮水果攝入受試者的長期隨訪觀察，探討新鮮水果的攝入能否降低食管癌的長期死亡風險。結果顯示，新鮮水果的攝入可能降低食管癌的長期死亡風險，這種現象在男性和吸煙人群中尤為明顯，其主要可能與吸煙者中男性居多，且男性人群中新鮮水果攝入頻率較女性高有關。此外，隨著新鮮水果攝入頻率的增高食管癌長期死亡風險呈下降趨勢，盡管該趨勢無統計學意義。究其具體原因可能為：1）鮮水果的攝入可能增加受試者體內微量元素和抗氧化劑的含量。大量微量元素和抗氧化劑通過清除受試者體內的氧自由基降低DNA受損傷的概率，進而降低食管癌的長期發生、死亡風險［12］。2）新鮮水果的攝入可能增加受試者體內黃酮類化合物的含量。該化合物可以通過影響受試者體內黏著斑激酶和金屬蛋白酶類物質的活性抑制細胞癌變、黏附、侵襲和轉移的過程［13］。3）新鮮水果的攝入可能增加受試者膳食纖維的攝入量，后者可能抑制食管上皮細胞的癌變，繼而降低食管癌的長期發病、死亡風險［14-15］。

值得注意的是，世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所最新研究結果顯示每天攝入100 g柑橘類水果食管癌的發病風險降低16%（RR=0.86，95%CI：0.74～1.00）［16］，與本項研究結果一致。另外，一項納入31項病例對照研究和6項隊列研究的Meta分析研究結果也證實柑橘類水果的攝入可以顯著的降低食管癌的發生風險（OR=0.63，95%CI：0.52～0.75）［17］。盡管上述研究與本研究在暴露因素水果的定義上存在差異，其研究結果是一致的。

此外，盡管本項研究具有諸多優點：在林縣營養干預試驗普通人群隊列的基礎上開展，該隊列自1985年建立且隨訪至今，接受過專業培訓的調查員每月定期進行隨訪和監測。人群樣本量大、失訪率低，30年的隨訪數據極其寶貴，為癌癥的病因學研究提供了寶貴資料。所有癌發生和癌死亡的診斷均由中美雙方細胞學、病理學、放射學專家組成的國際重點評估小組（IERC）共同核對確定。但本研究仍存在一定的局限性：1）未考慮其他膳食因素的攝入狀況，無法評估其他膳食因素對新鮮水果攝入與食管癌兩者相關性的影響，其可能導致本研究高估新鮮水果攝入與食管癌長期死亡風險的關聯。2）采用基線膳食調查新鮮水果的攝入頻率，無法進行精確的定量，且隨著隨訪年限的增加受試者新鮮水果攝入頻次和量也隨之發生變化，可能導致高估新鮮水果攝入對食管癌長期死亡風險的影響。3）未收錄與食管癌死亡相關的臨床混雜因素，如食管癌的病理分期等信息，難以評估這些因素對本項研究所產生的影響。4）未考慮競爭結局事件，如心血管疾病相關的死亡等對食管癌長期死亡風險的影響，因而無法校正競爭風險偏倚，可能導致高估新鮮水果攝入對食管癌長期死亡風險的影響。

總之，本研究的結果提示新鮮水果的攝入可能降低食管癌的長期死亡風險，其詳細的病因學機制仍需進一步討論。

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（2016-05-20收稿）

（2016-08-06修回）

楊召專業方向為大型縱向隊列數據統計分析策略研究。

E-mail：yangz98@sina.com

Fresh fruit consumption may decrease the long-term risk of acquiring esophageal cancer

Zhao YANG，Shaoming WANG，He LIANG，Pei YU，Jinhu FAN，Youlin QIAO
Correspondence to:Jinhu FAN；E-mail:fanjh@cicams.ac.cn

Department of Cancer Epidemiology，National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Cancer Hospital，Beijing 100021，China

Objective:To investigate the long-term risk of esophageal cancer from fresh fruit consumption.Methods:In 1985，a total of 29，479 participants aged between 40 and 69 years old were recruited for this study.Demographic characteristics，lifestyle，history of diseases，and food intake frequency were surveyed at the baseline and were then followed up.Through December 31，2015，a median of 31.79 years of observation was obtained.The primary endpoint was death from esophageal cancer.The hazard ratio and 95%confidence intervals for fresh fruit consumption were calculated using a Cox proportional hazard model.Results:Overall，31.09%of participants reported consuming fresh fruit more than once every week.Compared with participants who never or rarely consumed fresh fruit，those who consumed fresh fruit more than once a week had a lower long-term risk of esophageal cancer.Death rate decreased to 7%among those who ate fresh fruit more than once a week，especially among males（11%）and those with positive smoking history（13%）.Conclusion:Fresh fruit consumption is associated with a lower risk of death from esophageal cancer，but the etiological mechanism needs to be investigated further.

esophageal cancer，fresh fruit consumption，prospective cohort study

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.591

中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤流行病室，國家癌癥中心（北京市100021）

范金虎fanjh@cicams.ac.cn