左右半結腸癌的差異及臨床治療理念

劉傳玲 張曉東

左右半結腸癌的差異及臨床治療理念

劉傳玲 張曉東

張曉東教授，主任醫師、碩士研究生導師。擔任北京大學腫瘤醫院消化系統腫瘤VIP-2病區科主任、胸部腫瘤中心副主任。長期從事消化系統腫瘤內科診療臨床工作?，F任中國抗癌協會食管癌專業委員會委員，北京抗癌協會消化道專業委員會委員；《腫瘤醫學論壇》胃癌執行主編，《全球腫瘤快訊》編委?！吨腥A全科醫師雜志》、《腫瘤研究與臨床》和《中國腫瘤臨床》雜志審稿專家。主持和參與國家科技支撐計劃、國家自然科學基金、首都衛生發展科研專項基金等多項科研項目。在Annals of Oncology、American Journal of Clinical Oncology、Cancer Science和Clinical and Translational Oncology等國內外雜志發表研究論著十余篇。

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來左右半結腸癌治療和預后的關系愈發受到臨床重視。左、右半結腸癌在胚胎來源、解剖結構、生理功能、分子特征、致癌機制、臨床特征、治療療效、復發轉移模式、生存預后方面均存在差異，被認為是完全不同的疾病。在臨床治療和今后的研究中需充分考慮這些特點，才能使治療更加個體化，研究更具有針對性。

解剖位置 左半結腸癌 右半結腸癌 差異 治療決策

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，世界范圍內其發病率、死亡率居所有惡性腫瘤的第3位［1］。目前亞洲國家結腸癌發病率呈明顯上升趨勢。我國最新的腫瘤流行病學數據顯示，結腸癌的發病率居第4位，死亡率居第5位［2］。解剖學上將結腸以脾曲為界分為左半結腸（left sided colon，LSC）包括橫結腸左半部、降結腸和乙狀結腸；右半結腸（right sided colon，RSC）包括盲腸、升結腸和橫結腸右半部。將原發于左右半結腸的惡性腫瘤分別稱之為左半結腸癌（left sided colon cancer，LSCC）與右半結腸癌（right sided colon cancer，RSCC）。流行病學的分析研究顯示，世界范圍內右半結腸癌發病率呈升高趨勢，左半結腸癌發病率呈下降趨勢［3］。左右半結腸癌生物學行為的不同很早就被臨床所關注，1990年Bufill等［4］首次較為系統的從流行病學、病理學、細胞遺傳學、分子特征、致癌機制等方面闡述了左右半結腸癌的差異，提出左、右半結腸癌是兩種疾病。近年來，隨著分子生物學、分子遺傳學、腫瘤免疫學等相關學科的進展，更多的研究數據進一步證實了這一觀點。

1 左右半結腸癌的差異

左右半結腸癌在胚胎來源、解剖結構、生理功能、分子特征、致癌機制、臨床特征、治療療效、復發轉移模式、生存預后等方面均存在差異，這些差異對于臨床治療的選擇和預后的評估有很大幫助。

1.1胚胎來源、解剖結構、生理功能的差異

左、右半結腸分別發生于胚胎的后原腸和中原腸［5］，胚胎來源的不同，導致左右半結腸在解剖結構及生理功能方面存在諸多差異［4-8］：1）右半結腸由腸系膜上動脈供血，靜脈血經腸系膜上靜脈主要回流入右半肝；腸腔較大，腸壁薄易擴張，因仍含有較多水份和電解質，腸內容物多呈液態或半液態。2）左半結腸由腸系膜下動脈供血，靜脈血經由腸系膜下靜脈進入脾靜脈，再經門靜脈左支到左半肝；腸腔狹小，因水分被吸收及貯存大便，腸內容物成形且較干硬，呈半固態。

1.2臨床特征的差異

左半結腸癌多見于男性和年輕患者［5-8］，臨床癥狀以排便習慣改變、血便、急慢性腸梗阻為主，少見貧血、消瘦、惡病質。腸穿孔、腸出血等合并癥相對少見。就診時患者臨床分期相對較早，病理類型多為分化較好的高中分化腺癌，預后較好［9-10］。

右半結腸癌多見于女性和（或）高齡患者［5-8］，起病較隱匿，但后期腫瘤增長速度較快，體積較大，多表現為腹部包塊。因腫塊易侵及血管，可導致出血，臨床上常表現為乏力、體重下降、厭食、不明原因發熱、貧血等。就診時患者臨床分期一般較晚，多見腹腔種植轉移。病理類型多為低分化腺癌、分化差的黏液腺癌和印戒細胞癌，預后較差［9-10］。

1.3致癌機制的差異

分子遺傳學研究表明結腸癌的致病機制主要是基因組不穩定，即染色體不穩定（chromosomal instability，CIN）、微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）及表觀遺傳學改變（epigenetic changes）［11-15］。CIN主要表現為染色體結構或數目的異常，涉及大量基因的變異，包括致癌基因的激活（如KRAS突變）以及抑癌基因的失活（如p53、DCC/SMAD4和APC等），是經典的傳統腺瘤-癌變途徑。約70%～80%的結直腸癌可見CIN［11］。

MSI是發生在核苷酸水平的不穩定，主要表現為微衛星序列中重復單位的增加或減少，涉及錯配修復基因MLH1/MSH2的突變、啟動子甲基化、生長調節相關基因的突變（如Ⅱ型TGF-B、IGF2R、PTEN、BAX等）。MSI在散發性結腸癌中發生率約為15%，其中Ⅱ期約為20%、Ⅲ期約為12%、Ⅳ期約為4%，分期越早，發生率越高［16］。

表觀遺傳學改變是指基因序列不發生變化，基因表達發生了可遺傳的變化，涉及DNA甲基化、組蛋白修飾、基因印記、microRNA等。研究顯示啟動子區域CpG島甲基化（CpG island methylator phenotype，CIMP）在結腸癌的發生、發展過程中發揮重要作用，尤其是在腫瘤早期階段，發生率約為15%～20%［17］。多項研究顯示，這三種途徑與原發腫瘤的位置明顯相關［11-15］，CIN途徑多見于左半結腸癌，而MSI途徑、表觀遺傳學改變的CIMP途徑多見于右半結腸癌。

1.4分子學特征的差異

結腸癌的分子分型對其預后判斷及治療決策越來越重要。目前臨床上比較常用的分子靶標主要包括KRAS、BRAF、MSI、CIMP等。

研究顯示，BRAF突變、MSI-H、CIMP-H均與鋸齒狀息肉癌變途徑呈明顯相關性，三者之間亦有一定相關性，均多見于右半結腸癌中［11，18］。值得注意的是，BRAF突變、MSI-H、CIMP-H的發生頻率沿升結腸到直腸呈線性升高趨勢［8，19］，而盲腸癌的分子表達并不遵循這種趨勢，其可能存在不同于其他部位結腸癌的致癌途徑。這說明左右半結腸癌的分子學特征并不是在結腸脾曲發生一個突然的改變，而是由左至右逐漸發生改變，臨床研究將結腸癌進一步細化是有必要的。

目前，一些小樣本的研究顯示KRAS突變與右半結腸癌相關［20-21］，但KRAS突變與腫瘤位置的關系尚未得到廣泛證實。

此外，近年備受臨床關注的新靶標--程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1/CD279）及其配體PD-L1（programmed death ligand 1，PD-L1或稱B7-H1），其表達率也與腫瘤位置有關。Droeser等［22］研究顯示，結腸癌中PD-L1的表達率左半結腸癌高于右半結腸癌（76.1%vs.23.9%，P=0.017）。

1.5療效差異

目前關于左右半結腸癌療效差異方面的研究主要局限于靶向治療領域。NCIC CTG CO.17研究顯示，難治性結腸癌患者隨機接受最佳支持治療（best supportive care，BSC）或BSC+西妥昔單抗治療，在BSC+西妥昔單抗治療組，左半結腸癌較右半結腸癌在總生存時間（OS）及無進展生存時間（PFS）上均具有優勢，PFS優勢更顯著［23］。在AIO KRK-0104試驗［24］中，KRAS野生型的轉移性結腸癌患者接受一線化療聯合西妥昔單抗治療，左半結腸癌OS和PFS均明顯優于右半結腸癌。因此，對于接受西妥昔單抗治療的KRAS野生型轉移性結腸癌患者來說，腫瘤的部位不同，可能對治療的反應不同，其內在作用機制仍有待進一步的研究證實。

貝伐珠單抗是結腸癌常用靶向治療藥物。NCT00212615試驗顯示mCRC患者接受一線XELOX方案聯合貝伐珠單抗治療，左半結腸癌中位PFS及中位OS均優于右半結腸癌［25］。2014年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會報道的FIRE-3研究顯示，KRAS野生型的轉移性結腸癌患者接受一線FOLFIRI方案聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗治療組左、右半結腸癌在PFS上差異不明顯，而在OS上左半結腸癌較右半結腸癌略有優勢。

FIRE-3試驗與CALGB80405研究均為“頭對頭”比較西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案一線治療KRAS野生型轉移性結腸癌患者療效的隨機對照Ⅲ期臨床研究。在亞組分析中，FIRE-3試驗原發于左半結腸癌者西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益（38.7個月vs.28.0個月）；原發于右半結腸癌者貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益（22.7個月vs.16.1個月）。2016年ASCO大會最新報道了CALGB80405研究的進一步分析結果，與FIRE-3試驗結論相似，原發于左半結腸癌者西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益（36個月vs.31.4個月）；而原發于右半結腸癌者貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益（24.2個月vs.16.7個月）。因此，對于左半結腸癌來說，如果KRAS野生型，首選西妥昔單抗治療可能較好；對于右半結腸癌來說，首選貝伐珠單抗治療可能獲益更多。

關于接受單純化療時左半結腸癌的化療療效是否優于右半結腸癌目前研究較少。本中心一項研究結果顯示，回盲部組、升結腸+結腸肝曲組、橫結腸+結腸脾曲組、降結腸+乙狀結腸組、直腸組的一線化療有效率分別為21.3%、35.6%、14.3%、41.3%和32.6%，可見回盲部組和橫結腸+結腸脾曲組的一線有效率最低，而降結腸+乙狀結腸組有效率最高（P= 0.028）［26］。

1.6復發轉移的差異

結腸癌患者在確診時約有20%已發生遠處轉移，左右半結腸癌遠處轉移的好發部位不同［27］，左半結腸癌易發生肝、肺、骨轉移，而右半結腸癌更易發生腹膜、腸系膜、腹膜后轉移。肝臟是結腸癌最常見的轉移部位，左右半結腸癌轉移至肝臟的分布規律及頻率受門脈分流的影響［9］，左半結腸癌易轉移至左半肝，而右半結腸癌往往轉移至右半肝。值得注意的是左半結腸癌更容易發生同時性肝轉移，有研究認為左半結腸是結腸癌同時性肝轉移的一個獨立危險因素［7，28］。

結腸癌根治術后局部復發多在3年內［28-29］，影響因素主要有腫瘤分期、組織學分級、血管及淋巴管侵犯、神經侵犯、切緣、淋巴結清掃范圍等［30-31］。此外，原發腫瘤的位置對結腸癌根治術后局部復發率也有影響。Park等［32］、Green等［33］的研究顯示，右半結腸癌根治術后3年及5年的局部復發率均高于左半結腸癌。故認為右半結腸是結腸癌根治術后局部復發的獨立危險因素。

1.7預后的差異

腫瘤的位置與結腸癌預后的關系目前尚有爭議。近年的一些研究逐漸顯現出左右半結腸癌在生存方面的差異：右半結腸癌相對于左半結腸癌來說平均生存時間更短，5年生存率更低。即使校正了性別、年齡、臨床分期、病理類型、治療等與腫瘤預后相關的因素后，右半結腸癌仍顯示出較左半結腸癌更差的預后［11，34-35］。這表明由于胚胎來源、解剖結構、生理功能等的差異，右半結腸癌可能具有更差的生物學行為［36］。但也有部分研究顯示：左右半結腸癌術后5年的OS、無病生存時間（DFS）無明顯差異，僅在分層分析發現早期右半結腸癌的OS及DFS高于左半結腸癌，而晚期右半結腸癌的OS、DFS低于左半結腸癌［30，34，37-38］。這可能是因為從結腸腺瘤到晚期結腸癌這一演變發展過程中發生的一系列分子事件導致晚期結腸癌的分子特征已完全不同于早期結腸癌，從而導致其在治療轉歸、預后等生物學行為方面的不同。

2 臨床治療理念

近年來，腫瘤的個體化治療越來越受重視。在臨床治療中，為使治療更加個體化，應充分考慮左右半結腸癌的上述特點：1）左半結腸癌是同時性肝轉移的高危因素，但整體上來說，左半結腸癌生存期長、預后好。因此，即使是Ⅳ期也應積極治療，爭取在轉化治療后行手術或局部治療，力爭根治或長期生存。2）對于KRAS野生型的晚期或復發性左半結腸癌，積極推薦應用化療聯合西妥昔單抗治療；而右半結腸癌建議首選化療聯合貝伐珠單抗治療。由于右半結腸癌應用西妥昔單抗治療獲益概率可能較小，應密切觀察，縮短評價時間，避免過度治療。3）晚期右半結腸癌預后差，但早期右半結腸癌MSI-H發生率高，且分期越早發生率越高，預后相對較好。因此，對于右半結腸癌更需要查微衛星狀態，充分評估預后和化療是否獲益。特別是對于Ⅱ期結腸癌者，MSI-H者對5-FU治療無效，預后較好。即使有臨床高危因素時，也不宜應用5-FU單藥輔助化療。4）右半結腸癌根治術后局部復發率較左半結腸癌高，故右半結腸癌根治術后應接受更加嚴格的隨診復查。

3 結語

綜上所述，左右半結腸癌在胚胎來源、解剖結構、生理功能、分子特征、致癌機制、臨床特征、治療療效、復發轉移模式、生存預后等方面均存在差異。然而，目前關于左右半結直腸癌位置關系的研究數據大多來自于非隨機的、小樣本的回顧性研究，因此左右半結腸癌位置差異在疾病發生、發展、診治以及預后中的地位仍有待進一步深入研究。后續研究設計中需充分考慮結腸癌原發腫瘤位置這一特點，進行具有針對性的設計來探討證實。

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（2016-06-21收稿）

（2016-09-21修回）

（編輯：武斌校對：楊紅欣）

劉傳玲專業方向為消化道惡性腫瘤的內科治療。

E-mail：liuchuanling1986@163.com

Comparison and treatment of left-and right-side colon cancer

Chuanling LIU，Xiaodong ZHANG
Correspondence to:Xiaodong ZHANG；E-mail:zhangxd0829@163.com

Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education/Beijing），VIP-II Gastrointestinal Cancer Division of the Department of Medicine，Peking University Cancer Hospital&Institute，Beijing 100142，China

Colorectal cancer is one of the most common malignancies.Various studies have focused on differences between colon cancers on the left and right sides.These types of colon cancer differ in terms of their molecular features，embryologic origin，anatomy，pathogenesis to physiological functions，clinical features，treatment response，and prognosis.Therefore，the left-and right-side colon cancers are regarded as different diseases.These differences have significant effect on clinical decision-making and personalized medicine.

anatomical sites，left sided colon cancer，right sided colon cancer，differences，clinical decision-making

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.725

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所消化系統腫瘤VIP-2病區，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

張曉東zhangxd0829@163.com